Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Stoffes, eines polymeren Salzes des p-Aminobenzoesäure-ss-diäthylaminoäthylesters mit Polyvinylalkoholcarboxymethyläther.
Der neue Stoff weist die folgende allgemeine Formel auf:
EMI1.1
wo n, der Polymerisationsgrad, eine Zahl von 200 bis 500 ist und x einem Substitutionsgrad (in Mol.-01o) von 4 bis 27 entspricht und daher eine Zahl von 8 bis 135 darstellt
Der erfindungsgemässe Stoff stellt ein weisses oder etwas gelbliches hygroskopisches Pulver dar, das leicht wasserlöslich, aber in Azeton und Diäthyläther unlöslich ist.
Das genannte polymere Salz des p-Aminobenzoesäure-ss- diäthylaminoäthylesters mit Polyvinylalkoholkarboxymethyl äther weist pharmakologische Wirkung auf und dient als Wirkstoff eines Arzneimittels der lokalanästhesierenden Wirkung.
Nach dem Wirkungsmechanismus unterscheidet sich das genannte Präparat von dem Novokain nicht und gehört zur Gruppe der p-Aminobenzoesäureester. Das genannte Präparat weist eine höhere Aktivität und grössere Wirkungsdauer gegenüber dem Novokain (Procain) auf. Eine Vergleichscharakteristik der lokalanästhesierenden Wirkung des erfindungsgemässen Präparates und des Novokains wurde nach der Methode von Bülbring und Wajda an Meerschweinchen durch subkutane Einführung diesen jeweils von 0,25 ml Lösung von sechs verschiedenen Konzentrationen von 0,06 bis 3,66 mMol/l durchgeführt. Die Anästhesie galt als vollständig, wenn Zucken der Haut bei allen sechs Berührungen mit der Injektionsnadel ausblieb (6 Einheiten).
Als vollständige Wiederherstellung der Empfindlichkeit wurde der Zustand angesehen, wenn in zwei nachfolgenden Prüfungen (mit einem Intervall von fünf Minuten) das Zucken bei allen sechs Berührungen eintrat (0 Einheiten). Die Zeitspanne von dem Zeitpunkt der subkutanen Einführung bis zur vollständigen Wiederherstellung der Empfindlichkeit charakterisierte die Dauer der Anästhesie. Es wurde festgestellt, dass mit steigender Konzentration des erfindungsgemässen Präparates immer stärker seine Depotwirkung in Erscheinung tritt.
Zur besseren Vergleichsgegenüberstellung nach der Methode von Miller und Tainter wurden mittlere Konzentrationen (ECso) der untersuchten Stoffe ermittelt, die eine vollständige Anästhesie während der ersten 30 Minuten nach der Injektion gewährleisten, sowie die relative Aktivität gegenüber dem Novokain bestimmt. Es wurde festgestellt, dass das erfindungsgemässe Präparat an der lnfiltrationsanästhesiestärke das Novokain um das 2,2fache übertrifft. An der Dauer der lnfiltrationsanästhesie in Abhängigkeit von der geprüften Konzentration übertrifft das Präparat entsprechende äquimolare Lösungen von Novokain um das 2-3fache.
Die Terminalanästhesie (Oberflächenanästhesie) verglich man nach der Methodik von Bülbring und Wajda an Meerschweinchen. Man tröpfelt in den Konjunktivalsack der Meerschweinchen je 1 Tropfen der Lösungen des erfindungsgemässen Präparats und des Novokains in acht verschiedenen (18-732 mMol/l) Konzentrationen ein. Aus den erhaltenen Indizes ermittelte man den mittleren mit seinen zuverlässigen Grenzen für jede der geprüften Konzentrationen bei P = 0,05. Ausserdem ermittelte man auch die Anästhesiedauer der Hornhaut, indem man die Aktivitätsindizes alle 5 Minuten bis zur vollständigen Wiederherstellung der Empfindlichkeit der Hornhaut, das heisst bis zum Auftreten von Blinzelreflex bereits auf die erste Berührung mit dem Hährchen, weiter bestimmte.
Es wurde gefunden, dass die vorgeschlagene Verbindung eine um das 1,5fache stärkere Terminalanästhesie als das Novokain aufweist.
An der Dauer der Oberflächenanästhesie übertrifft die erfindungsgemässe Verbindung in äquimolaren Konzentrationen um das 1,5-2fache das Novokain.
Bei der visuellen Beobachtung konnten keine wesentlichen Unterschiede in der lokalanästhesierenden Wirkung des erfindungsgemässen Präparates gegenüber dem Novokain sowohl bei der Oberflächenanästhesie als auch bei der lnfiltrationsanästhesie festgestellt werden mit Ausnahme sehr grosser Konzentrationen (um 366 mMol/l), wo das erfindungsgemässe Präparat bedeutend weniger ausgeprägte Reizung als das Novokain hervorrief.
Die Untersuchung der akuten Toxizität wurde in Versuchen an 96 weissen Mäusen beiden Geschlechts bei der intraperitonealen Verabreichung durchgeführt. Bei diesen Versuchen verwendete man 1 0!die Lösungen des Präparates in einer Menge von 150-260 mg/kg des Gewichtes des Tieres.
Jede Dosis wurde einer Gruppe von Tieren eingeführt, die aus sechs Mäusen bestand. Zur Ermittlung der akuten Toxizität benutzte man die graphische Methode von Litchfield und Wilcoxon auf dem Lochpapier durch die Berechnung der mittleren LDs0-Werte mit ihren zuverlässigen Grenzen bei P = 0,05. Wie die Auswertung der erhaltenen Resultate ergab, erwies sich bei der intraperitonealen Verabreichung das erfindungsgemässe Präparat 1,25 Mal so nichttoxisch wie das Novokain.
Das klinische Bild der Vergiftung unterschied sich äusserlich von dem bei der Verwendung von Novokain beobachteten nicht.
An der Breite der therapeutischen Wirkung übertrifft das erfindungsgemässe Präparat bei der Infiltrations- und Terminalanästhesie das Novokain um das 1,9 beziehungsweise 2,8fache.
Das Präparat verwendet man in Form von Pulver, Lösungen, Salben, Filmen. Bei der Verwendung des Präparats in Form von Lösungen verwendet man zweckmässig als pharmazeutisches Lösungsmittel destilliertes Wasser.
Bei der Verwendung des Präparates für die Infiltrationsanästhesie bereitet man zweckmässig wässerige Lösungen mit einem Gehalt an Wirkstoff von 0,45-2,62 Gewichtsprozent.
Bei der Verwendung des Präparates für die Leitungsanästhesie bereitet man zweckmässig wässerige Lösungen mit einem Gehalt an Wirkstoff von 1,82-5,2 Gewichtsprozent.
Bei der Verwendung des Präparates für die intraossale Anästhesie bereitet man zweckmässig wässerige Lösungen mit einem Gehalt an Wirkstoff von 3,64-10,4 Gewichtsprozent.
Bei der Verwendung des Präparates für die intrakutane Anästhesie bereitet man zweckmässig wässerige Lösungen mit einem Gehalt an Wirkstoff von 0,45-5,2 Gewichtsprozent.
Man verwendet zweckmässig bei der Verwendung des Präparates in Form von Salbe als Salbengrundlage wässeriges Lanolin, Vaselin oder Polyvinylalkohol.
Man bereitet Salben zweckmässig mit einem Gehalt an Wirkstoff von 1,82-10,4 Gewichtsprozent.
Die Kontraindikationen für die Anwendung des genannten Präparates sind dieselben wie auch bei dem Novokain.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des genannten Salzes des p-Aminobenzoesäure-ss-diäthyl- aminoäthylesters mit Polyvinylalkoholkarboxymethyläther, das als Wirkstoff des Präparates der lokalanästhesierenden Wirkung dient.
Das Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindung besteht erfindungsgemäss darin, dass man Polyvinylalkoholkarboxymethyläther mit p-Aminobenzoesäure-ss-diäthylaminoäthylester in wässerigem Medium umsetzt und dann das Zielprodukt abtrennt.
Zur Herstellung des Zielproduktes hoher Qualität nimmt man den Polyvinylalkoholkarboxymethyläther und den p-Ami nobenzoesäure-ss-diäthylaminoäthylester in äquimolaren Mengen.
Der Prozess kann bei Zimmertemperatur oder bei erhöh ter Temperatur bei intensivem Rühren bis zur Erzielung einer homogenen Lösung durchgeführt werden. Man führt zweckmässig zur Beschleunigung des Prozesses die Umset zung bei einer Temperatur von 45-50 "C durch. Für die Umsetzung verwendet man Polyvinylalkoholkarboxymethyl äther mit einem Substitutionsgrad von 4 bis 27 Mol.-%. Der
Polyvinylalkoholkarboxymethyläther lagert sich an den p-Aminobenzoesäure-ss-diäthylaminoäthylester mit der elektro valenten Bindung an. Die Ausbeute an Zielprodukt beträgt in der Regel 98 Gewichtsprozent.
Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung wer den nachstehend folgende Beispiele für die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von polymerem Salz des p-Aminobenzoesäure-ss-diäthylaminoäthylesters mit Polyvinylalkoholkarboxymethyläther angeführt.
Beispiel 1
Das Ausgangsprodukt, der Polyvinylalkoholkarboxymethyl äther, kann wie folgt hergestellt werden.
1 g Polyvinylalkohol behandelt man eine Stunde lang mit
10 ml 300/obiger wässeriger Atznatronlösung bei Zimmertempe ratur und presst danach auf einer Presse bis zur Erzielung des dreifachen Gewichtes des Ausgangspolymeren aus.
Nach der Aktivierung bringt man den Polyvinylalkohol in einen Dreihalskolben, der mit einem Rückflusskühler, einem mechanischen Rührer und einem Thermometer versehen ist, ein und gibt 14 ml Isopropylalkohol zu. Unter Rühren gibt man 1,5 g kristalline Monochloressigsäure zu. Die Reaktion wird während 2,5-3 Stunden bei einer Temperatur von 60 "C weitergeführt.
Das erhaltene Produkt trennt man ab, akti viert dann wieder während 1 Stunde mit 300/obiger wässeriger Ätznatronlösung, presst aus, bringt in den Reaktionskolben ein, gibt 14 ml Isopropylalkohol und 1,5 g Monochloressigsäure zu und hält während 2,5-3 Stunden bei einer Temperatur von 60 "C. Den erhaltenen Polyvinylalkoholkarboxymethy äther trennt man von der Flüssigkeit ab, löst in Wasser auf, neutralisiert mit 1 00/obiger Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 und unterwirft einer Dialyse während 96 Stunden in destillier tes Wasser.
Die Konzentration des Polymeren in der erhaltenen Lösung bestimmt man durch Trocknung einer Einwaage der Lösung des Polymeren im Vakuumtrockner bei einer Temperatur von 50 "C bis zur Erzielung des konstanten Gewichtes.
Die Konzentration des Polymeren beträgt 2,10 Gewichtsprozent.
Der Gehalt des Polymeren an COOH-Gruppen bestimmt man durch elektrometrisches Titrieren der erhaltenen wässerigen Lösung des Polyvinylalkoholkarboxymethylesters mit wässeriger 0,01 n-Ätznatronlösung. Das Polymere enthält 9,95 Mol.-% COOH-Gruppen.
Zu 50 ml der erhaltenen Lösung des Polyvinylalkoholkarboxymethyläthers (1,05 g Polymeres mit einem Grad der Substitution der OH-Gruppen gegen die COOH-Gruppen von 9,95 Mol.-0/o) gibt man unter intensivem Rühren 0,505 g p-Aminobenzoesäure-ss-diäthylaminoäthylester zu und rührt bei Zimmertemperatur während 3 Stunden. Die Konzentration des an das Polymere mit der elektrovalenten Bindung angelagerten p-Aminobenzoesäure-ss-diäthylaminoäthylesters in der Lösung beträgt 101 mg/ml, was 116,5 mg/ml Novokain entspricht. Dann unterwirft man die erhaltene Lösung der lyophilen Trocknung.
Man erhält 1,52 g Zielprodukt (98,0 Gew.-0/o der Theorie).
Der Gehalt des trockenen Produktes an p-Aminobenzoesäure-ss-diäthylaminoäthylester berechnet man nach den Ergebnissen der Analyse auf Stickstoff (nach dem Dumas-Verfahren).
Berechnet in /0: N 3,25; p-Aminobenzoesäure-ss-diäthylami- noäthylester 32,10.
Gefunden in %: N 3,43; p-Aminobenzoesäure-l3-diäthylami- noäthylester 32,87.
Beispiel 2
Zu 100 ml Lösung von Polyvinylalkoholkarboxymethyl äther (2,10 g Polymeres mit einem Grad der Substitution der OH-Gruppen gegen die COOH-Gruppen von 12,40 Mol.-0/o) gibt man unter intensivem Rühren 1,202 g p-Aminobenzoesäure-ss-diäthylaminoäthylester zu und rührt bei einer Temperatur von 45 "C während 25-30 Minuten. Dann unterwirft man das erhaltene Polymere der lyophilen Trocknung.
Die Ausbeute an Zielprodukt beträgt 3,235 g (98,1 Gew.-0/o der Theorie).
Analyse:
Berechnet in %: N 4,06, p-Aminobenzoesäure-ss-diäthylami- noäthylester 36,42.
Gefunden in %: N 3,97; p-Aminobenzoesäure-ss-diäthylaminoäthylester 36,87.