DE1443291C

DE1443291C - Verfahren zur Herstellung von Nsubstituierten Phenylalkanolaminderivaten

Info

Publication number: DE1443291C
Application number: DE19611443291
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr.; Schmid Otto Dr.; Wismayr Karl; Linz; Zölß (Österreich)
Original assignee: Lentia GmbH, Chem. u.pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München
Priority date: 1961-09-14
Filing date: 1961-11-17
Publication date: 1973-07-12

Description

C-CN

(H)

in der X₁ und Y₁ dieselbe Bedeutung haben wie X bzw. Y mit Ausnahme der Hydroxygruppe, in Gegenwart von Ketonen der allgemeinen Formel

35 vor allem die der Augen, sehr stark reizen, was sich besonders bei einer Herstellung in größerem Maßstabe unangenehm bemerkbar macht. Ferner besitzt dieses Verfahren im Falle der Herstellung der 3,5-Dihydroxyphenylalkanolaminderivate noch den Nachteil, daß die 3,5-Dihydroxy-to-halogenacetophenone nur sehr schwer zugänglich sind, weil bei den 3,5-substituierten Verbindungen im Gegensatz zu den 3,4-substituierten Verbindungen die Synthese nach Friedel — Crafts nicht anwendbar ist.

Es ist bekannt, daß sich Alkanolamine auch durch katalytische Reduktion von Cyanketonen mittels Wasserstoff und Edelmetallkatalysatoren herstellen lassen, wobei allerdings nur unsubstituierte primäre Amine erhalten werden. Bei aromatischen Cyanketonen ist es aber weiters bekannt, daß die Reduktion unter Eliminierung von Sauerstoff bis zu den araliphatischen Aminen fortschreitet. Überraschenderweise konnten nun Reaktionsbedingungen gefunden werden, bei denen aromatische Cyanketone zu Phenylalkanolaminen reduziert werden und bei gleichzeitiger reduktiver Alkylierung am Stickstoff substituierte Phenylalkanolamine erhalten werden.

Für die Herstellung des (3',4'-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-äthanols wurde ferner vorgeschlagen, Noradrenalin oder das entsprechende Aminoketon in Gegenwart von Aceton katalytisch zu hydrieren, wobei die vorhandene Aminogruppe durch das Aceton reduktiv alkyliert wird. Es waren aber nirgends Hinweise vorhanden, daß es möglich sein könnte, bei Phenylalkanolaminen eine reduktive Alkylierung gleichzeitig mit der Bildung der Aminogruppe vorzunehmen. .

überraschenderweise konnte nun gefunden werden, daß es möglich ist, N-substituierte Phenylalkanolaminderivate der allgemeinen Formel I .

CH,

CH₃
O=C-R

40

(III)

in Eisessig oder Propionsäure als Lösungsmittel mit Wasserstoff unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren katalytisch reduziert und gegebenenfalls vorhandene Acyloxy- oder Carbaminoyloxygruppen gewünschtenfalls anschließend in üblicher Weise abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Edelmetallkatalysator Platinoxvd verwendet wird.

45

CH-CH₂-NH-CH-R
OH

Es ist bekannt, daß 3,4-Dihydroxy- bzw. 3,5-Dihydroxyphenylalkanolamine, die am Stickstoff durch einen verzweigten Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen Isopropylrest substituiert sind, auf Grund ihrer sympathoniimetischen Wirksamkeit interessante medizinische Eigenschaften besitzen. Zur Herstellung dieser Verbindungen benutzte man bisher die Umsetzung von Dihydroxy-cu-halogenacetophenonen mit primären Aminen und anschließende Hydrierung zum Carbinol. Dieses Verfahren hat aber den Nachteil, daß die ω-Halogenacetophenone äußerst unangenehm zu handhaben sind, da sie die Schleimhäute, in der X eine Hydroxygruppe, eine von einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 C-Atomen abgeleitete Acyloxygruppe oder eine Carbaminoyloxygruppe, Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine von einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 C-Atomen abgeleitete Acyloxygruppe oder eine Carbaminoyloxygruppe, wobei jeweils nur ein Y Wasserstoff sein kann, und R eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe bedeutet, auf einem wesentlieh einfacheren und kürzeren Weg unter Vermeidung von C-co-Halogenacetophenonen als Zwischenprodukte herzustellen. Es hat sich nämlich gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I in einem einzigen Arbeitsgang erhalten werden, wenn man Acylcyanide der Formel II

X₁ C-CN

in der X₁ und Y₁ dieselbe Bedeutung haben wie X bzw.

Y, mit Ausnahme der Hydroxygruppe, in Gegenwart von Ketonen der Formel III

CH₃
O=C-R

(III)

in der R wie oben angegeben definiert ist, in Eisessig oder Propionsäure als Lösungsmittel unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren katalytisch reduziert. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird also in dem einzigen Arbeitsgang die Cyangruppe in die CH₂— NH₂-Gruppe übergeführt, diese gleichzeitig mit dem Keton der Formel III reduktiv alkyliert, die Ketogruppe zum Carbinol reduziert und eventuell vorhandene Benzyloxygruppen reduktiv gespalten. Lediglich im Reaktionsprodukt vorhandene Acyloxy- oder Carbaminoyloxygruppen müssen, falls gewünscht, anschließend abgespalten werden.

Besonders gute Ergebnisse erhält man, wenn man Platinoxyd als Katalysator verwendet. Ferner ist es günstig, das Keton der Formel III im Überschuß zu verwenden. Die Abspaltung von im Kern vorhandenen Acyloxygruppen gelingt auf übliche Weise, beispielsweise durch Behandlung mit Alkalilaugen, Alkalicarbonaten, Alkalibicarbonaten oder Ammoniak in wäßriger Lösung. Bei Herstellung von 3,5-Dioxyphenylalkanolaminen der Formel I über die entsprechenden 3,5-Diacyloxyverbindungen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Spaltung der Acyloxygruppen durch Behandlung mit niederen Alkoholen in Gegenwart von Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, durchzuführen.

Die Isolierung der Phenylalkanolamine aus der nach der Hydrierung anfallenden Reaktionslösung erfolgt am zweckmäßigsten in Form der gut kristallisierenden Salze. Dampft man die Reaktionslösung ein, so fallen direkt die Salze der Phenylalkanolamine mit Essigsäure oder Propionsäure an. Diese können dann auf übliche Weise, beispielsweise mit Hilfe von Ammoniak, Bicarbonat oder Ionenaustausch in die freien Säuren oder in die Salze mit anderen Säuren übergeführt werden, wobei sich zur Herstellung der Hydrohalogenide die Hydrierung in Gegenwart von Benzylhalogeniden, die unter Wasserstoffaufnahme in Toluol und Halogenwasserstoff gespalten werden, besonders bewährt hat.

Die Herstellung der Acylcyanide der Formel II gelingt nach bekannten Methoden. Besonders empfiehlt sich die Verwendung der Umsetzung der entsprechenden Säurechloride mit CuCN bei erhöhter Temperatur. Die auf diese Weise in guter Ausbeute zugänglichen Acylcyanide sind durchwegs gut kristallisiert und können im Hochvakuum ohne nennenswerte Zersetzungserscheinungen destilliert werden. In den den Acylcyaniden zugrunde liegenden Säuren vorhandene, freie Hydroxylgruppen müssen vor der Herstellung der Säurechloride und Umsetzung mit CuCN entweder acyliert oder durch einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, beispielsweise einen Benzylrest oder einen Carbobenzoxyrest, geschützt werden. .

Auch die bisher nicht bekanntgewordenen Vertreter der Verbindungen der Formel I besitzen eine ausgeprägte sympathomimetische Wirkung und damit medizinisch interessante Eigenschaften.

Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1

0,70 Teile Platinoxyd werden in Eisessig aushydriert. Hierauf wird unter Fortsetzung der Hydrierung eine Lösung von 5,0 Teilen 3,5-Diacetoxy-benzoylcyanid in Eisessig, vermischt mit 11,6 Teilen Aceton, bei 20⁰C langsam zugetropft. Nach Aufnahme von 4 Mol Wasserstoff wird die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt, das Filtrat mit 2,56 Teilen Benzylchlorid versetzt und mit Palladium-Kohle als Katalysator bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wird das farblose Filtrat im Vakuum auf etwa 50 Teile eingeengt, mit Äther bis zur Trübung versetzt und die Kristallisation durch Kühlung vervollständigt. Man erhält nach Absaugen und Trocknen 5,50 Teile d,l-l-(3',5'-Diacetoxy-phenyl)-2-isopropylamino - äthanol - (1) -hydrochlorid, das sind 81,8% der Theorie. Die Substanz kann durch Umfallen aus Eisessig—Äther weiter gereinigt werden und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 167 bis 170⁰C.

, 3,30 Teile d,l -1 - (3',5' - Diacetoxy - phenyl) - 2 - isopropylamino-äthanol-(I)-hydrochlorid werden in 40 Teilen Methanol gelöst, mit 5,9 Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt und bei Raumtemperatur 24 Stunden aufbewahrt. Hierauf wird das Lösungsmittel bei tiefer Temperatur im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zur Entfernung des Wassers mit Äthanol—Benzol nachdestilliert. Der ölige Rückstand wird dann in wenig Äthanol gelöst, mit Äther bis zur bleibenden Trübung versetzt, angeimpft und stehengelassen. Das ausgefallene Kristallisat wird , abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2,0 Teile d,l -1 - (3',5' - Dihydroxy - phenyl) - 2 - isopropylaminoäthanol-(l)-hydrochlorid, das sind 81,17% der Theorie. Die Rohsubstanz kann durch Umlallen aus Äthanol— Äther gereinigt werden und besitzt sodann einen Mikroschmelzpunkt von 180 bis 182°C.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3,5-Diacetoxybenzoylcyanid kann durch Umsetzung von 3,5-Di-" acetoxy-benzoylchlorid mit CuCN bei 180⁰C erhalten werden, wobei während der Reaktion für Ausschluß von Feuchtigkeit gesorgt werden muß. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 115 bis 118° C.

Beispiel 2

5,0 Teile 3,5 - Bis - (propionyloxy) - benzoylcyanid werden in 100 Teilen Propionsäure gelöst, 3,20 Teile Aceton werden zugegeben, und dieses Gemisch wird zur aushydrierten Suspension von 0,70 Teilen Platinoxyd in Propionsäure unter Wasserstoff langsam zugetropft. Nach Aufnahme von 4 Mol Wasserstoff ist die Reaktion beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat mit 2,30 Teilen Benzylchlorid und etwas Palladium-Kohle versetzt und bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das farblose Filtrat im Vakuum bei tiefer Temperatur eingeengt, angeimpft und das so erhaltene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt. Man erhält 4,60 Teile d,l-(3',5'-Dipropionyloxy-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-(l)- hydrochlorid, das sind 70,38% der Theorie.

Zur weiteren Reinigung kann die Substanz aus Propionsäure—Äther umgefällt werden. Sie besitzt dann einen Mikroschmelzpunkt von 151 bis 152° C.

Das als Ausgangsprodukt benötigte 3,5-Bis-(propionyloxy)-benzoylcyanid kann durch Umsetzung von

3,5 - Bis - (propionyloxy) - benzoylchlorid mit CuCN bei 180° C erhalten werden. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 91 bis 93° C.

Beispiel 3

1,50 Teile Platinoxyd werden -in Eisessig aushydriert. Hierauf wird unter Fortsetzung der Hydrierung eine Lösung von 12,9 Teilen 3,4-Diacetoxy-benzoylcyanid in Eisessig (p. a.), vermischt mit 9,1 Teilen Aceton bei 20° C langsam zugetropft. Nach Aufnahme von 5900 ml Wasserstoff (Volumen nicht auf Normalverhältnisse reduziert) wird die Hydrierung abgebrochen und der Katalysator abgetrennt. Das farblose Filtrat wird mit 6,6 Teilen Benzylchlorid versetzt und nach Zugabe von wenig Palladium-Kohle als Katalysator bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das Filtrat im Vakuum bei tiefer Temperatur auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Äther versetzt und abgekühlt. Das ausgefallene Kristallisat wird nach mehreren Stunden abgesaugt. Man erhält so 12,75 Teile d,l-l-(3',4'-Diacetoxyphenyl)-2-isopropylamino-äthanol-(l)-hydrochlorid, das sind 73,64 % der Theorie. Die Substanz kann durch Umfallen aus Eisessig—Äther gereinigt werden und besitzt sodann einen Schmelzpunkt von 191 bis 196° C.

Das für die Umsetzung als Ausgangsprodukt benötigte 3,4-Diacetoxybenzoylcyanid kann durch Umsetzung von 3,4-Diacetoxybenzoylchlorid mit CuCN bei 180° C dargestellt werden. Die Substanz besitzt einen Schmelzpunkt von 87 bis 88⁰C.

Beispiel 4

35

0,70 Teile Platinoxyd werden in Eisessig aushydriert, dann wird in Wasserstoff-Atmosphäre eine Lösung von 5,0 Teilen 3,5-Diacetoxy-benzoylcyanid und 14,6 Teilen Methylethylketon in Eisessig unter Rühren zugetropft. Nach Aufnahme von 4 Mol Wasserstoff kommt die Reaktion zum Stillstand. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat mit 2,56 Teilen Benzylchlorid versetzt und nach Zugabe von wenig Pd-Kohle bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und der Eisessig im Vakuum bei tiefer Temperatur abdestilliert. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, filtriert, das Filtrat mit Äther bis zur bleibenden Trübung versetzt, abgekühlt und das ausgefallene Kristallisat nach mehreren Stunden abgesaugt. Man erhält 4,6 Teile d,l-l-(3',5'-Diacetoxyphenyl)-2-sec.-butylamino-äthanol-(l)-hydrochlorid, das sind 65,9% der Theorie. Die Rohsubstanz kann durch Umfallen aus Eisessig—Äther gereinigt werden und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 145 bis 15O⁰C.

Beispiel 5

1,0 Teil Platinoxyd wird in Eisessig aushydriert, anschließend wird in Wasserstoff-Atmosphäre eine Lösung von 6,50 Teilen 3,5-Bis-(dimethylcarbamoxy)-benzoylcyanid und 12,40 Teilen Aceton in Eisessig unter Rühren zugetropft und bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Es werden 4 Mol Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abgetrennt, das farblose Filtrat mit 3,50 Teilen Benzylbromid versetzt und nach Zugabe von Pd-Kohle bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert.

Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das Filtrat im Vakuum bei tiefer Temperatur konzentriert, der Rückstand in Äthanol aufgenommen, mit Äther bis zur Trübung versetzt, angeimpft, über Nacht abgekühlt und das ausgefallene Kristallisat abgesaugt. Man erhält 7,8 Teile d,l -1 - [3',5' - Bis - (dimethylcarbamoxy) - phenyl] - 2-isopropylamino -äthanol -(I)-hydrobromid, das sind 84,3% der Theorie.

Die Rohsubstanz kann durch Umfallen aus Äthanol—Äther gereinigt werden und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 183,5 bis 188° C.

Das für die Reaktion als Ausgangsmaterial benötigte 3,5 - Bis - (dimethylcarbamoxy) - benzoylcyanid kann durch Umsetzung von 3,5-Bis-(dimethylcarbamoxy)-benzoylchlorid mit Cu(I)CN bei 180⁰C hergestellt und durch Destillation und Umkristallisation gereinigt werden. Schmelzpunkt 115 bis 120°C.

Beispiele

0,70 Teile PtO₂ werden in 70 Teilen Eisessig aushydriert. Hierauf wird unter Fortsetzung der Hydrierung eine Lösung von 5,0 Teilen 3,5-Diisovalerianyloxy-benzoylcyanid und 8,7 Teilen Aceton in 80 Teilen Eisessig langsam zugetropft und bis zur Beendigung der H₂-Aufnahme hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat mit ätherischer Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck bei tiefer Temperatur weitgehend konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und das ausgefallene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt.

Ausbeute: 3,9 Teile d,l -1 -(3',5' -Diisovalerianyloxy - phenyl) - 2 - isopropylamino - äthanol -(I)- hydro^ Chlorid = 62,2% der Theorie.

Nach Reinigung durch Umkristallisation aus Eisessig—Äther besitzt die Substanz einen Schmelzpunkt von 146 bis 150° C.

Das als Ausgangsprodukt benötigte 3,5-Diisovalerianyloxy-benzoylcyanid kann leicht aus dem entsprechenden Säurechlorid durch Umsetzung mit CuGN bei erhöhter Temperatur hergestellt werden.

B e is ρ i e1 7

0,70 Teile PtO₂ werden in 70 Teilen Eisessig aushydriert und sodann unter Fortsetzung der Hydrie- ( rung eine Lösung von 5,0 Teilen 3,5-Diacetoxybenzoylcyanid und 20,2 Teilen Methylbutylketon in 80 Teilen Eisessig langsam zugetropft. Die Reaktion kommt nach Aufnahme von 4 Mol H₂ zum Stillstand.

Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat mit ätherischer HCl versetzt bei vermindertem Druck bei tiefer Temperatur weitgehend konzentriert, der ölige Rückstand mit Äther versetzt, abgekühlt und das ausgefallene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt.

Ausbeute: 6,30 Teile d,l-l-(3',5'-Diacetoxyphenyl)-2-isohexylamino-äthanol-(l)-hydrochlorid = 83,5% der Theorie.

Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Methanol—Äther: 158 bis 160° C.

Beispiel 8

3,0 Teile Pd-Kohle (10% Pd) werden in 250 Teilen Eisessig vorhydriert, sodann werden 10 Teile 3,5-Diacetoxy-benzoylcyanid, 2,05 Teile H₂SO₄ konzentriert und 23 Teile Aceton zugegeben und zunächst bei Raumtemperatur, später bei 50⁰C bis zur Beendigung

der H₂-Aufnahme hydriert. Nach Aufnahme von etwa 2MoI H₂ZMoI Acylcyanid scheidet sich ein Kristallisat aus, das im weiteren Verlauf der Hydrierung wieder in Lösung geht. Nach Beendigung der Reaktion wird vom Katalysator abgetrennt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus 85%igem, wässerigem 2-Propanol kristallisiert.

Ausbeute: 9,4 Teile l-(3',5'-Diacetoxyphenyl)-2-isopropylamino-äthanol-(l)-sulfat = 66,7% der Theorie.

Nach Umkristallisation aus 90%igem Äthanol wird für das so erhaltene l-(3',5'-Diacetoxy-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-(l)-sulfat ein Schmelzpunkt von 183 bis 185° C (Zersetzung) gefunden.

Beispiel 9

3 Teile Pd-Kohle (10% Pd) werden in 500 Teilen Eisessig vorhydriert, 20 Teile 3,5-Diacetoxy-benzoylcyanid und 4,0 Teile konzentrierte H₂SO₄ werden zugegeben und das Gemisch katalytisch hydriert. Nach Aufnahme von etwa 2 Mol H2/M0I Acylcyanid werden 60 Teile Aceton zugesetzt und bei 50° C bis zur Beendigung der H₂-Aufnahme hydriert.

Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 8 beschrieben, erhält man 24,0 Teile 1 - (3',5'- Diacetoxy - phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-(l )-sulfat.

Fp. nach Umkristallisation aus 90%igem Äthanol: 185 bis 187°.C.

309628/144

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Phenylalkanol-aminderivaten der allgemeinen Formel

CH-CH₇-NH-CH-R

in der X eine Hydroxygruppe, eine von einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 C-Atomen abgeleitete Acyloxygruppe oder eine Carbaminoyloxygruppe, Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine von einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 C-Atomen abgeleitete Acyloxygruppe oder eine Carbaminoyloxygruppe, wobei jeweils nur ein Y Wasserstoff sein kann, und R eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Acylcyanide der allgemeinen Formel