DE2043330A1 - Polymeres Derivat von 1 Methvl 5 (5 oxo 4 athyl tetrahydrofuryl (3) methyl) lmidazol und Zelluloseglykolsaure, sein Herstellungsverfahren und seine Anwendung - Google Patents

Description

Beschreibuiig zu

deß

1. ΐμβΐχΐμΐ PMiii.^^f^^^ffi^oS^ 2.

-P)-PTHYl)-IMIDAZOL UND iSAlJRIj, SEIN HERSTELLUNG^ UND SEINE

Priorität yo?R 11.Jfpy^ei» 1969 UdSSR Nr. 1375103

Die yoi'lie^end.e, i3yf4.ndung bezieht sich auf eine neue Subßtsnz, d.h. auf sin polymeres Derivat von l-Methyl-5-(5-oxo-4-£thyl-tetrahydrofuryl-(3)-methyl)-imidazol und

a^ineHerstellung? und Anv»en-

^ ^ die neue Substanz eine folgende allgemeine Formel?

109821/2027 sad original

2Q4333E!

CH₃

2 H Q (pH), (pCH COOH.N - C - CH^ - CH _? CH-C_oH_c) Q Ί 2 5-X ^

^χ §4-#§^η Substitntipnsgrad vofl 75 bisj 100 und Ti Ppiyprisa^ipnggra^ von 30 biß 3.20 yprliegend^ Verbindung stellt eipe

Subgt^z dar. S4.e i

prg^nigcben Logun^ginitt^;^ μ^ρ§^ρίι μμ^ ffT-94.9k unter Einwirkung von Alk^ii§r^. Die genannte Verbindung besitzt eine M- chpl inminie tasche firfcung und dient als Wirkstoff im Arzneimittel,

+ mit

Das Arzneimittel AoOOcM-ChOl inmimet is eher Wirkung enthält erfindungsgemäß den Wirkstoff im Gemisch mit einem Lösungsmittel oder einer Salbengrundlage.

Nach ihrem Wirkungsraechanismus unterscheidet sich dieses Arzneimittel von Pilokarpinhydroclilorid nicht, besitzt jedoch eine höhere Aktivität und eine längere Wirkungsdauer.

Um die M-oholinmimetische Aktivität des vorliegenden Präparats mit der von Pilokarpin α '/ergleichen, verwendete man bei den Versuchen ara direkten Froschmuskel 5 bis 10 verschiedene Lösungskonzentrationen genannter Präparate (3.10-7 „,Mo!/! _Ma 5,3.iO⁶

+ Gegenstand der Erfindung ist Also auch ein Arzneimittel,das die erfindungsgemäße neue Substanz in Verbindung mit einem Lösungsmittel enthHlt.

109821/2027

8AO ORIQiNAL

Die Wirkungsdauer jeder von de* Versuchskonzentrationen betrug 2 Minuten, wonach efr Muskel solange abgewaschen wurdeρ bis er seinen Ausgangstonus erreichte.

Die Versuche zeigten, daß man bei gleichen Konzentrationen beider auf denselben Muskel wirkenden Präparate eine stärkere Kontraktionswirkung beim vorliegenden Präparat (l,5fache) gegenüber Pilokarpin beobachtete.

Beim Vergleich der ii-cholinraimetischen Aktivität und " der Wirkungsdauer des vorliegenden Präparats und Pilokarpinhydrochlorids wurden Versuche an weißen Kaninchen durchgeführt. Den Kaninchen wurden Lösungen beider Präparate mit 0,0625 bis 2 Gew.-^ Konzentration eingetrofft. Es wurde nach der Pupillenverengung bei weißen Kaninchen in Abhängigkeit von der Konzentration festgestellt, daß die aktivität und Wirkungsdauer des vorliegenden Präparats gegenüber dem Pilokarpinhydrochlorid 1,5 bis 3fach größer ist. I

Die akute Toxizität des vorliegenden Präparats wurde an 102 weißen männlichen und weiblichen Mäusen durch intraperitoneale Injektion lOO bis 600 mg/kg einer 1 bis 3#- igen Pilokarpinhydrochloridlösung und Lösung des vorliegenden Präparats untersucht. Jede Dosis wurde einer aus 6 bis 12 Mäusen bestehenden Gruppe eingeführt.

Das klinische Bild der akuten Vergiftung ließ keinen wesentlichen Unterschied zwischen dem vorliegenden Präparat

. _I₁O$&2 1/2027

und Pilokarpin erkennen.

Man verwendet das vorliegende Präparat hauptsächlich in der Augenheilpraxis zur Behandlung des primären Glaukoms, es kann jedoch bei adynamischem Heus, Thrombose der zentralen Netzhautvene, akuter Undurchgänglichkeit der Netzhau tarter ie, SehnervenatropÄie usw. benutzt werden.

Das genannte Präparat wurde bei 48 Patienten mit primärem Glaukom klinisch geprüft. Die Behandlung wurde sta-

nt

tionär und ambulajteacisaüi durchgeführt. Es wurden Patienten behandelt, welche im voraus eine Kur mit Pilokarpin, Physostigmin, Phosphacol, Thosmilen U3W. ohne genügender

gemacht
Wirkung SRetoeaootKt hatten. Die 1 bis 2#ige Präparatlösung wurde den Patienten drei- bis viermal pro Tag eingetropft.

des
Durch die Verwendung τκκχ Präparats wurde die Senkung und die Stabilisation des intraokulären Druckes beobachtet. Theurapeutisch wurde bei einem Drittel der Fälle ein Totaleffekt und bei dem anderen Drittel nur ein Teileffekt erreicht. Es wurden keine Nebenerscheinungen selbst bei der langdauernden Verwendung des Präparats (mehr als 1 Jahr) festgestellt.

Das genannte Präparat verwendet man in Form von wässrigen Lösungen und Salben. Als Lösungsmittel kommt bidestilliertes Wasser zur Verwendung. Die zur Verwendung kommenden wäßrigen Präparatlösungen enthalten 1,1 bis 2,3 Gew.-# Wirkstoff.

Man verwendet wäßriges Lanolin, Vaselin als Salbengrundlage oder KarboxymethylZellulose als polymere Grund-

109821/2027

20A3330

lage. Der Wirkstoffgehalt der Baiben beträgt 1,1 bis 4,6 Gew.-^.

des

Die Kontraindikation zur Verwendung WWf Präparatsist Katarakt in Verbindung mit Glaukom.

Das Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindung, d.h. polymeren Derivats von l-Methyl-5-(5-oxo-4-äthyltetrahydrofuryl-(3-iiethyl)-imidazol und Zelluloseglykolsäure besteht erfindungsgemäß darin, daß man l-Methyl-5-(5-oxo-4-äthyl-tetrahydrofur3rl-(3)-methyl)-imidazol mit Zelluloseglykolsaure in wäßrigem Medium unsetzt unter an-

Ab
schließender -trennung des Produkts.

Um das hochwertige Produkt herzustellen, nimmt man Ausgangsstoffe, l-Methyl-5-(5-oxo-4-äthyl-tetrahydrofur3Q.« (3)-methyl)-imidazol und Zelluloseglykolsaure, in äquimolekularen Mengen.

den Zwecks Reaktionsbescialeunigung verwendet man zcbe Aus-

seiner gange toff (Zelluloseglykolsaure) in Form xbezxrn wäßrigen

des

Lösung, die durch Einleiten einer wäßrigeⁱ~ Lösung xdojd Natriumsalz der Zelluloseglykolsaure durch Kationenaustauscherhar% in H -Form hergestellt wird.

Das vorliegende Verfahren wird wie folgt ausgeführt. Als Ausgangsstoff verwendet man die trockene Zelluloseglykolsaure oder deren wäßrigen Lösung. Durch Verwendung

einer der Zelluloseglykolsaure in Form wäßrigen Lösung wird der

Reaktionsablauf um das Fünf- bis Seohsfache verkürzt. Die

109821 /2027

Zelluloseglykolsäure wird mit l-Methyl-5-(5-oxo-4-äthyl- -tetrahydrofuryl-(3)-methyl)-imidazol in wäßrigem Medium umgesetzt.

Die Reaktion zwischen Zelluloseglykolsäure und 1-Methyl-5-(5-4xo-4-äthyl-tetrahydrofuryl-(3)-methyl)-imidazol erfolgt polymeranalog ohne Änderung des Polymerisationsgrades der Zelluloseglykolsäure. Die Reaktion wird unter intensivem Rühren hei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionsbeendigung wird durch Messung des pH-Wertes des Reaktionsmediums (der pH-Wert liegt zwischen 6,8 bis 7,2) kontrolliert. End-

Nachdem der Vorgang geendet worden ist, wird das Äiadcprodukt durch Ausfällen mit Azeton, Äthylalkohol oder durch Lyophilisation der Lösung isoliert. Die Ausbeute an

SlEiprodukt beträgt 95 bis 98^ Gew.-#. Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden folgende belspiels· weise Durchführungsformen des Verfahrens zur Herstellung der genannten Verbindung angeführt.

Beispiel 1.

Man vermischt 10 g Zelluloseglykolsäure (Substitutionsgrad von 75 und Polymerisationsgrad von 80) mit lOO ml Wasser und gibt 7,6 g l-Methyl-5-( rJ-oxo-4-äthyi-tetrahydrofuryi~(3)-methyl)-imida7.ol hinzu. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerü rt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 6,9. Die Lösung wird abfiltriert und lyophi-

109821/2027

20A3330

End
lisiert. Man erhält 16,9 g jfobribprodukt (96^ der Theorie).

Berechnet in #: 5,79 Stickstoff; 43,2 l-Methyl-5-(5-oxo^-äthyl-tetrahydrofur^l-i3)-methyl)-imidazol.

Gefunden in fr 5,70 Stickstoff; 42,8 l-Methyl-5-(5-oxo-4-äthyl-tetrahydrofur^rl-(3) -methyl) -imidazol,

Beispiel 2,

Man löst 10 g Natriumsalz der Zelluloseglykolsäure

(Substitutionsgrad von 80 und Polymerisationssrad von 80) I

ein

in 200 ml Wasser und leitet die Lösung duroh Kationenaustauscherharz in H⁺-Form ein (Rauminhalt von 4,5 bis 5 mVal g). Man erhält die ZelluloseglykolSäurelösung mit 4,5 Gew.-^ Gehalt an Zelluloseglykolsäure. Zu 100 ml hergestellter Lösung gibt man 3,6 g l-Methyl-5-(5-oxo-4-äthyl-tetrahydrofuryl-(3)-methyl)-imidazol. Der Reaktionsvorgang erfolgt unter Rühren bei Raumtemperatur während 0,5 Stunde. Der pH-Wert der Lösung leträgt 7,0. Die hergestellte Lösung wird

End lyophilisiert. Man erhält 7,9 g Äfcäprodukt (97 Gew.-^ der Λ

Theorie).

Berechnet in £: 5,92 Stickstoff; 44, 4 l-Methyl-5-(5-oxo-4-äthyl-tetrahydrofuryl-(3)-methyl)-imidazol.

Gefunden in %: 5,8 Stickstof; 43,8 1 -Methyl-5-(5-oxo-4-äthyl-tetrahydrofuryl-(3)-methyl)-imidazol.

109821/2027

Claims (8)

1. -8-PATENTANSPRÜCHE:

   ^jJ Polymeres Derivat von 1-Methyl-5-(5-oxo-4-äthyltetrahydrofuryl-(3)-methyl)-imidazol und Zelluloseglykol säure der allgemeinen Formel:

   IJ

   I O (OH) (OCH COOH.N - C - CH - CH - CH - CH)

   HC=N-CH μ π c*^-. η

   worin X einen Substitutionsgrad von 75 bis lOO und η einen Polymerisationsgrad von 30 bis 120 bedeuten.
2. 2. Verfahren zur Herstellung polymeren Derivats von 1-Methyl-5-(5-oxo-4-äthyl-tetrahydrofuryl-(3)-methyl)-imidazol und Zelluloseglykolsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Methyl· 5-(5-oxo-4-äthyl-tetrahydrofuryl-(3)-methyl)-imidazol mit Zelluloseglykolsäure in einem wäßrigen Medium unter an-

   des End
   schließender Trennung xss i&eXproduktsumsetzt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2,3, dadurch

   die gekennzeichnet, daß Ausgangsstoffe, 1-Methyl· 5-(5-oxo-4-äthyl-tetrahydrofuryl-(3)-methyl)-imidazol und Zelluloseglykolsäure, in äquimolekularen Mengen genommen werden.

   ,, oder
4. 4. »erfahren nach Anspruch 2 3, dadurch

   109821 /2027

   gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff, nämlich Zelluloseglykolsäure, deren wäßrige Lösung verwendet, die

   einer des es

   durch Einleiten wäßrige* Lösung X9* Natriumsalz der Zelluloseglykolsäure durch Kationenaustausoherharz in H -Form hergestellt wird·
5. 5· Arzneimittel von M-cholinmimetischer Wirkung, d adurch gekennzeichnet, daß es einen Wirkstoff, und zwar polymeres Derivat von l-Methyl-5-(5-oxo-4-äthyl-tetrahydrofuryi-(3)-methyl)-imidazol und Zelluloseglykolsäure in Verbindung mit einem Lösungsmittel enthält.
6. 6. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel bidestilliertes Wasser atroc3öieww«3äa«Boega»^ enthtlt,
7. 7· Arneimittel nach Anspruoh 4, dadurch gekennzeichnet, daß es 1,1 bis 2,3 Gew.-# Wirkstoff enthält.
8. 8. Arzneimittel von M-oholinmiinetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff, d.h. polymeres Derivat von l-Methyl-5-(5-oxo-4-äthyltetrahydrofuryl-(3)-methyl)-imidazol und Zelluloaeglykolsäre nach Anspruch 1, in Verbindung mit einer Salbengrundlage enthält.

   9· Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch g β -

   109821/2027

   es

   kennzeichnet, daß als Salbengrundlage wäßriger Lanolin, Vaselin, polymere Grundlage - Karboxymethyl· Zellulose - ¥S¥*«?HH«x#«¥3«B? enthält.

   IO Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es 1,1 bis 4,6 Wirkstoff enthält.

   109821/2027