DE2345291A1

DE2345291A1 - Therapeutisches mittel

Info

Publication number: DE2345291A1
Application number: DE19732345291
Authority: DE
Inventors: Donald Lyons Martin; Pitambar Somani
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1972-09-08
Filing date: 1973-09-07
Publication date: 1974-03-28
Also published as: BE804606A; US3906107A; FR2198744B1; GB1429977A; AU470215B2; AU5960773A; PH9631A; FR2198744A1; ZA735642B

Description

Die Erfindung richtet sich hauptsächlich auf die Behandlung verschiedener Formen von Ödem und Hypertonie bei Warmblütern sowie auf ein blutdrucksenkendes Mittel. Zum Unterschied von anderen, von Ärzten verschriebenen Mitteln erhöht das blutdrucksenkende Mittel gemäss der Erfindung auch gleichzeitig den Nierenblutstrom. Diese Kombination von Wirkungen gibt ein wertvolles neues Mittel zur Behandlung von Hypertonie, Nierengefässverengung und unzureichender Natrium- und Kaliumausscheidung an die Hand.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur Behandlung der Hypertonie bei Warmblütern, ein Mittel zur Behandlung von ungenügendem Nierenblutstrom sowie ein therapeutisches Mittel in Einheitsdosisform zur Verfügung zu stellen, <?as nur geringe Toxizität und einen hohen therapeutischen Wert aufweist. Ferner will die Erfindung ein Diureticum in Einheitsdosisform zur Verfügung stellen, das infolge seiner

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äusserst geringen Toxizität alle Gefahren von Überdosierung oder toxischen Nebenwirkungen vermeidet.

Diese Aufgaben werden erfindungsgemäss gelöst durch ein therapeutisches Mittel, das im wesentlichen aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

_E R¹" R"

^^ 1\T /*tTT / /TtT \ Π'

/N-CH-(OHg)_n-CH-OSO₃H

in der R, R', R" und R"¹ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und η den Wert 0, 1i oder 2 hat, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger besteht. Als "pharmazeutischer Träger" kann jedes Medium verwendet werden, das sich für die Herstellung von Einheitsdosisformen eignet. Hierher gehören Tablettierungsmittel und pharmazeutisch unbedenkliche Lösungsmittel, wie sie gewöhnlich zur Herstellung von intravenös oder intramuskulär zu applizierenden Lösungen verwendet v/erden, also Wasser oder auf einen pH-Wert in der Nähe von 7 gepufferte Kochsalzlösung.

Die erfindungsgemäss als therapeutische Mittel verwendeten Verbindungen sind an sich bekannt; vgl. Dewey: "Journal of Organic Chemistry", Band 30 (1965), Seite 491; Cherbuliez: "HeIv. chim. acta", Band 47 (7), 1964, Seite 2106; USA-Patentschrift 3 133 950.

Die oben definierten Ester erhöhen die Urinausscheidung bei Warmblütern um 50 bis 525 i> über die normale Urinausscheidung hinaus. In dieser Beziehung zeigen die Verbindungen, bei denen η den Viert 0 oder 1 hat, und bei denen alle Substituenten Wasserstoffatome sind, die stärkste Erhöhung der Urinausscheidung, und diese Wirkung nimmt in der folgenden Reihenfolge ab: Die Verbindung, bei der R" oder R¹" Methyl, R und R¹ "Wässerstoffatome bedeuten und η den Wert 0 hat, und die Verbindun-

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gen, bei denen R oder R^! Methyl, R" und R^m Wasserstoffatome "bedeuten und η den V/ert 1 oder 2 hat. Aber auch diese Verbindungen erhöhen die Urinausscheidung immer noch um mindestens 50 io über den Normalwert. Anders ausgedrückt: Diejenigen Verbindungen, die an der Stickstoffunktion unsubstituiert sind und zwischen zwei funktioneilen Gruppen eine gerade Alkylkette aufweisen, wobei η den Wert 0, 1 oder 2 haben kann, erhöhen die Urinausscheidung.Uni 160 bis 525 $> über den Normalwert, während diejenigen Verbindungen, die an der Aminofunktion substituiert sind oder zwischen den oben angegebenen funktionellen Gruppen eine verzweigte Alkylkette aufweisen, eine Erhöhung der Urinausscheidung um 50 bis 90 °/o im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollversuchen bewirken, wenn sie intravenös in einer Dosis von 100 mg/kg dargereicht werden.

In Anbetracht der äusserst geringen Toxizität der obigen Schwefelsäureaminoalkylester können pharmazeutische Mittel, die diese Ester enthalten, ohne Gefahr intravenös, intramuskulär oder oral an Warmblüter dargereicht werden. Pur die orale Darreichung sind Dosen von 10 bis 1000 mg/kg sehr wertvoll, wobei eine Gesamtdosis von 2 g pro Tag für grosse Warmblüter einschliesslich des Menschen geeignet ist. Der ganze genannte Dosisbereich erhöht die gesamte Urinausscheidung bei den meisten Tieren auf das 1,5- bis 6,2-fache, die Natrium- und Chloridausscheidung auf das 1,2- bis 4,7-fache, die Kaliumausscheidung jedoch nur maximal auf das 2,2-fache der normalen Menge. Ferner wird auch die Osmolalität des Urins herabgesetzt. Aus diesen Zahlen ergibt sich, dass das neue Diureticum die Möglichkeit einer Verarmung an Kalium, wie sie bei den bisher verwendeten Diuretica sehr häufig auftrat, vermindert.

Eines der bisher als blutdrucksenkende Diuretica verwendeten Normalmittel ist 2-Methyl->-chlormethyl-6-chlor-7~sulfamoyl-

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3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-i,1-dioxid, das auch als "Methyclothiazid" "bezeichnet wird. Das Mittel gemäss der Erfindung wirkt physiologisch ähnlich wie Methyclothiazid, bietet dem letzteren gegenüber aber mehrere Vorteile.

Zur oralen Darreichung können die oben definierten Schwefelsäureester in Kapseln oder als Pillen, Oblaten oder Tabletten in der üblichen Art zusammen mit bekannten pharmazeutischen Streckmitteln dargereicht werden. Solche Tabletten, Pillen und dergleichen können mit Geschmacksstoffen versehen und die Tabletten durch Farbstoffe oder Überzugsmittel in verschiedenen Farben gefärbt werden. Tabletten können für sofortige Freigabe des Wirkstoffs oder enteral hergestellt werden, so dass der Wirkstoff langsam im Verlaufe mehrerer Stunden im Darmkanal freigesetzt wird. Es können auch zerkaubare Tabletten mit Hilfe von normalen Formulierungen und Geschmacksstoffen hergestellt werden.

B e i s ρ J ₁₁₁C_-JL 1

Spürhunde beiderlei Geschlechts mit Körpergewichten zwischen 9 und 12 kg werden durch subkutane Injektion mit Morphinsulfat (3 mg/kg) und 30 Minuten später vorgenommene intravenöse Injektion von Barbitalnatrium (250 mg/kg) anästhesiert. In die Schenkelarterie \vird ein Polyäthylenkatheter eingeführt, um den arteriellen Blutdruck zu registrieren und Arterienblutproben für Plasma-Elektrolyte und Inulinmessungen abzunehmen. Die Schenkelvene wird zum Zwecke der ständigen Infusion einer Kochsalzlösung (0,9-prozentige Lösung; 0,6 ml/kg/min) ebenfalls mit einer Kanüle versehen. Ferner v/erden in beide Harnleiter oberhalb der Harnblase Kanülen eingeführt, um die gesamte TJrinausscheidung zu sammeln.

Vor dem Versuch werden die Hunde 12 bis 18 Stunden ohne Futter und Wasser gelassen. Nach der oben beschriebenen chirurgi-

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sehen Vorbereitung des Tieres beginnt man mit einer kontinuierlichen Infusion von 0,9-P^oaentiger Kochsalzlösung, und sobald sich die Urinausscheidung innerhalb von 10 Minuten dauernden Sammelperioden (gewöhnlich 10 bis 30 Minuten nach dem chirurgischen Eingriff) stabilisiert hat, wird eine Anfangsdosis von Inulin (35 mg/1,5 ml Kochsalzlösung/kg) injiziert. Dann wird die Aufrechterhaltungsdosis von Inulin durch intravenöse Infusion in 0,9-prozentiger Kochsalzlösung mit einer Geschwindigkeit von 1,1 mg/O,3 ml/kg/min verabfolgt. Während der Gleichgewichtsperiode von 1 Stunde werden alle 10 Minuten Urinproben aufgefangen, deren Volumen registriert wird. Nach 1 Stunde werden im Verlaufe von je 10 Minuten drei aufeinanderfolgende "Kontroll"-proben von Urin und Blut entnommen. Räch der Entnahme der letzten Probe wird die Versuchödroge intravenös injiziert, und Urin- und Blutproben werden alle 10 Minuten entnommen und auf Inulin, Natrium, Kalium, Chlorid und Osmolalität analysiert. Aus diesen Werten werden das Urinvolumen, die glomerulare Filtrationsgeschwirdigkeit (aus der Inulin-Clearance), sowie die Natrium-, Kalium- und Chloridausscheidung nach der Standardformel vor (Kontrolle) und nach der Darreichung des Mittels berechnet.

In Tabelle I sind alle Variablen unter den Überschriften "Hund" und "Verbindung" angegeben. In allen Fällen beträgt die Testdosis 100 mg/kg und wird intravenös dargereicht.

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2939	T	Vßrmioh Verbindung	1	R R¹	R"	2	nach	R¹	a	b e	1	1 e	I	1.	80	nach	,239	nach	860	234	5 2	91 '	280	nach	140
		Nr.	2	Me Me	H	5	,255	H						1,	22	3,20	,511	55,	700				359	58,	404
		3	H H	H	5	,184	H		-		1»	96	3,70	,371	56,	656	•Ausscheidung*	739	55,	450
		4	Me H	H	6	,334	H	!Il		Urinvolumen JTa -	1»	90	2,90	,864	41,	660		488	44,	296
		5	H H	H	7	,636	H		Kon-	1,	12	3,95	,799	42,	245	Kontrolle	470	49,	416
		6	Me Me	Me	4	,854	H		η trolle	1,	75	1,95	,080	25,	,95	37,	936	31,	1,10
		7	H H	H	7	,700	H		0	o,	73	11,00	,780	145	992	25,	380	149	176
		8	H H	Me	7	,544	H		1	1,	30	1,90	,205	29,	680	35,	060	30,	245
			H H	H	,045	Mc		0			4,50		57,		29,	Hund	54,
		such					2				22,	Gewicht,
	Ver	Nr		K -Ausscheidung*			0	-Ausscheidung*		33,	kg	Ge	schlecht
	1		Kontrolle		0	Kontrolle		16,	11,2
	2		6,400 1		0			22,	11,4
	3		2,354	Cl	0				11,4
	4		4,617					12,5
5		4,408			10,4
6		6,527		10,4
7		7,392 1		10,3
8		4,970		9,8
		3,055			rn.
		30		W.
	18	W.
	34	m.
	23	m.
	16	m.
	31	in.
	10	m.
	19

* in Milliäquivalenten/kg/min
+ ml/min

Die obige Tabelle zeigt deutlich die starke Zunahme des Urinvolumens nach der intravenösen Injektion der Testverbindung. Ähnliche Ergebnisse liefern die Messungen der Natrium-, Kalium- und Chlorausscheidungsgeschwindigkeiten.

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B e i s ρ i e 1

Eine wässrige Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der R, R¹ und R" Wasserstoffatome bedeuten und η den Wert 0 hat (Schwefelsäure-2-aminoäthylester) wird nicht anäethesierten Hunden oral dargereicht, und der Nierenarterienblutstrom wird gemessen, indem nach normalen chirurgischen Verfahren rings um die Arterie herum elektromagnetische Strömungssonden bleibend eingesetzt werden. Es wird beobachtet, dass der liierenblutstrom von einer vor der Darreichung der Testverbindung bestimmten mittleren Geschwindigkeit von 60 bis 70 ml/min für einen Zeitraum von 90 bis 150 min auf 120 bis 130 ml/min ansteigt. Diese Zunahme beträgt naheau 100 fo. Die Hunde zeigen ferner eine erhöhte Urinausscheidungshäufigkeit. Der eine Hund erhält 100 mg/kg, der andere 1,0 g/kg.

Diese Verbindung eignet sich in Anbetracht ihrer nachgewiesenen diuretischen und nierengcfässerweiternden Wirkung auch zur Behandlung von durch Blutstauung verursachter Herzinsuffizienz.

Beispiel 3

Die Dosisabhängigkeit und hohe Toleranz der in Beispiel 2 verwendeten Verbindung wird oral an Ratten geprüft, die 24-0 bis 260 g wiegen. Jede Prüfgruppe besteht aus vier Tieren, ' während die Kontrollgruppe aus acht Tieren besteht. Jedem Tier werden nach 12-stündigem Nahrungsentzug 25 ml/kg Salzlösung dargereicht, die die nachstehend angegebene Menge der Verbindung enthalten, um zu gewährleisten, dass alle Tiere einschliesslich der Kontrolltiere die gleichen Mengen an Salz und Flüssigkeit erhalten. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle II.

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	T	dung	736	624	K -Ausscheidung	664	?	II	2345291
2939	Kontrolle	2813	2209	1 Stunde .	1412		300 mg/kg
		2085	2242	5 Stunden	2235	a b e 1 1 e
	4	. 5634	5075	24 Stunden	4311	100 mg/kg	14	1 g/kg
Urinvolurnen	12,5	dung	insgesamt-		15
1 Stunde	17,5	8	16	28 ml
5 Stunden	34	15	45	32 ml
24 Stunden	19		15 ml
insgesamt	42	2576	75 ml/24 h
Cl~-Ausscheä		2835
1 Stunde	1480	816	4648 mÄq
5 Stunden	3600	6227	4672 mÄq.
24 Stunden	2090		510 mÄq.
insgesamt	7170	1960	9830 mÄq/24 h
Na -Aussehei		2100
1 Stunde	1184	1232	3724 mÄq*
5 Stunden	2595	5292	3744 mÄq
24 Stunden	2289		720 mÄq
insgesamt	6068	728	8188 mÄq/24 h
		960
	664	2240	1304 mÄq*
1740	3928	2016 inÄq*
2223	3135 mÄq*
462?	6455 7nÄq*/24 h

* Gesamtionenkonaentration in dem ausgeschiedenen Urinvolumen.

Die obigen Ergebnisse zeigen die Zunahme der Urinausscheidung und die saluretische Wirkung des neuen Diureticums; der Versuch zeigt ferner die Dosisabhängigkeit des neuen Mittels sovri.e seine Gefahrlosigkeit, da bei keinem der Tiere der Versuchsgruppe irgendwelche toxischen Wirkungen oder sonstigen

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nachteiligen Erscheinungen festgestellt v/erden konnten, obwohl die Tiere, denen 1 g/kg dargereicht worden war, eine etwas verminderte Aktivität zeigten, die auf den starken Verlust an Wasser und Elektrolyten zurückgeführt werden konnte, wie es nach der pharroakologischen Wirkung der Verbindung zu erwarten ist.

Beispiel 4

Die diuretischen und saluretischen Wirkungen der in Beispiel 2 angegebenen Verbindung werden an Hand mehrerer Dosismengen an Hunden geprüft, die zwischen 10,4 und 14,5 kg wiegen. In jedem Falle wird der Versuch nach Beispiel 1 durchgeführt; das Urinvolumen wird von jedem Hund in Abständen von 10 Minuten gesondert aufgefangen. Die maximale prozentuale Zunahme des Ilrinvolumeno und der Ionenausscheidung bei der jeweiligen Versuchsgruppe (2 bis 4 Hunde je Gruppe) im Verlaufe von 10 Minuten im Vergleich zu den vor der Darreichung des Mittels an die gleichen Hunde gemessenen Mengen ist in Tabelle III angegeben. Alle Zahlen beziehen sich auf die maximale prozentuale Zunahme nach Darreichung des Mittels. Die Dosis ist in mg/kg angegeben.

Tabelle III

	Dosis der	10	Verbindung,	100	mg/kg	1000
0	3	192	30	396	300	1972
26	59	124	234	201	471	1247
36	42	58	243	76	160	2100
23	27	225	158	340	80	1150
50	70	502	336

Urinvolumen
Na -Ausscheidung
K -Ausscheidung
Cl~-Ausscheidung

Die obige Tabelle zeigt die enge und lineare Beziehung zwischen Dosis und Wirkung, die für ein Diureticum der vorliegenden Art erstrebenswert ist.

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Wie Tabelle I zeigt, folgen die Verbindungen gemäss der Erfindung einem bestimmten Gesetz. Mit zunehmender Kettenlänge zwischen den funktionellen Gruppen der Verbindung nimmt die diuretische Aktivität ab. Dies geht so weit, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen η >3 ist, als Antidiureti-^ ca wirken. Bei gleicher Dosis nimmt die Aktivität mit zunehmender Kettenlänge ab, aber gleichzeitig scheint die Toxizität der Verbindungen zuzunehmen. Bei einem Versuch, die LD₁-Q-Werte zu bestimmen, wurde gefunden, dass diese Werte sich bei oralen Dosen bis zu 1000 mg/kg oder bei intraperitonealen Dosen bis zu 1000 mg/kg nicht messen lassen, ausgenommen für die Verbindung, bei der R, R¹ , R" und R"¹ Wasserstoffatome bedeuten und η = 2 ist. Der intraperitoneale LD™-Wert dieser Verbindung beträgt bei Ratten 3,1 g/kg und bei Mäusen 2,7 g/kg, während der orale LD^Q-Wert bei Ratten 6,4 g/kg und bei Mäusen 2,6 g/kg beträgt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, intraperitoneal oder intravenös dargereicht und je nach der Darre ichungs art zu geeigneten Einheitsdosisformen verarbeitet werden. Ein praktisches pharmazeutisches Mittel ist eine injisierbare wässrige Lösung. Solche Lösungen können in Konzentrationen von 0,1. bis 10,0 ^cß> hergestellt werden, weil die Verbindungen äusserst wasserlöslich sind. Für orale Dosisformen können die Verbindungen in üblicher Weise nach herkömmlichen Verfahren mit den üblichen Füllmitteln, Schmiermitteln, Granuliermitteln, Färb- und/oder Geschmacksstoffen tablettiert werden.

Anstelle von Tabletten kann man orale Dosisformen als Suspensionen oder schliesslich auch in Form von Pillen, Oblaten, zerkaubaren Tabletten oder als Sirupe herstellen. Wenn man Tabletten herstellt, beträgt eine zweckmässige und praktische Einheitsdosis für Menschen 0,1,bis 1,0 g je Tablette, und

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M ^23Α529Ί

eine zweckmässige und wirksame tägliche Dosis beträgt vorzugsweise 0,1 bis 8 g je Patient. Gegebenenfalls können Tabletten dieser Art auch für die verzögerte Freigabe mit enteralen Überzügen versehen v/erden, oder der Wirkstoff kann zu dem gleichen Zweck in ein Medium eingebettet werden, das die langsame Freigabe bewirkt.

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Claims

Abbott laboratories

2939

Patentansprüche

1. Therapeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel

R ^RIH
^N-CH(CH₂J_n-CH-OSO₃H

enthält, in der R, R', R" und R^IM unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten können und η einen Wert von 0 bis 2 hat.

2. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, R¹ , R" und R^!M Wasserstoff atome bedeuten und n-0 ist.

5. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, R', R" und R"¹ Wasserstoffatome bedeuten und η = 1 ist.

4. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, R^f, R" und R^IM Wasserstoffatome bedeuten und η = 2 ist.

5. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, R¹ und R" Wasserstoffatome bedeuten, R"' die Methylgruppe bedeutet und η = 0 ist.

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