DE1257791B - Verfahren zur Herstellung von Salzen von Phenylaethanolaminderivaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C 07 c

Deutsche Kl.: 12 q-32/21

Nummer: 1 257 791

Aktenzeichen: L 39332IV b/12 q

Anmeldetag: 23. Juni 1961

Auslegetag: 4. Januar 1968

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Salzen von Phenyläthanolaminderivaten der Formel I

OR

RO

CH — CH₂ — NH₂ OH

in der R den Rest einer aliphatischen, gegebenenfalls verzweigten Carbonsäure mit vorzugsweise 2 bis 6 C-Atomen und X ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Acyloxyrest bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante physiologische Eigenschaften. Sie zeigen eine ausgeprägte blutdrucksteigernde Wirkung, die aber im Vergleich zu Adrenalin und zu den nichtaeylierten 3,5-Dioxyphenylalkanolaminen von wesentlich verlängerter Dauer ist. Außerdem zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch eine ausgezeichnete perorale Resorption aus. Sie sind daher als peroral zu verabreichendes Mittel zur Behandlung von niederem Blutdruck besonders geeignet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß Acylcyanide der allgemeinen Formel II

RO

C-CN

in schwach saurer Lösung mit Wasserstoff unter Verwendung von Edelmetallhydrierungskatalysatoren reduziert werden. Als Edelmetallhydrierungskatalysatoren kommen vor allem Platinoxyd oder Palladium-Kohle in Frage. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einer niedermolekularen, aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise in Eisessig als Lösungsmittel durchgeführt.

Das Gelingen des erfindungsgemäßen Verfahrens war in keiner Weise vorherzusehen und ist ausgesprochen überraschend. Es ist zwar bekannt, daß Acylcyanide durch Reduktion in Aminoalkanole übergeführt werden können. Für diese Reduktion wurde aber bisher als Reduktionsmittel Verfahren zur Herstellung von Salzen von
Phenyläthanolaminderivaten

Anmelder:

Lentia Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Chem. und pharm. Erzeugnisse-Industriebedarf,
8000 München 15, Schwanthalerstr. 39

Als Erfinder benannt:

Dr. Gerhard Zölß,

Dr. Rudolf Kilches, Linz;

Dr. Otto Schmid, Leonding bei Linz;

Karl Wismayr, Linz (Österreich)

vor allem Lithiumaluminiumhydrid verwendet, das im. vorliegenden Fall unbrauchbar war, da gleichzeitig die Acyloxygruppen im Kern verseift wurden. Da ferner auf Grund von analogen Fällen zu erwarten war, daß die als Zwischenprodukt auftretenden Aminoketone in alkalischer oder neutraler Lösung zu Dihydropyrazinen bzw. Pyrazinen kondensieren, kam nur eine Reduktion in saurer Lösung, beispielsweise mit Edelmetallkatalysatoren, in Frage. Gerade dieser Weg mußte aber einem Fachmann als ungangbar erscheinen, da durch die Arbeit von H. Bretschneider, »über die Reduktion O-acylierter Oxyphenylalkanonamin-Salze zu den entsprechenden Carbinolen und die weitere Acylierung derselben« in Monatshefte, 1947, S. 385 ff., bekannt ist, daß es nicht möglich ist, 3,4-Dioxyphenylaminoketone, deren phenolische Hydroxylgruppen verestert sind, mit Palladium in Eisessig zu reduzieren. Bei der Verwendung von Platinoxyd als Katalysator war andererseits auf Grund der Tatsache, daß die zu reduzierende Ketogruppe in α-Stellung zu einem aromatischen Ring steht, nach Houben—Weyl, Methoden der organischen Chemie, IV. Auflage, Bd. XI/1, S. 569, zu erwarten, daß der gebildete Aminoalkohol unter Eliminierung des Sauerstoffs zum araliphatischen Amin weiterreduziert wird. Da, wie eigene Versuche zeigten, im vorliegenden Verfahren die einzelnen Hydrierstufen untereinander nicht zu trennen sind, würde bei einer auftretenden Weiterreduktion auch bei Abbruch der Hydrierung nach entsprechender Wasserstoffaufnahme keinesfalls ein einheitliches End-

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produkt gefaßt werden können, was die Anwendung des Verfahrens zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen unmöglich machen würde.

Überraschenderweise treten alle die zu erwartenden Schwierigkeiten bei der Reduktion der 3,5-Diacyldioxy-phenylalkanonamine nicht auf, so daß es möglich geworden ist, von den gut kristallisierten und leicht zu reinigenden Acylcyaniden der Formel II ausgehend die Phenylalkanolamine in einstufiger Reaktion in guter Ausbeute zu erhalten. Die Anwendung von höheren Temperaturen oder von überdruck erwies sich bei der erfindungsgemäßen Reduktion als nicht notwendig. Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt neben der guten Zugänglichkeit des Ausgangsmaterials vor allem auch darin, daß die Verwendung von ω-Halogenacetophenonderivaten, die bekanntlich sehr schlecht zugänglich sind und eine starke Reizwirkung auf die Augenschleimhäute ausüben, vermieden wird.

Bei der Durchführung der Reduktion in einer niederen aliphatischen Carbonsäure als Lösungsmittel werden die Phenylalkanolamine der Formel I am zweckmäßigsten als Salze dieser Carbonsäuren isoliert. Diese Salze können dann entweder in die freien Basen verwandelt oder auf übliche Weise in die Salze mit anderen Säuren übergeführt werden.

Die als Ausgangsmaterial benötigten Acylcyanide der Formel II können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Besonders geeignet zeigte sich die Umsetzung der entsprechenden Carbonsäurechloride mit nicht dissoziierten Metallcyaniden, wie beispielsweise Kupfer(I)-cyanid, bei erhöhter Temperatur. Die Acylcyanide können im Feinvakuum ohne nennenswerte Zersetzungserscheinungen destilliert werden.

Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1

1,50 Teile Platinoxyd werden in Eisessig aushydriert, anschließend wird bei 20⁰C eine Lösung von 10,0 Teilen 3,5 - Diacetoxy-benzoylcyanid in 200 Teilen Eisessig während der Hydrierung langsam zugetropft. Nach Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Katalysator wird abgetrennt und das klare und farblose Filtrat im Vakuum bei tiefer Temperatur unter Stickstoff als Schutzgas soweit als möglich konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und geschüttelt, wobei das l-(3',5'-Diacetoxy-phenyl)-2-amino-äthanol-(l)-acetat rasch auskristallisiert. Nach Absaugen des Kristallisates, Nachwaschen mit Äther und Trocknen erhält man 9,70 Teile, das sind 76,5% der Theorie. Die Rohsubstanz kann durch Lösen in Methanol bei Raumtemperatur und Fällen mit Äther gereinigt werden. Man erhält dabei 7,70 Teile Reinprodukt vom Mikroschmelzpunkt 109 bis 115°C.

5,0 Teile d,l-l-(3'_;5'-Diacetoxy-phenyl)-2-aminoäthanol-(l)-acetat werden in Eisessig gelöst, mit 2,0 Teilen Benzylchlorid versetzt und mit Palladium-Kohle als Katalysator bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das farblose Filtrat im Vakuum bei tiefer Temperatur unter Stickstoff abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Methanol aufgenommen, mit Äther bis zur Trübung versetzt, angeimpft, über Nacht auf -10⁰C abgekühlt, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Man erhält 4,0 Teile d,l-(3',5'-Diacetoxy-phenyl)-2-amino-äthanol-(l)-hydrochlorid, das sind 86,4% der Theorie. Mikroschmelzpunkt: 125 bis 130 C. Das Rohprodukt kann aus Methanol—Äther gereinigt werden. Das als Ausgangsmaterial benötigte 3,5-Diacetoxy-benzoylcyanid kann aus 3,5-Diacetoxy-benzoylchlorid und CuCN bei 180⁰C hergestellt werden. Schmelzpunkt (aus Benzol): 115 bis 118⁰C.

Beispiel 2

d,l-l-(3',5'-Diacetoxy-phenyl)-2-amino-äthanol-(l)-acetat kann in Abänderung der Vorschrift des Beispiels 1 auch so hergestellt werden, daß die Lösung des 3,5-Diacetoxy-benzoylcyanides in Eisessig nicht allmählich, sondern auf einmal nach der Reduktion des Platinoxyds zugegeben wird. Unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen und gleicher Aufarbeitung werden so 60,0% der theoretisch möglichen Menge an d^-l-^'jS'-Diacetoxy-phenylJ^-amino-äthanoHl)-acetat erhalten.

B ei spiel 3

0,70 Teile Platinoxyd werden in Eisessig aushydriert, und hierauf wird bei 20° C eine Lösung von 2,50 Teilen 3,4,5-Triacetoxy-benzoylcyanid in Eisessig während der Hydrierung langsam zugetropft und bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat mit 1,03 Teilen Benzylchlorid versetzt, 0,2 Teile Palladium-Kohle (10% Palladium) zugegeben und bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei tiefer Temperatur unter Stickstoff konzentriert. Der ölige Rückstand kristallisiert langsam. Das Kristallisat wird mit einem Gemisch von Eisessig—Äther 1 : 1 verrieben und abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute an d,l-l-(3',4',5'-Triacetoxyphenyl)-2-amino-äthanol-(l)-hydrochlorid: 1,85 Teile, das sind 65,0% der Theorie.

Zur Reinigung wird die Rohsubstanz in wenig Eisessig gelöst, mit Äther bis zur bleibenden Trübung versetzt, abgekühlt und das ausgefallene Kristallisat nach mehreren Stunden abgesaugt. Man erhält so 1,6 Teile Reinprodukt vom Mikroschmelzpunkt 82 bis 87°C.

Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3,4,5-Triacetoxy-benzoylcyanides erfolgte durch Umsetzung von Triacetylgallussäurechlorid mit Kupfer(I)-cyanid bei 160⁰C. Das 3,4,5-Triacetoxy-benzoylcyanid besitzt einen Schmelzpunkt (aus Benzol) von 124 bis 125 ⁰C.

Beispiel 4

0,70 Teile Platinoxyd werden in Eisessig aushydriert, und hierauf wird bei 20⁰C eine Lösung von 10,25 Teilen 3,5-Diacetoxy-p-toluylsäurecyanid in Eisessig während der Hydrierung langsam zugetropft und bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wird dann abgetrennt und das farblose Filtrat bei tiefer Temperatur im Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wird mit Äther versetzt, geschüttelt und das entstandene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt. Ausbeute an d,l-l-(3',5'-Diacetoxy-4'-methyl-phenyl)-2-amino-äthanol-(l)-acetat 9,70 Teile, das sind 75,5% der Theorie.

Die Herstellung des Hydrochlorides aus dem Acetat erfolgte analog der Vorschrift des Beispiels 1 durch Hydrierung mit Benzylchlorid. Ausbeute an d,l-1 -(3',5'-Diacetoxy-4'-methyl-phenyl)-2-aminoäthanol-(l)-hydrochlorid 8,0 Teile, das sind 89,0% der Theorie, berechnet auf eingesetztes Acetat. Die Rohsubstanz kann durch Umfallen aus Eisessig— Äther gereinigt werden und besitzt dann einen Mikroschmelzpunkt von 154 bis 161⁰C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,5-Diacetoxy-p-toluylsäurecyanid wurde aus 3,5-Diacetoxy-4-methyl-benzoylchlorid durch Umsetzung mit Kupfer(I)-cyanid bei 190°C hergestellt. Es besitzt einen Mikroschmelzpunkt (aus Benzol) von 142 bis 144° C.

Beispiel 5

1,0 Teile Platinoxyd werden in Eisessig aushydriert, und hierauf wird unter Fortsetzung der Hydrierung eine Lösung von 10,0 Teilen 3,5-Dipropionyloxybenzoylcyanid bei Raumtemperatur langsam zugetropft. Nach Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff ist die Reaktion beendet. Der Katalysator wird abgetrennt und das Filtrat im Vakuum bei tiefer Temperatur konzentriert. Der Rückstand kristallisiert nach Zusatz von Äther. Ausbeute an d,l-l-(3',5'-Dipropionyloxy - phenyl) - 2 - amino - äthanol -(I)- acetat: 8,0 Teile, das sind 64,5% der Theorie. Die Substanz kann durch Umfallen aus Eisessig—Äther gereinigt werden. Mikroschmelzpunkt: 100 bis 106 C.

Das als Ausgangsprodukt benötigte 3,5-Dipropionyloxy-benzoylcyanid wird durch Umsetzung von 3,5-Dipropionyloxy-benzoylchlorid mit CuCN bei erhöhter Temperatur hergestellt. Mikroschmelzpunkt: 91 bis 93°C.

Beispiel 6

1,0 Teile Platinoxyd werden in Eisessig aushydriert, hierauf wird unter Fortsetzung der Hydrierung langsam eine Lösung von 10,0 Teilen 3,5-Dibutyryloxy-benzoylcyanid in Eisessig eingetragen. Nach Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und das farblose Filtrat im Vakuum unter Stickstoff bei tiefer Temperatur eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und abgekühlt, die dabei entstehenden Kristalle werden nach einiger Zeit gesammelt. Man erhält 6,5 Teile 1-(3',5'-Dibutyryloxy-phenyl)-2-amino-äthanol-(l)-acetat vom Schmelzpunkt 105 bis 110⁰C, das entspricht 'einer Ausbeute von 53,4% der Theorie.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,5-Dibutyryloxy-benzoylcyanid kann durch Umsetzung von 3,5-Dibutyryloxy-benzoylchlorid mit Cu(I)-CN hergestellt werden. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 50 bis 53 ⁰C.

In analoger Weise kann man folgende Verbindungen herstellen. Durch Hydrierung von 3,5-Diisovaleryloxy-benzoylcyanid mit Platinoxyd als Katalysator in Eisessig l-(3',5'-Diisovaleryloxy-phenyl)-2-aminoäthanol-(l)-acetat vom Schmelzpunkt 95 bis 100⁰C. Ausbeute: 60% der Theorie.

Durch Hydrierung von 3,5-Dipelargonyloxy-benzoylcyanid mit Platinoxyd als Katalysator in Eisessig l-(3',5'-Dipelargonyloxy-phenyl)-2-aminoäthanol-(l)-acetat vom Schmelzpunkt 95 bis 99⁰C. Ausbeute: 63,8% der Theorie.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Salzen von Phenyläthanolaminderivaten der allgemeinen Formel

OR

NH,

in der R den Rest einer aliphatischen, gegebenenfalls verzweigten Carbonsäure mit vorzugsweise 2 bis 6 C-Atomen und X ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Acyloxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß Acylcyanide der allgemeinen Formel

(H)

in schwach saurer Lösung mit Wasserstoff unter Verwendung von Edelmetallhydrierungskatalysatoren reduziert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Edelmetallhydrierungskatalysatoren Platinoxyd oder Palladium-Kohle verwendet werden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in niedermolekularen aliphatischen Carbonsäuren, vorzugsweise Eisessig als Lösungsmittel durchgeführt wird.