DE2043330C3 - Polymere Stoffe aus l-Methyl-5-(5-OXO-4 äthyl-tetrahydrofuryl-(3)methyO-imidazol und Celluloseglykolsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese Stoffe enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Polymere Stoffe aus l-Methyl-5-(5-OXO-4 äthyl-tetrahydrofuryl-(3)methyO-imidazol und Celluloseglykolsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese Stoffe enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
OCII1COOiI ■ N C-CH2- CH ■- -(.1
worin χ einen Substitutionsgrad von 0,75 bis 1,0 und η einen Polymerisationsgrad von 30 bis 120 bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der polymeren Stoffe nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man
l-Methyl-5-(5-oxo-4-äthyl-tetrahydrofuryl-(3)-methyl)imidazol
mit Celluloseglykolsäurc im wässerigen Medium in an sich bekannter Weise umsetzt.
3. Arzneimittel von M-cholinmimetischer Wir-
HC -
H, C
C O
kmig, dadurch gekennzeichnet, daß es 1,1 bis 2,3
Gewichtsprozent polymeren Stoff nach Anspruch 1 als Wirkstoff in bidestilhertem Wasser enthält.
4. Arzneimittel von M-cholinmimctischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es 1,1 bis 4,6
Gewichtsprozent polymeren Stoff nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben einer üblichen Salbengrundlage
enthält.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue polymere Stoffe aus l-Me!hyl-5-(5-oxo-4-äihyl-ietrahydrofiiryl-(3)-meihyl)-imida/.ol
und Cellulosegiykolsäure, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese
Verbindungen enthaltende Arzneimittel gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.
Der erfindungsgemäße Verbindungsiyp stellt eine amorphe gelbliche hygroskopische Substanz dar. Sie ist
leicht in Wasser löslich, in organischen Lösungsmitteln unlöslich und zersetzt sich unter Einwirkung von
Alkalien.
Der Polymerisationsgrad des polymeren Pilocarpinsal/.es
mit Carboxymethylcellulose wird viskosimetriseh in gleicher Weise bestimmt, wie man es für das
Natriumsalz von Carboxymethylcellulose bestimmt (|. Schurz, II. St reit zig, E. W u r / , Monatsh. f.
Chemie, Bd. 87 [195b], S. 520).
Der Substiiutionsgrad λ wird nach der lilemeniaranalyse
auf Stickstoff nach der modifizierten Dumas-Methode bestimmt (H. P rege I. quantitative organische
Mikroanalyse, 194b) und spektrol'otomeirisch (F. E. K a g a n, C. A. Weist m a η η . Pharmazewtitscheskii
)ournal,4,S.80-8l, 1963).
Zum anwendungstechnisehen Fortschritt: Nach ihrem Wirkungsmcclianismus unterscheiden sich die erfindungsgcmäßen
Arzneimittel von Pilocarpinhydroehlorid nicht, besitzen jedoch eine höhere Aktivität und eine
längere Wirkungsdauer.
Um die M-cholinmimetische Aktivität eines erfindungsgemäßen
Präparats mit der von Pilocarpin zu vergleichen, verwendete man bei den Versuchen am
geraden I roschmuskcl 5 bis IO verschiedene Lösungskonzentrationen des genannten Präparats (J ■ IO '
<>o niMol/l bis 5,1 ■ IO " niMol/l).
Die Wirkungsdauer jeder
betrug 2 Minuten, wonach
abgewaschen wurde, bis er
erreichte. <\s
betrug 2 Minuten, wonach
abgewaschen wurde, bis er
erreichte. <\s
Die Versuche zeigten, daß man bei gleichen Konzentrationen beider auf denselben Muskel wirkenden
Präparate eine stärkere Kontraktionswirkung beim
Versuchskonzentraiion der Muskel so lange seinen Ausgangstonus
erfindungsgemäßen Präparat (1,51'ache) gegenüber Pilocarpin beobachtete.
Beim Vergleich der M-cholinmimctischen Aktivität und der Wirkungsdauer des erfindungsgemäßen Präparates
und Pilocarpinhydrochlorids wurden Versuche an weißen Kaninchen durchgeführt. Den Kaninchen
wurden Lösungen beider Präparate mit 0,0625 bis 2 Gew.-% Konzentration eingetropft. Es wurde nach der
Pupillenverengung bei weißen Kaninchen in Abhängigkeit von der Konzentration festgestellt, daß die
Aktivität und Wirkungsdauer des vorliegenden Präparates gegenüber dem Pilocarpinhydrochlorid 1,5- bis
3fach größer ist.
Die Ophthalmologie ist in bedeutendem Maße durch die medikamentöse Behandlung von Glaukomen bereichert
worden. Die großen Errungenschaften bei der Auffindung neuer wirksamer Arzneimittel mit verschiedener
Wirksamkeit hat sich auch in der Ophthalmologie niedergeschlagen. Viele dieser Präparate sind mit Erfolg
bei der Heilung von Glaukomen eingesetzt worden. Unter den vielfältigen Mitteln der konservativen
Therapie von Glaukomen haben sogenannte, die Pupillen verengende Mittel wie Carbacholinium oder
Carbachol, Accclidin oder Pilocarpinum Bedeutung '■!•langt, von denen das salzsaure Pilocarpin die größte
Bedeutung besitzt und seit ungefähr 80 Jahren angewendet wird. Die Praxis hat jedoch gezeigt, daß die
angewendeten wässerigen Lösungen von Pilocarpin nur eine kurzzeitige hypotensive Wirkung besitzen. Die
Verringerung ties Druckes im Augeninneren nach der Instillation von Pilocarpin wird im Laufe von 2 Stunden
beobachtet Dies führt /u der Notwendigkeit von
häufigen Insiillaiionen (2-, 4-, hmal), was wiederum
häufig für die Kranken beschwerlich lsi und auch eine
Reihe von Nebenwirkungen hersorruft. insbesondere die Verminderung der Inlensilivität der Redoxprozesse.
Aus diesem Grunde spielt die Verlängerung und Verstärkung der hypoicnsiven Wirkung von Pilocarpin
eine große praktische Rolle.
Aus diesem Hintergrund wird der Vorsehlag einiger
Autoren verständlich, eine Verlängerung und Verstär-
20 43 37O
kung der hypoiensiven Wirkung von Pilocarpin durch
Anwendung verschiedener Lösungsmittel /u erreichen.
Su hm Thiel R., XVII Consil- Ophihiil.. 1954, Canacht
19T), 2, S. 722-792 vorgeschlagen, eine Öllösung von
Pilocarpin zu verwenden.
Für den gleichen Zweck isi es vorgeschlagen worden, wässerige Lösungen von Polyvinylalkohol, Methyl- und
Carboxycellulose und andere einzusetzen, die als Lösungsniiliel für Pilocarpinhydrochlorid verwendet
werden (Ii aas, Y. S., M e r r y i, I). I... Am. ]. Ophihal,
l%2. 54, Nr. I, Seite 21 - 23; A. ]. Bunin, A. A.
I a ko w Ie w, A. M. Pod sch a rs k a j a . I.. ΓC / e r η i k , M. S. F i η k e I s ι e i η und I. N. T i m ο chin
in Weslnik Ophihalmologic, 1961, 4, 63 — 64;
Cheiii. Zentralblatt, Band 13, 1966, Heft I, Referat 1703;
M. M. L e η k e w i c ζ und A. A. | a k ο w I e w in Wcstnik
Ophthalmologie, 1962,5,81 -82).
Die Wirkung dieser Lösungsmittel ist jedoch immer noch unzureichend.
Es wurde die myotische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Beispiel 2 mit einem
ίο Gemisch aus Pilocarpin und dem Natriumsalz der Carboxymethylcellulose durchgeführt.
Aktivität in %
I. 1 Sid.
f. 2 Sid.
f. 3 Sid.
Dauer der
myotisehen
Aktivität
in Min.
myotisehen
Aktivität
in Min.
Erfindungsgemäße Verbindung Gemisch aus Pilocarpin und Natr
carboxymethylcellulose
atrium-
Aus dem Vergleich dieser Zahlen ist ersichtlich, daß
die erfindungsgemüße Verbindung eine überraschende Veroesserung bewirkt.
Das akute Toxizität des erfindungsgemäßen Präparats wurde an 102 weißen männlichen und weiblichen
Mäusen durch intrapcritoneale Injektion 100 bis 600 mg/kg im Vergleich zu einer 1- bis 3%igen Pilocarpinhydrochloridlösung
untersucht. |ede Dosis wurde einer aus 6 bis 12 Mäusen bestehenden Gruppe eingeführt.
Das klinische Bild der akuten Vergiftung ließ keinen wesentlichen Unterschied zwischen dem erfindungsgemäßen
Präparat und Pilocarpin erkennen.
Man verwendet die erfindungsgemäßen Präparate hauptsächlich in der Augenheilpraxis zur Behandlung
des primären Glaukoms, es kann jedoch bei adynamischen Heus, Thrombose der zentralen Netzhautvene,
akuter Undurchgänglichkeit der Netzhautarteric oder Sehnervenatrophie benutzt werden.
Das vorgenannte Präparat wurde bei 48 Patienten mit primärem Glaukom klinisch geprüft. Die Behandlung
wurde stationär und ambulant durchgeführt. Es wurden Patienten untersucht, welche im voraus eine Behandlung
mit Pilocarpin, Physostigmin, Phosphorsäure-diäthylester-[4-nitro-phenylester] oder Demecarhinbromid
ohne genügende Wirkung gemacht hatten. Die I-bis 2%ige Präparatlösung wurde den Patienten drei- bis
viermal pro Tag eingetropft. Hierbei wurden die Senkung und die Stabilisation des intraokularen
Druckes beobachtet. Therapeutisch wurde bei einem Drittel der Fälle ein Totaleffekt und bei dem anderen
Drittel nur ein Teileffekl erreicht. Es wurden keine Nebenerscheinungen selbst bei der langdaueindcn
Anwendung des Präparats (mehr als 1 Jahr) festgestellt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendet man in Form von wässerigen Lösungen und Salben. Als
Lösungsmittel kommt bidestilliertes Wasser zur Verwendung. Die zur Verwendung kommenden wiissciiyen
Präparatslösungen enthalten 1,1 bis 2,3 Gew.-1Vn
Wirkstoff.
Man verwendet wässeriges Lanolin oder Vaselin als Salbengrundlagc oder Carboxymethylcellulose als polymere
Grundlage. Der Wirkstoffgehalt der Salben beträgt 1,1 bis4,6Gew.-%.
Die Kontraindikation bei der Verwendung des Pninnnitcs ist Katarakt in Verbindung mil Glaukom.
116
88
88
47
15
15
145
121
Um die erfindungsgemäßen Produkte herzustellen, setzt man die Ausgangsstoffe 1-Methyl 5-(5-oxo-4-äihyl-ietrahydiOfuryl-(3)methyl)-imidazol
und Celluloseglykolsäure in äquimolckularcn Mengen ein.
Zwecks Reaklionsbeschleunigung verwendet man
Celluloseglykolsäurc in Form ihrer wässerigen Lösung,
ίο die durch Einleiten einer wässerigen Lösung des
Natriumsalz.es der Celluloseglykolsäurc durch Kalionenausiauschcrharz
in IH -Form hergestellt wird.
Das erfinduhgsgemäüc Verfahren wird wie folgt ausgeführt:
Als Ausgangsstoff verwendet man die trockene Celluloseglykolsäure bzw. deren wässerige Lösung.
Durch Verwendung der Celluloseglykolsäurc in Form einer wäßrigen Lösung wird der Reaktionsablauf um
das Fünf- bis Sechsfache verkürzt. Die Celluloseglykolsäure wird mit 1-Methyl-5-(5-oxo-4äthyl-tetrahydrofuryl-(3)-mcihyl)-iinidazol
in wässerigem Medium umgesetzt.
Die Reaktion zwischen Celluloseglykolsäure und l-Methyl-5-(5-oxo-4-äthyl-telrahydiOfuryl-(3)-melhyl)-
.15 imidazo! erfolgt polymeranalog ohne Änderung des
Polymerisationsgrades der Celluloseglykolsäure. Die Reaktion wird unter intensivem Rühren bei Raumtemperatur
durchgeführt. Die Reaktionsbeendigung wird durch Messung des pH-Wertes des Reaktionsmediums
so (der pH-Wert liegt zwischen 6,8 bis 7,2) kontrolliert.
Nach Ende der Umsetzung wird das Endprodukt durch Ausfällen mit Aceton, Äthylalkohol oder durch
Lyophilisation der Lösung isoliert. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 95 bis 98 Gew.-%. Die folgenden
Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Man vermischt 10 g Celluloseglykolsäure (Substitute;
tiop.sgrad von 75 und Polymerisationsgrad von 30) mit 100 ml Wasser und gibt 7.6 g l-Methyl-5-(5-oxo-4-äthyltetrahydrofuryl-(3)-meihyl)-imidaA
>l hinzu. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 6,9. Die
(>^ Lösung wird abfiltrieri und Ivophilisiert. Man erhält
I b,9 y Endprodukt (96% der 1 heorie).
Berechnet in %: 5,79 Stickstoff; 43,2 l-Methyl-5-(5-oxo-4-äthyl-ietrahydrofuryi-(3)-methyl)-imidazol.
Gefunden in %: 5,70 Stickstoff; 42,8 1-Mclhyl-5-(r>oxo-4-iithyl-tetnihydrol'uryl-(3)-muiliyl)-iiiii(hi/()l.
Rci spiel 2
Man löst 10 g Nntriiimsiilz der telluloseglykolsiiure
(Substitutionsgrad von 80 und l'olymerisalionsgrad von 80) in 200 ml Wasser und leite! die Lösung durch ein
Kalionenauslauscherharz in IH-l-'orm ein (Rauminhalt
von 4,5 bis 5 mVal/g). Man 'jrhiilt die C'elluloseglykolsiiurelösung
mil 4,5 CJew.-% Gehalt an Celluloseglykol-
siitire. Zu 100 ml hergesiellier I .osunj.: gibi man j,h »
Ι-Μυ!ΐι\Ι·Γ)-(Γ)-()\ο-4-ϋΐΙινΙ-^·ΐι·η|·.>ιΙι·()ίιιι·νΙ·( i) ■ met hy I)-imida/ol.
Der Keakiionsvorgang erfolgt linier Kiihreü
bei Raiimieinperaiiir wahrend einer halben Siunde. Dur
|:ll-\Verl der !.("tsiiiig be I rüg ι 7,0. Die hergestellie
Lösung wird lyophili.sieri. Man erhall 7.9 g Liidprodiiki
(47 (jew.-"/(Kler Theorie).
Herechnei in "Av. r3,92 Slieksiol'f. 44,4 l-Melh.vl-5-(">()Xo-4-iiihvl-ieiraliyclrofiiryl-(i)-meihyl)-imi(la/
<)l.
Gefunden in "Av. 5.8 Stickstoff; 4 3,8 I -Melh>Ί·5-(5-ο\ο.
4-iUh\l-lelrahydro
Claims (1)
- 20.3 f)Patentansprüche:I. Polymere Stoffe ,us l-Methyl-5-(5-oxo-4-äthyl-tetrahydr(»fii.-yl-(3)-melhyl)-imida/ol und Celluloseglykolsiiuie der allgemeinen FormelQH7O2(OH), ΛCH.,
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| SU1375103 | 1969-11-11 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2043330A1 DE2043330A1 (de) | 1971-05-19 |
| DE2043330B2 DE2043330B2 (de) | 1976-12-30 |
| DE2043330C3 true DE2043330C3 (de) | 1977-08-18 |
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