DE1123468B

DE1123468B - Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher, poly-N-quaternaerer, die Diffusion in Geweben erhoehender Substanzen

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Publication number: DE1123468B
Application number: DEM25859A
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1955-01-22
Filing date: 1955-01-22
Publication date: 1962-02-08
Also published as: FR1484601A; CH412924A; CH374081A; BE544607A

Description

INTERNAT.KL. C 08 g

DEUTSCHES

PATENTAMT

M25859IVd/39c

ANMELDETAG: 22. J A N U A R 1955

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER Auslegeschrift: 8. FEBRUAR 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher, poly-N-quaternärer Substanzen, welche die Diffusion von Flüssigkeiten in Geweben erhöhen. Stoffe mit ähnlicher Wirkung sind bereits bekannt (vgl. zum Beispiel den Aufsatz über Hyaluronidase in der Zeitschrift »Angewandte Chemie«, 1951, S. 105 bis 117). Letztere betreffen ein Ferment, das nach komplizierten Verfahren aus tierischen Organen gewonnen werden muß. Da es in Lösung nicht beständig ist, muß es durch eine Gefriertrocknung in eine haltbare Form gebracht werden. Das trockene Präparat kann erst unmittelbar vor der klinischen Verwendung wieder aufgelöst werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen weisen demgegenüber entscheidende Vorteile auf: sie sind bequem synthetisch herstellbar, in Lösung beständig und sterilisierbar.

Der Grundgedanke der Erfindung besteht darin, daß man wasserlösliche, poly-N-quaternäre, die Diffusion im Gewebe erhöhende Substanzen herstellen kann, indem man Halogenalkylderivate oder Polysulfonsäureester von Polyalkylenglykolen ganz oder teilweise mit tertiären Aminen, die mindestens eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, am Stickstoffatom des tertiären Amins aufweisen, unter Bildung von Verbindungen, die im Durchschnitt je Molekül wenigstens sechs quaternisierte Stickstoffatome enthalten, umsetzt.

Stoffe mit quatären Ammoniumgruppen sind an sich bereits bekannt, z. B. aus den deutschen Patentschriften 696 780 sowie 714 585. Bei diesen Verbindungen handelt es sich aber um solche, bei denen entweder nur weniger als sechs quaternisierte Stickstoffatome im Molekül vorhanden sind oder bei denen die quatären Ammoniumgruppen sich innerhalb der Hauptkette befinden. In der britischen Patentschrift 652 830 sind zwar polyquatäre Ionenaustauscher beschrieben, die aber im Gegensatz zu den erfindungsgemäß hergestellten Substanzen wasserunlöslich sind. Die gleichen Überlegungen gelten für die britische Patentschrift 717 305. Aus der USA.-Patentschrift 2 483 749 schließlich sind quaternäre Ammoniumsalze von polymerisiertem Epihalogenhydrin bekannt, bei denen aber die N-Atome Bestandteil bestimmter aromatischer Ringe sind und die zur Herstellung verwendeten tertiären Amine keine Alkylgruppe am Stickstoff aufweisen.

Demgegenüber werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren tertiäre Amine, die mindestens eine Alkylgruppe am tertiären Stickstoffatom aufweisen und Halogenalkylderivate bzw. Sulfonyloxyalkylderivate von Polyalkylenglykolen verwendet, die so beschaffen sind, daß das Endprodukt im Durchschnitt wenigstens sechs quaternisierte Stickstoffatome im Molekül enthält. Die so erhaltenen wasserlöslichen Polyelektrolyte Verfahren zur Herstellung

wasserlöslicher, poly-N-quaternärer,

die Diffusion in Geweben erhöhender

Substanzen

Anmelder:

Hermann Leinfelder, Hechendorf (Pilsensee), Hochleiten 1

haben für technische und medizinische Zwecke Bedeutung erlangt. Bei der Anwendung im pharmazeutischen Bereich haben sich Substanzen als besonders nützlich erwiesen, die im Körper nicht gespeichert werden. Die Polyelektrolyte besitzen die Fähigkeit, Schleime wie Speichel, Synovialflüssigkeit, Glaskörperlösungen zu lösen bzw. deren Viskosität stark herabzusetzen. Sie können, da sie die Diffusion im Gewebe erhöhen, vorteilhaft bei Injektionen oder Infusionen Anwendung finden. Ferner können sie in Form von Salben eingesetzt werden.

Es hat sich herausgestellt, daß die medizinische Wirksamkeit der verfahrensgemäß erhaltenen Produkte dadurch verbessert bzw. gesteuert wird, daß man im Molekül hydrophile Gruppen einbaut. In Frage kommen hierfür Säureamid-, Harnstoff-, Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen sowie Äther- und Thioätherbrücken. Die Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppen, d. h. die Gruppen mit negativer Ladung sollen vorzugsweise in geringerer Zahl als die quaternären Stickstoffatome in den Kettenmolekülen enthalten sein. Diese liegen dann in der Salzform, also als Carboxylate oder Sulfonate vor.

Die obengenannten hydrophilen Gruppen werden am zweckmäßigsten über die Amine, d. h. als entsprechend substituierte Amine in das Molekül eingeführt.

Zur Erzielung besonders günstiger Eigenschaften werden neben dem tertiären Amin mit mindestens einer Alkylgruppe verschiedenartige Amine gleich-

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zeitig oder nacheinander mit den Polyalkylenglykolderivaten umgesetzt, wodurch Substanzen entstehen, an deren quaternären Stickstoffatomen verschiedene Reste sitzen. Die Reaktion geht je nach den verwendeten Ausgangssubstanzen bereits bei Zimmertemperatur oder bei geringem Erhitzen vor sich. Sie kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. In Frage kommen hierfür beispielsweise Dimethylformamid, Methylglykol, Glykol sowie Gemische davon.

Beispiel 2

68,5 g Polyepibromhydrin vom durchschnittlichen Polymerisationsgrad 11 werden mit 15 ecm Dimethylformamid und 30,5 g Dimethylaminoessigsäuremethylester 4 Stunden auf 6O⁰C und 10 Stunden auf 80⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 115 ecm methanolischer Trimethylaminlösung mit einem Gehalt von 30 g Trimethylamin zugeführt und das Gemisch

Besonders glatt reagieren tertiäre Amine, die min- i° 8 Stunden im Autoklav auf 50° C erhitzt. Lösungsmittel

destens eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, zweckmäßigerweise sogar zwei Alkylgruppen tragen. Selbstverständlich kommen nur solche tertiäre Amine in Frage, die wie beispielsweise Dimethyl-

und überschüssiges Trimethylamin werden im Vakuum abdestilliert und das Reaktionsprodukt mit Äther gefällt. Zur Verseifung der Estergruppe wird in Wasser aufgenommen und mit überschüssiger 2 n-Natronlauge

aminoäthanol genügend basisch sind und keine zu 15 versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehengroße sterische Hinderung durch die Substituenten gelassen. Nach dem Neutralisieren wird die Lösung aufweisen.
Wenn tertiäre

durch Dialyse gereinigt.

Beispiel 3

Amine Carbonsäureestergruppen
tragen, können die Estergruppen nach der Quaternierungsreaktion verseift werden. Es ist aber ebenfalls 20 27,4 g Polyepibromhydrin vom durchschnittlichen möglich, Salze von Aminocarbonsäuren oder Amino- Polymerisationsgrad 9 werden in 65 ecm Dimethylsulfonsäuren oder die entsprechenden freien Säuren formamid mit 80 g Gluconsäuredimethylaminoäthylunter Zusatz alkalischer Mittel insbesondere von amid 24 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Nach dieser Zeit Natriumbicarbonat umzusetzen. Weniger geeignet für sind etwa 95 % der Bromatome durch quaternisierende diese Reaktion sind ^-Aminocarbonsäuren und deren 25 Ammoniumgruppen ersetzt. Zur Aufarbeitung fällt Ester mit einem am ^-Kohlenstoffatom gebundenen man wiederholt aus Glykol mit Methanol und nimmt Wasserstoffatom.

Als Halogenderivat von Polyalkylenglykolen eignet sich das Polyepibromhydrin besonders gut. Diese Substanzen werden durch Polymerisation entsprechender Alkylenoxyde in an sich bekannter Weise

schließlich in Wasser auf. Die Ausbeute an poly-N-quaternärem Reaktionsprodukt beträgt etwa 50%.

Beispiel 4

13,3 g Polyepibromhydrin vom durchschnittlichen erhalten (vgl. zum Beispiel A. M. Paquin, Epoxyd- Polymerisationsgrad 12 werden, gelöst in 9 g Methylverbindungen und Epoxyharze; Springer-Verlag,|1958, glykol, mit 19,2 g N-Methylpiperidin 24 Stunden auf S. 142 ff.). Als Polysulfonsäureester kommeii die 50⁰C erwärmt. Nach Zugabe von 13 g 1,2-Propylen-Sulfonyloxyderivate von Polyalkylenglykolen, ins- 35 glykol erhitzt man 93 Stunden auf 60° C, fügt abermals

9,6 g N-Methylpiperidin, gelöst in 10 g Propylenglykol, zu und erhitzt weitere 120 Stunden auf 60°C. Das Reaktionsgemisch wird nunmehr in einem Autoklav mit 40 g Trimethylamin vermischt und 3 Tage auf

Zweck werden die Substanzen in Lösungsmitteln, wie Methanol, Glykol, 1,3-Butandiol, gelöst und daraus durch Zugabe von Fällungsmitteln, wie Äther, Aceton,

besondere das Polyglycidbenzolsulfonat in Frage.

Die nach den folgenden Beispielen hergestellten
Verbindungen werden durch Umsetzung der Ausgangsprodukte für sich oder in Lösung hergestellt.
Soweit die Stoffe nicht schon in reinem Zustand an- 40 60°C erwärmt.

fallen, kann man sie durch Umfällenreinigen. Zudiesem Nach Abkühlen wird der Autoklavinhalt in Methanol aufgenommen und überschüssiges Trimethylamin durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Äther— Isopropylalkohol, ausgefällt. Zweckmäßigerweise sollen 45 Aceton (1: 1) gefällt und mehrmals aus Methanol mit die Fällungsmittel mit den Lösungsmitteln mischbar Äther—Aceton umgefällt. Schließlich nimmt man in sein. Die Produkte können entweder durch Vakuum- Wasser auf, entfernt anhaftende organische Lösungsoder Gefriertrocknen in reiner Form erhalten oder mittel durch Einengen im Vakuum und führt die direkt nach dem Umfallen in Wasser aufgenommen Lösung zum Austausch der Brom- gegen Chlorionen werden. Die Lösungen können gegebenenfalls durch 5° über eine mit einem Anionenaustauscher (Cl-Form) Dialyse gereinigt werden. Außerdem kann man die beschickte Säule.

Die so erhaltene wäßrige Lösung enthält 15,1 g eines Poly-l^-propylenoxydderivats, an dessen Seitenketten die ursprünglich vorhandenen Bromatome zu etwa 80 % durch N-Methylpiperidinum-chloridgruppen und zu etwa 18% durch Trimethylammonium-chlorid-

Anionen mit Hufe von Ionenaustauschern austauschen. Durch Fraktionierung können Produkte mit einheitlichem Molekulargewicht gewonnen werden.

Beispiel 1

137 g Polyepibromhydrin vom durchschnittlichen Polymerisationsgrad 7 werden mit 178 g Dimethylaminopropandiol-2,3 2 Stunden auf 40⁰C, 6 Stunden auf 6O⁰C und 24 Stunden auf 70⁰C erhitzt. Nach dieser Zeit sind nahezu sämtliche Bromatome durch quaternisierende Ammoniumgruppen ersetzt. Das Reaktionsprodukt wird zur Entfernung des überschüssigen Amins und zur Reinigung wiederholt aus Methanol

gruppen ersetzt sind.

Beispiel 5

Zur Darstellung eines tertiär-quaternären Diamins werden in die Lösung von 1000 g Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylpropylendiamin in 31 Äther bei —5° C 169 g Methylbromid eingeleitet. Nach ltägigem Stehen bei Raumtemperatur saugt man die ausgefallenen Kristalle

mit Methylenchlorid gefällt und schließlich in Wasser 65 ab und wäscht mit Äther nach. Ausbeute: 352 g. 54,2 g aufgenommen. Die wäßrige Lösung enthält 210 g des so erhaltenen y-Dimethylaminopropyltrimethyleines poIy-N-quaternären Polyelektrolyten, was einer
Ausbeute von 82 % entspricht.

ammoniumbromids werden mit 16,5 Polyepibromhydrin vom durchschnittlichen Polymerisationsgrad 6

und 22 g Methylglykol 5 Stunden auf 40⁰C und nach sation mit Salzsäure wird das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 22 g 1,2-Propylenglykol 4 Tage auf 5O⁰C Dialyse gegen destilliertes Wasser gereinigt; die Bromerwärmt. Zur Entfernung der überschüssigen Amin- ionen werden mittels eines Ionenaustauschers durch verbindung wird das Reaktionsprodukt mit Aceton Chlorionen ersetzt. Man erhält so die wäßrige Lösung gefällt und mehrmals aus Methanol mit Äther—Aceton 5 eines Produkts, in dem etwa 31% der ursprünglich umgefällt. Man nimmt in Wasser auf und tauscht vorhandenen Bromatome durch Dimethylammoniummittels eines Anionenaustauschers die Bromionen acetatreste und die übrigen Bromatome durch Trigegen Chlorionen aus. Die so erhaltene wäßrige Lösung methylammonium-chloridgruppen ersetzt sind,
enthält dann 24,5 g eines Poly-l,2-propylenoxyd- _, . . , .,_
derivate. io Beis_P1el 10

Beispiel 6 ^ *> Polyepibromhydrin vom durchschnittlichen

Polymerisationsgrad 8 werden mit einem Gemisch von

18,2 g Polyepibromhydrin vom durchschnittlichen 79 g Methylglykol und 130 g Ν,Ν-Dimethylamino-

Polymerisationsgrad 10 werden mit 25 g Methyl- äthanol 7 Stunden auf 40⁰C und 16 Stunden auf 5O⁰C

glykol und 31,5 g N-Methyldiäthanolamin 1 Tag auf 15 erwärmt. Man fügt 96 g Glykol zu und erwärmt weitere

50⁰C und 5 Tage auf 60° C erwärmt. Nach Zugabe von 4 Tage auf 50° C. Zur Reinigung fällt man mehrmals

12 g 1,2-Propylenglykol wird weitere 7 Tage auf 6O⁰C aus Methanol mit Äther—Aceton um, nimmt in

erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther—Aceton Wasser auf und setzt die polyquaternäre Base mittels

(1: 1) gefällt, wiederholt aus wenig Wasser mit Äther— eines Anionenaustauschers in der OH-Form in Frei-

Aceton (1: 1) umgefällt und schließlich in Wasser auf- 20 heit. Nach Neutralisation mit Salzsäure wird durch

genommen. Mittels eines Anionenaustauschers ersetzt Dialyse gereinigt. Die so erhaltene wäßrige Lösung

man die Bromionen durch Chlorionen. Die so erhaltene enthält 65 g eines Poly-l,2-propylenoxyds, dessen

wäßrige Lösung enthält 23,6 g eines Poly-l,2-propylen- seitenständige Methylgruppen zu 95% durch N₅N-Di-

oxyds, an dessen seitenständigen Methylgruppen methyläthanolammonium-chloridreste substituiert sind, quaternäre Stickstoffatome stehen, die als Substi- 25

tuenten je zwei Oxyäthyl- und einen Methylrest tragen. Beispiel 11

54,8 g Polyepibromhydrin, 91,8g N,N-Dimethyl-

isp taurin und 50,5 g Natriumbicarbonat werden in

15,1 Polyepibromhydrin vom durchschnittlichen 100 ecm Glykol unter Rühren 45 Stunden auf 8O⁰C

Polymerisationsgrad 15 werden mit 22,3 g N-Methyl- 30 erhitzt. Nach Fällen mit Aceton wird wiederholt aus

morpholin und 8 ecm Methylglykol 85 Stunden auf glykolischer Lösung mit Aceton umgefällt und

6O⁰C erhitzt. Nach Zugabe von 31g 1,2-Propylen- schließlich in Wasser aufgenommen. Das gebildete

glykol erhitzt man weitere 3 Tage auf 6O⁰C. In Natriumbromid wird durch Dialyse restlos entfernt,

einem Autoklav wird das Reaktionsgemisch mit 18 g Die so erhaltene wäßrige Lösung enthält 35,2 g poly-

Trimethylamin versetzt und 4 Tage auf 60°C erwärmt. 35 quaternäre Ammoniumverbindung.

Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 4 ange- ,

gebenen Weise. Man gewinnt so eine wäßrige Lösung, Beispiel

die 15,5 g eines Produkts enthält, in dem die Ursprung- 27,5 g Polyepibromhydrin vom Polymerisations-

lich vorhandenen Bromatome zu etwa 67% durch grad 12 werden mit 18,0 g Methylglykol und 63,7 g

N-Methylmorpholiniumgruppen und zu etwa 30% 4o e-Dimethylaminocapronsäure-methylester 24 Stunden

durch Trimethylammoniumgruppen ersetzt sind, denen auf 4O⁰C erwärmt. Nach Zusatz von 35,0 g Glykol

Chlorionen gegenüberstehen. erhitzt man 10 Tage auf 50⁰C. Das Reaktionsprodukt

. -ίο vfird mit Äther—Aceton (3 : 1) gefällt und wiederholt

Beispiel 8 _{aus Methanol mit} Äther—Aceton umgefällt. Zur Ver-

Ein Gemisch von 97,3 g Polyepibromhydrin, 84 g 45 seif ung der Estergruppen gibt man 140 ecm 4 n-Natron-

Methylglykol und 160 g Trimethylamin läßt man lauge zu und läßt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen.

2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach Zugabe von Nach Neutralisation mit Salzsäure werden die an-104 g 1,2-Propylenglykol erwärmt man 24 Stunden auf organischen Salze durch Dialyse entfernt. Die so ge-40⁰C. Das Reaktionsgemisch wird nun in einem Auto- wonnene wäßrige Lösung enthält 23,8 g eines PoIyklav mit 76 g Trimethylamin 60 Stunden auf 55° C 5° 1,2-propylenoxyds, in dem die ursprünglich vorerwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt in der im Beispiel 4 handenen Bromatome zu etwa 90 % durch N₅N-Diangegebenen Weise. methylammonium-capronatgruppen ersetzt sind.

Man gewinnt so eine wäßrige Lösung, in der 85,4 g .

eines Poly-S-trimethylammonium-l^-propylenoxyd- Beispiel 13

Chlorids enthalten sind. 55 Zu einer Lösung von HOg Glycid-benzolsulfonat

■ο · · 1 ο · ^m 150 ecm Methylenchlorid tropft man bei 5⁰C

Beispiel y während 30 Minuten 3,4 g Zinntetrachlorid, gelöst in

32 g Polyepibromhydrin vom durchschnittlichen 50 ecm Methylenchlorid. Man rührt 2 Stunden bei

Polymerisationsgrad 14 werden mit 50 ecm Methyl- 5°C weiter und läßt dann das Gemisch 2 Tage bei

glykol und 19,3 g Dimethylaminoessigsäuremethyl- 60 Raumtemperatur stehen. Nach Zugabe von 100 ecm

ester 90 Stunden auf 5O⁰C erwärmt. Nach Zugabe von Methylenchlorid schüttelt man mit 400 ecm 4n-Na-

140 g Trimethylamin und 100 g Glykol läßt man tronlauge und anschließend mehrmals mit Wasser aus.

3 Tage bei Raumtemperatur stehen und erhitzt an- Durch Einengen der organischen Phase im Vakuum schließend in einem Autoklav 36 Stunden auf 6O⁰C. erhält man 103,5 g Polyglycid-benzolsulfonat in Form Man arbeitet auf, wie im Beispiel 4 angegeben. Zur 65 eines schwach gelblichen Sirups.

Verseifung der Estergruppen fügt man zu der wäßrigen Zur Darstellung der polyquaternären Ammonium-

Lösung schließlich 23 ecm 4 η-Natronlauge und läßt bindung werden 45,3 g dieser Substanz in 20 g Methyl-3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach Neutrali- glykol gelöst und mit 44 g Trimethylamin in einem

Autoklav 36 Stunden auf 50⁶C erhitzt. Nach Zusatz von 20 g 1,2-Propylenglykol und 25 g Trimethylamin erhitzt man in einem Autoklav 150 Stünden auf 70° C. Nach dieser Zeit sind etwa 70% der Sulfonestergruppen in quatemäreAmmoniumgruppen übergeführt.

Nach Entfernung des überschüssigen Trimethylamine im Vakuum wird die Substanz mehrmals aus 1,2-Propylenglykol mit Aceton umgefällt und anschließend in Wasser aufgenommen. Nunmehr gibt man so lange 4 η-Natronlauge zu, bis ein pH von 13 über mehrere Stunden konstant bleibt. Nach Neutralisation mit Salzsäure ersetzt man mittels eines Ionenaustauschers die Benzolsulfonationen durch Chlorionen und entfernt das Kochsalz durch Dialyse.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher, poly-N-quaternärer, die Diffusion im Gewebe erhöhender Substanzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Halogenalkylderivate oder Polysulfonsäureester von Polyalkylenglykolen ganz oder teilweise mit tertiären Aminen, die mindestens eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, am Stick-

stoffatom des tertiären Amins aufweisen, unter Bildung von Verbindungen, die im Durchschnitt je Molekül wenigstens sechs quaternisierte Stickstoffatome enthalten, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäre Amine die entsprechenden Derivate von Mono- oder Disacchariden verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Amine —COOR-, — COOH- oder — SO₃H-Gruppen enthalten.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Halogenalkylderivat oder den Polysulfonsäureester des Polyalkylenglykols mit tertiären Aminen mit mindestens einer Alkylgruppe und mit verschiedenartigen Aminen gleichzeitig oder nacheinander umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 907 598, 904 591, 485, 847 347, 714 585, 696 780;
britische Patentschriften Nr. 717 305, 652 830;
USA.-Patentschrift Nr. 2 483 749.

© 209 508/347 1.62