Verfahren zur Herstellung von Polyelektrolyten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher poly-N-quaternärer Elektrolyte, welche insbesondere die Diffusion von Flüssigkeiten in Geweben erhöhen. Stoffe mit ähnlicher Wirkung sind bereits bekannt (vergleiche z. B. den Aufsatz über Hyaluronidase in der Zeitschrift Angewandte Chemie 1951, Seiten 105 bis 117). Dabei handelt es sich um ein Ferment, das nach komplizierten Verfahren aus tierischen Organen gewonnen werden muss. Da es in Lösung nicht beständig ist, muss schliesslich zur Uberführung in eine haltbare Form eine Gefriertrocknung erfolgen. Unmittelbar vor der klinischen Verwendung muss das trockene Präparat dann wieder aufgelöst werden. Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung lassen sich nun bequem in Lösung beständige und sterilisierbare Stoffe dieser Art herstellen.
Der Grundgedanke der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass man Polyalkylenoxyde, die durch Halogenatome polysubstituiert sind, mit tertiären Aminen umsetzt, so dass an der Verknüpfungsstelle direkt quaternäre Stickstoffatome entstehen.
Polymere Stoffe mit quaternären Ammoniumgruppen sind an sich bereits bekannt. Bei diesen Ver- bindungen handelt es sich aber um wasserunlösliche Substanzen oder um solche, bei denen sich die quaternären Ammoniumgruppen innerhalb der Hauptkette befinden. Aus der USA-Patentschrift Nr. 2483749 sind quaternäre Ammoniumsalze aus polymerisiertem Ephihalogenhydrin bekannt, bei denen aber das Stickstoffatom Bestandteil bestimmter aromatischer Ringe ist.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man ein durch Halogenatome polysubstituiertes Polyalkylenoxyd mit mindestens einem tertiären Amin, dessen tertiäres Stickstoffatom mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen trägt, mindestens teilweise umsetzt.
Die nach dem Verfahren erhaltenen wasserlöslichen Polyelektrolyte haben für technische und medizinische Zwecke Bedeutung erlangt. Bei der Anwendung im pharmazeutischen Bereich haben sich Substanzen als besonders nützlich erwiesen, die im Körper nicht gespeichert werden. Die Polyelektrolyte besitzen die Fähigkeit, Schleime wie Speichel, Synovialflüssigkeit, Glaskörperlösungen und dergleichen zu lösen bzw. deren Viskosität stark herabzusetzen. Sie können, da sie die Diffusion im Gewebe erhöhen, vorteilhaft bei Injektionen oder Infusionen Anwendung finden. Ferner können sie in Form von Salben eingesetzt werden.
Es hat sich herausgestellt, dass die medizinische Wirksamkeit verfahrensgemäss erhaltener Produkte dadurch verbessert oder gesteuert werden kann, dass man im Molekül hydrophile Gruppen einbaut. In Frage kommen hierfür insbesondere Säureamid-, Harnstoff-, Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen sowie Äther- und Thioätherbrücken.
Die Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppen, das heisst die Gruppen mit negativer Ladung, sind vorzugsweise in geringerer Zahl als die quaternären Stickstoffatome in den Molekülen enthalten. Diese liegen dann in der Salzform, also als Carboxylate oder Sulfonate vor.
Die obengenannten hydrophilen Gruppen lassen sich über die tertiären Amine in das Molekül einführen. Zu diesem Zweck können die tertiären Amine nebst einer oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen noch organische Reste mit Substituenten der genannten Art an das tertiäre Stickstoffatom gebunden enthalten.
Zur Erzielung besonders günstiger Eigenschaften ist es häufig zweckmässig, verschiedenartige tertiäre Amine gleichzeitig oder nacheinander mit den Polyalkylenoxydderivaten umzusetzen, wodurch Substan zen entstehen, an deren quaternären Stickstoffatomen verschiedene Reste sitzen.
Die Umsetzungsreaktion geht je nach den verwendeten Ausgangssubstanzen bereits bei Zimmertemperatur oder bei geringem Erhitzen vor sich. Sie kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
In Frage kommen als Lösungsmittel beispielsweise Dimethylformamid, Methylglykol, Glykol sowie Gemische davon. Besonders glatt reagieren tertiäre Amine, die eine Methylgruppe oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 5 C-Atomen tragen. Zweckmässigerweise sollte das tertiäre Amin, wie beispielsweise Dimethylaminoäthanol, genügend basisch sein und keine zu grosse sterische Hinderung durch die Substituenten aufweisen.
Anstelle der in den nachfolgenden Beispielen verwendeten tertiären Amine Dimethylaminopropandiol2, 3, Trimethylamin, Dimethylaminoessigs äuremethyl- ester, Glukonsäuredimethylaminoäthylamid, N-Methyl piperidin, : - Dimethylaminopropyl - trimethylammo- niumbromid, N-Methyldiäthanolamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylaminoäthanol, N,N-Dimethyltaurin und Dimethylaminocapronsäuremethylester können auch andere tertiäre Amine eingesetzt werden, z. B.,-Dimethylaminobuttersäuremethylester, N,N Dimethylbutylamin, N,N-Dimethylglycinamid, N,N Dimethyl-F- äthoxyäthylamin, N,N - Dimethylglycin- - dimethylamid, Essigsäure-3- dimethylamino- propylamid.
Wenn die tertiären Amine Carbonsäureestergruppen tragen, können die Estergruppen nach der Quaternierungsreaktion verseift werden. Es ist aber ebenfalls möglich, Salze von Aminocarbonsäuren oder Aminosulfonsäuren mit tertiärer Aminogruppe oder die entsprechenden freien Säuren unter Zusatz alkalischer Mittel, insbesondere von Natriumbicarbonat, umzusetzen. Weniger geeignet für diese Reaktion sind fi-Aminocarbonsäuren und deren Ester mit einem am a-Kohlenstoffatom gebundenen Wasserstoffatom.
Als Halogenderivat eines Polyalkylenoxyds eignet sich das Polyepibromhydrin besonders gut. Durch Halogenatome polysubstituierte Polyalkylenoxyde lassen sich durch Polymerisation halogensubstituierter Alkylenoxyde in an sich bekannter Weise erhalten (vergleiche z. B. A.M. Paquin, Epoxydverbindungen und Epoxyharze; Springerverlag 1958, Seite 142 ff).
Die Reaktionen von Polyepibromhydrin mit N Methylmorpholin bzw. N.N-Dimethylglycinamid können durch folgende Gleichungen dargestellt werden:
EMI2.1
Die nach den folgenden Beispielen durch Umsetzung der Ausgangsprodukte für sich oder in Lösung hergestellten wasserlöslichen quaternären Ammoniumverbindungen kann man, soweit sie nicht schon in reinem Zustand anfallen, durch Umfällen reinigen. Zu diesem Zweck werden die Substanzen in Lösungsmittel wie Methanol, Glykol, 1,3-Butandiol gelöst und daraus durch Zugabe von Fällungsmitteln wie Äther, Aceton, Isopropylalkohol ausgefällt. Zweckmässigerweise sollen die Fällungsmittel mit den Lösungsmitteln mischbar sein. Die Produkte können entweder durch Vakuum- oder Gefriertrocknen in reiner Form erhalten oder direkt nach dem Umfällen in Wasser aufgenommen werden.
Die Lösungen können gegebenenfalls durch Dialyse gereinigt werden.
Ausserdem kann man die Anionen mit Hilfe von Ionenaustauschern austauschen. Durch Fraktionierung können Produkte mit einheitlicherem Molekulargewicht gewonnen werden.
Beispiel 1
900 g Epibromhydrin, gelöst in 2 1 Chloroform, werden unter Rühren bei 5o C während einer Stunde mit 60 cm3 Ather-Borfluorid, gelöst in 100 cm3 Chloroform, versetzt. Man rührt 6 Stunden weiter, wobei die Temperatur zwischen 5 und 10 C gehalten wird, schüttelt mit Wasser und entsäuert mit überschüssiger 1-n-Natronlauge. Nicht umgesetztes Epibromhydrin wird durch Wasserdampfdestillation im Vakuum entfernt.
Man nimmt den Rückstand in 750 cm3 Methylenchlorid auf, trocknet mit Calciumchlorid und fällt das Polyepibromhydrin mit 2 1 Cyclohexan. Das so erhaltene Produkt wird im Hochvakuum bei 40 C von Lösungsmittelresten befreit. Ausbeute 677 g (7510/a).
Das Produkt besitzt einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 8.
137 g des so gewonnenen Polyepibromhydrins werden mit 178 g Dimethylaminopropandiol-2,3 zwei Stunden auf 40O C, 6 Stunden auf 60O C und 24 Stunden auf 700 C erhitzt. Das wasserlösliche Reaktionsprodukt wird nach den oben beschriebenen Methoden aufgearbeitet und gereinigt. Zum Austausch der Bromionen gegen Chlorionen wird die gereinigte Lösung durch eine lonenaustauschersäule geschickt, die einen mit Chlorionen beladenen Anionenaustauscher enthält.
Beispiel 2
68,5 g Polyepibromhydrin, dargestellt nach Beispiel 1, werden mit 15 cm3 Dimethylformamid und 30,5 g Dimethylaminoessigsäuremethylester 4 Stunden auf 600 C und 10 Stunden auf 800 C erhitzt. Nach Abkühlen werden 115 cm3 methanolische Trimethylaminlösung mit einem Gehalt von 30 g Trimethylamin zugefügt und das Gemisch 8 Stunden im Autoklaven auf 500 C erhitzt. Lösungsmittel und überschüssiges Trimethylamin werden im Vakuum abdestilliert und das wasserlösliche Reaktionsprodukt mit Äther gefällt.
Zur Verseifung der Estergruppen wird in Wasser aufgenommen und mit überschüssiger 2-n-Natronlauge versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Neutralisieren mit 1-n-Salzsäure wird die Lösung durch Dialyse gereinigt.
Beispiel 3
Zu einem Gemisch von 178 g Glukonsäurelakton und 100 cm3 abs. Alkohol tropft man während 25 Minuten 97 g N,N-Dimethyläthylendiamin. Dabei tritt Erwärmung auf etwa 600 C ein. Nach Zugabe von weiteren 100 cm3 Alkohol wird eine Stunde lang auf 600 C erwärmt. Während des Abkühlens auf Raumtemperatur fällt das Amid aus, das abgesaugt und mit Alkohol gewaschen wird.
Durch Umkristallisation aus 500 cm3 Alkohol erhält man 165,7 g reines Glukonsäuredimethylamino äthylamid vom Schmelzpunkt 99 bis 100"C (62 /o der Theorie).
80 g des so dargestellten Glukonsäuredimethylaminoäthylamids werden mit 27, 4 g Polyepibromhydrin, hergestellt nach Beispiel 1, in 65 cm3 Dimethylformamid 24 Stunden auf 800 C erhitzt. Aufarbeitung und Reinigung des wasserlöslichen poly-Nquaternären Elektrolyts erfolgen nach den oben beschriebenen Verfahren.
Beispiel 4
13,3 g Polyepibromhydrin vom durchschnittlichen Polymerisationsgrad 12 werden, gelöst in 9 g Methylglykol, mit 19,2 g N-Methylpiperidin 24 Stunden auf 50 C erwärmt. Nach Zugabe von 13 g 1, 2-Propylen- glykol erhitzt man 93 Stunden auf 60 C, fügt abermals 9,6 g N-Methylpiperidin, gelöst in 10 g Propylenglykol, zu und erhitzt weitere 120 Stunden auf 600 C.
Das Reaktionsgemisch wird nunmehr in einem Autoklaven mit 40 g Trimethylamin vermischt und 3 Tage auf 600 C erwärmt.
Nach Abkühlen wird der Autoklaveninhalt in Methanol aufgenommen und überschüssiges Trimethylamin durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Äther/ Aceton (1 : 1) gefällt und mehrmals aus Methanol mit Äther/Aceton umgefällt. Schliesslich nimmt man in Wasser auf, entfernt anhaftende organische Lösungsmittel durch Einengen im Vakuum und führt die Lösung zum Austausch der Brom- gegen Chlorionen über eine mit einem Anionenaustauscher (Cl-Form) beschickte Säule.
Die so erhaltene wässrige Lösung enthält 15,1 g eines Poly-1,2-propylenoxydderivates, an dessen Seitenketten die ursprünglich vorhandenen Bromatome zu etwa 80 /o durch N-Methylpiperidiniumchloridgruppen und zu etwa 180/9 durch Trimethylammoniumchloridgruppen ersetzt sind.
Beispiel 5
In die Lösung von 1000 g N,N,N',N'-Tetramethyl- propylendiamin in 3 1 Äther werden bei 50 C 169 g Methylbromid eingeleitet. Nach eintägigem Stehen bei Raumtemperatur saugt man die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht mit Äther nach. Ausbeute: 352 g.
54,2 g des so erhaltenen y-Dimethylaminopropyltrimethylammoniumbromids werden mit 16,5 g Polyepibromhydrin vom durchschnittlichen Polymerisationsgrad 6 und 22 g Methylglykol 5 Stunden auf 400 C und nach Zugabe von 22 g 1,2-Propylenglykol 4 Tage auf 500 C erwärmt. Zur Entfernung der überschüssigen Aminoverbindung wird das Reaktionsprodukt mit Aceton gefällt und mehrmals aus Methanol mit Sither/Aceton umgefällt. Man nimmt in Wasser auf und tauscht mittels eines Anionenaustauschers die Bromionen gegen Chlorionen aus. Die so erhaltene wässrige Lösung enthält dann 24,5 g eines Poly-1,2- propylenoxydderivates.
Beispiel 6
18,2 g Polyepibromhydrin vom durchschnittlichen Polymerisationsgrad 10 werden mit 25 g Methylglykol und 31, 5 g N-Methyldiäthanolamin 1 Tag auf 50O C und 5 Tage auf 600 C erwärmt. Nach Zugabe von 12 g 1,2-Propylenglykol wird weitere 7 Tage auf 600 C erhitzt.
Das Reaktionsprodukt wird mit Sither/Aceton (1 : 1) gefällt, wiederholt aus wenig Wasser mit Äther/ Aceton (1:1) umgefällt und schliesslich in Wasser aufgenommen. Mittels eines Anionenaustauschers ersetzt man die Bromionen durch Chlorionen. Die so erhaltene wässrige Lösung enthält 23,6 g eines Poly-1,2- propylenoxyds, an dessen seitenständigen Methylgruppen quaternäre Stickstoffatome stehen, die als Substituenten je zwei Oxyäthylreste und einen Methylrest tragen.
Beispiel 7
15,1 g Polyepibromhydrin vom durchschnittlichen Polymerisationsgrad 15 werden mit 22,3 g N-Methylmorpholin und 8 cm3 Methylglykol 85 Stunden auf 600 C erhitzt. Nach Zugabe von 31 g 1,2-Propylen- glykol erhitzt man weitere drei Tage auf 600 C. In einem Autoklaven wird das Reaktionsgemisch mit 18 g Trimethylamin versetzt und 4 Tage auf 60"C erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt nach der in Beispiel 4 angegebenen Weise. Man gewinnt so eine wässrige Lösung, die 15,5 g eines Produktes enthält, in dem die ursprünglich vorhandenen Bromatome zu etwa 67 /o durch N-Methylmorpholiniumgruppen und zu etwa 30e/o durch Trimethylammoniumgruppen ersetzt sind, denen Chlorionen gegenüberstehen.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 97,3 g Polyepibromhydrin, 84 g Methylglykol und 160 g Trimethylamin lässt man 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach Zugabe von 104 g 1,2Propylenglykol erwärmt man 24 Stunden auf 40O C. Das Reaktionsgemisch wird nun in einem Autoklaven mit 76 g Trimethylamin 60 Stunden auf 55O C erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt in der in Beispiel 4 angegebenen Weise. Man gewinnt so eine wässrige Lösung, in der 85,4 g eines Poly-3-trimethyl ammonium- 1 ,2-propylenoxyd-chlorids enthalten sind.
Beispiel 9
32 g Polyepibromhydrin vom durchschnittlichen Polymerisationsgrad 14 werden mit 50 cm3 Methylglykol und 19, 3 g Dimethylaminoessigsäuremethylester 90 Stunden auf 500 C erwärmt. Nach Zugabe von 140 g Trimethylamin und 100 g Glykol lässt man 3 Tage bei Raumtemperatur stehen und erhitzt anschliessend in einem Autoklaven 36 Stunden auf 60 C.
Man arbeitet auf, wie in Beispiel 4 angegeben. Zur Verseifung der Estergruppen fügt man zu der wässrigen Lösung schliesslich 23 cm3 4-n-Natronlauge und lässt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach Neutralisation mit Salzsäure wird das Reaktionsprodukt durch Dialyse gegen destilliertes Wasser gereinigt; die Bromionen werden mittels eines Ionenaustauschers durch Chlorionen ersetzt. Man erhält so die wässrige Lösung eines Produktes, in dem etwa 310/0 der ursprünglich vorhandenen Bromatome durch Dimethylammoniumacetatreste und die übrigen Bromatome durch Trimethylammoniumchloridgruppen ersetzt sind.
Beispiel 10
100 g Polyepibromhydrin vom durchschnittlichen Polymerisationsgrad 8 werden mit einem Gemisch von 79 g Methylglykol und 130 g N,N-Dimethylamino äthanol 7 Stunden auf 400 C und 16 Stunden auf 50O C erwärmt. Man fügt 96 g Glykol zu und erwärmt weiter 4 Tage auf 50O C. Zur Reinigung fällt man mehrmals aus Methanol mit Äther/Aceton um, nimmt in Wasser auf und setzt die polyquaternäre Base mittels eines Anionenaustauschers in der OH-Form in Freiheit. Nach Neutralisation mit Salzsäure wird durch Dialyse gereinigt. Die so erhaltene wässrige Lösung enthält 65 g eines Poly-l ,2-propylenoxyds, dessen seitenständige Methylgruppen zu 950/8 durch N,N Dimethyläthanolammoniumchloridreste substituiert sind.
Beispiel 11
90 g 4-Brom-1 ,2-butenoxyd werden in der in Beispiel 1 für Epibromhydrin angegebenen Weise mit Äther-Borfluorid polymerisiert. Man erhält so 74,6 g Poly-4-brom-1 ,2-butylenglykol. 20,6 g dieser Substanz werden in 11 g Methylglykol mit 32,5 g 3-Dimethyl amino-propandiol-1,2 37 Stunden auf 50O C erwärmt.
Nach Zugabe von 33 g 1,2-Propylenglykol erhitzt man weitere 6 Tage auf 50O C. Nach dieser Zeit sind etwa 95 ovo der ursprünglich vorhandenen Bromatome durch quaternäre Ammoniumgruppen ersetzt. Reinigung und Anionenaustausch erfolgen in der in Beispiel 10 angegebenen Weise. In der schliesslich erhaltenen wässrigen Lösung befinden sich 21,8 g des polyquaternären Poly-1,2-butylenoxydderivates.
Beispiel 12
54,8 g Polyepibromhydrin, 91,8 g N,N-Dimethyl- taurin und 50, 5 g Natriumbicarbonat werden in 100 cm3 Glykol unter Rühren 45 Stunden auf 800 C erhitzt. Nach Fällen mit Aceton wird wiederholt aus glykolischer Lösung mit Aceton umgefällt und schliesslich in Wasser aufgenommen. Das gebildete Natriumbromid wird durch Dialyse restlos entfernt. Die so erhaltene wässrige Lösung enthält 35,2 g polyquaternäre Ammoniumverbindung.
Beispiel 13
27,5 g Polyepibromhydrin vom Polymerisationsgrad 12 werden mit 18,0 g Methylglykol und 63,7 g e-Dimethylaminocapronsäuremethylester 24 Stunden auf 40O C erwärmt. Nach Zusatz von 35,0 g Glykol erhitzt man 10 Tage auf 50 C. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther/Aceton (3 1) gefällt und wiederholt aus Methanol mit Sither/Aceton umgefällt. Zur Verseifung der Estergruppen gibt man 140 cm3 4-n Natronlauge zu und lässt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach Neutralisation mit Salzsäure werden die anorganischen Salze durch Dialyse entfernt.
Die so gewonnene wässrige Lösung enthält 23,8 g eines sub stituierten Poly-1,2-propylenoxyds, in dem die ursprünglich vorhandenen Bromatome zu etwa 90 /o durch N,N-Dimethylammoniumcapronatgruppen ersetzt sind.