DE2506622C2 - Antibiotisch wirksames Arzneimittel - Google Patents

Antibiotisch wirksames Arzneimittel

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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein antibiotisch wirksames Arzneimittel. Sie bezieht sich insbesondere auf ein antibiotisch wirksames Arzneimittel, das als Wirkstoff Natrium-7-(D-2- formyloxy-2-phenylacetamJdo)-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat enthält und das sich zur Behandlung von Bakterieninfektionen bei Warmblütern eignet.
Das Cephalosporinantibioticum 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. das die Formel
&Ngr;—&Ngr;
<&zgr; ;*>&mdash; CH-C &mdash; N&mdash;, ( ^
hat. und pharmazeutisch unbedenkliche Salze hiervon sind in US-PS 36 41 021 beschrieben. Dieses äußerst wirksame Antibioticum ist in hohem Maße wirksam gegen bakterielle Krankheitserreger, wenn es dem infizierten Warmblüter parenteral verabreicht wird. Das Antibioticum läßt sich jedoch nur schwer in gleichbleibend hochreinem Zustand erhalten und bereitet auch Schwierigkeiten hinsichtlich seines Stabilitätsverhaltens in trockenem Zustand, was alles notwendige Eigenschaften für seine Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen sind. Zur Herstellung entsprechender Salze und Derivate dieses Antibioticums, die über die gewünschte Reinheit und die gewünschte Trockenstabilität verfügen würden, und die entweder die antibiotische Wirksamkeit der ursprünglich antibiotischen Säure beibehalten oder die ursprünglich antibiotische Säure nach Verabreichung ergeben würden, wurden daher große Anstrengungen unternommen.
Es wurde gefunden, daß sich das O-Formylderivat des Natriumsalzes der antibiotischen Säure, nämlich das Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat,
als stabile kristalline Verbindung hoher Reinheit herstellen läßt, die sich zur Herstellung von Formulierungen für eine parenterale Verabreichung eignet. Dieses Derivat hat die Formel
9 ·
COO-Na+ _&ldquor;
Ln3
so und es ist aus US-PS 36 41 021 als Zwischenprodukt zur Herstellung des oben erwähnten Antibioticums bekannt. Aus Gründen der einfacheren Benennung wird dieses Antibioticum im folgenden auch als O-Formylantibioticumsalz bezeichnet.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel, enthält pro Mol Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l -methyl- lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, 0,1 bis 1,2 Mol Alkalicarbonat oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan (Trispuffer).
Das bevorzugte Verhältnis liegt zwischen etwa 0,275 und 1,0 Mol Carbonat oder Trispuffer pro Mol O-Formylantibioticumsalz. Die sterilen Formulierungen ergeben nach Lösen in sterilen deionisiertem Wasser klare farblose Lösungen, die selbst nach 48 Stunden langem Stehen bei Raumtemperatur nicht trüb werden.
Erfindungsgemäß geeignete Alkalicarbonate sind Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat und vorzugsweise NatribO umcarbonat.
Das Antibioticumsalz erhält man als kristallines Salz in Form eines Anhydrats oder eines Mono- oder Dihydrats, das in trockenem Zustand bei 60°C wenigstens 7 Tage stabil ist. Das Salz löst sich äußerst gut in Wasser, und es bildet in Wasser bei 25°C ohne weiteres 25-prozentige Lösungen. Verwendet man zum Auflösen der pharmazeutischen Zubereitung Wasser, dann muß dieses selbstverständlich steril und deionisiert sein.
p5 Das kristalline Salz ist in trockenem Zustand zwar stabil, verdünnte wäßrige Lösungen des Salzes mit einem pH-Wert zwischen 7 und 9 werden jedoch in nachteiliger Weise leicht trüb, was mit einer Hydrolyse des Formiatesters verbunden ist. Durch Hydrolyse des Formiatesters bilden sich das Natriumsalz von 7-(D-2-Hydroxv-2-phenylacetamido)-3-( t-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und Ameisensäu-
re. Durch die Bildung der Ameisensäure erniedrigt sich der pH-Wert der Lösung, und bei diesem niedrigeren pH-Wert wird das antibiotische Salz unter einer gewissen Ausfällung der freien Säureform des ursprünglichen Antibioticums, nämlich der 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetraol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, neutralisiert
Das Auftreten einer Trübung in wäßrigen Lösungen des O-Formylantibioticumsalzes stört und beeinträchtigt die Eignung solcher Lösungen als Phar^azeuticum. Daß sich jedoch nicht beliebige pH-Wert-Stabilisierungsmittel zur Verbindungen der Trübung eignen, geht aus dem Versuchsbericht im Anschluß an die Beispiele in Verbindung mit der Zeichnung hervor, die eine graphische Darstellung des Hydrolyseverlaufs von stabilisiertem und nichtstabilisiertem O-Formylantibioticumsalz zeigt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden am besten in Einheitsdosierungsformen für parenterale Verabreichung eingesetzt Die trockenen sterilen Medikamente können beispielsweise in Ampullen oder mit Stopfen versehene Phiolen in Einheitsdosierungsformen abgefüllt werden, die 250 mg, 500 mg bzw. 1000 mg O-Formyl-. antibioticumsalz pro Einheit enthalten. Zum Gebrauch versetzt man die Ampulle beispielsweise mit 1 ml Wasser, und zieht die klare farblose antibiotische Lösung für eine intramuskuläre Injektion ab. Was vom klinischen Standpunkt her noch wichtiger ist, ist die Tatsache, daß man die EiGheitsdosierungsformulierung in Wasser lösen und beispielsweise mit einer hypodermatischen Spritze abziehen und anschließend zur Verabreichung zu einem großen Volumen einer intravenösen (I.V.) Standardlösung geben kann. Nach einer derartigen Verdünnung in einem viel größeren Volumen der LV.-Flüssigkeit kommt es durch die erfindungsgemäßen Medikamente zu keiner Trübung der Zubereitung. Bei Verdünnung einer konzentrierten wäßrigen Lösung von O-Formylantibioticumsalz in solchen I.V.-Lösungen tritt dagegen eine störende Trübung auf.
Zu intravenös verabreichbaren normalerweise klinisch verwendeten Standardlösungen, mit denen die erfindungsgemäßen Medikamente verträglich sind, gehören beispielsweise 5-prozentige Dextrose U.S.P., isotonische Salzlösungen U.S.P. (0,9% Natriumchlorid U.S.P.), Elektrolytlösungen in 5% Dextrose und ähnliche I.V.-Lösungen.
Das O-Formylantibioticumsalz, nämlich der Wirkstoff der erfindungsgemäßen Medikamente, wird in folgender Weise in kristalliner Form hergestellt Man erhitzt D(-)-Mandelsäure mit überschüssiger 98-prozentiger Ameisensäure, wodurch die Hydroxylgruppe formyliert wird und die O-Formylmandelsäure entsteht Das O-Formylderivat wird anschließend mit. überschüssigem Thionylchlorid erhitzt wodurch man D-(-)-O-Formylmandeloylchlorid erhält Das hierbei erhaltene O-Formylmandeloylchlorid verwendet man anschließend zum Acylieren der 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomeihyl-3-cephem-4-carbonsäure, und man gelangt so zur 7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem-A-carbonsäure. Zur Acylierung solubilisiert man zuerst die 7-Amino-3-cephem-kernsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthyls acetat, indem man den Kern in Suspension mit einem Silyliermittel, wie Monosilylacetamid, umsetzt Der in Fj Lösung befindliche silylierte 7-Amino-3-cephemkern wird bei etwa 20 bis etwa 25° C mit dem O-Formylmande- y< loylchlorid acyliert, worauf man das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und so zur 7-(D-2-Formyloxy- 'U 2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure gelangt, die etwa folgeni> de magnetischen Kernresonanzmaxima (DMSO) aufweist:
t 53,60(s,2),53,84(s,3),54,28(s,2),55,02(d,l),55,70(q,l),56,15(s,l),57,45(s,5),58,38(s.l)und59,40(d,l)und r, über ein Ultraviolettmaximum in Methanol bei E |*m von 180 verfügt.
Zur Umwandlung der O-Formylantibioticumsäure in das kristalline Natriumsalz setzt man die O-Formylanti-
t: bioticumsäure in trockenem Aceton mit Natrium-2-äthylhexanoat um. Beim Kühlen fällt das kristalline Salz aus '■4 der Acetonlösung durch Animpfen aus. Das erhaltene Salz wird abfiltriert und über Nacht im Vakuum bei etwa &Lgr; 4O0C getrocknet, wodurch man das Salz in für eine pharmazeutische Verwendung geeigneter kristalliner Form ' erhält. Das Natriumsalz der O-Formylantibioticumsäure verfügt über etwa folgende magnetische Kernreso-N nanzmaximainDMSO:
&dgr; 3,36 (d, 2), &dgr; 3,90 (s, 3), &dgr; 4,35 (d, 2), &dgr; 4,87 (d, 1), &dgr; 5,56 (q, 1), &dgr; 6,18 (s. 1), &dgr; 7,40 (s, 5), &dgr; 8,35 (s, 1) und &dgr; 9,35 (d, 1) und ein Ultraviolettmaximum in Äthanol bei etwa E ]?m von 208.
< < Das auf diese Weise erhaltene kristalline Natriumsalz wird nach dem Trocknen und vor der Formulierung
gesiebt, damit man ein einheitlich großes kristallines Material erhält. Im Anschluß daran vermischt man das J gesiebte O-Formylantibioticumsalz in einem mechanischen Mischer mit dem Alkalicarbonat oder mit Trispuffer. f wodurch man die Bulktrockenformulierung von O-Formylantibioticumsalz und Carbonat oder Trispuffer erhält.
f Das Bulkmedikament wird anschließend in Glasampullen oder mit Stopfen verschließbare Phiolen zu den
[ s jeweiligen Einheitsdosierungsformen eingefüllt.
Bevorzugte Einheitsdosierungsmedikamente enthalten das bevorzugte Alkalicarbonat, nämlich Natriumcar-[ &igr; bonat, in einer Konzentration von 5,0 bis 6,0 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des als Wirkstoff ü verwendeten O-Formylantibioticumsalzes. Folgende Einheitsdosierungsformulierungen werden beispielsweise ' * bevorzugt:
Gewicht an Wirkstoff Gewicht an Natriumcarbonat
1000 54
500 30
250 14
Die oben angegebenen Prozentmengen an Natriumcarbonat in den Einheitsdosierungsformen sind zwar bevorzugt, zur Herstellung geeigneter Medikamente, die sich nach Verdünnen mit I.V.-Lösungen nicht eintrü-
ben, können jedoch auch Wirkstoffmengen von über 6 Gewichtsprozent verwendet werden. Aus klinischen Überlegungen sollte die Natriumionenkonzentration jedoch, wie bereits erwähnt, oft minimal gehalten werden, so daß ein großer Überschuß an Natriumcarbonat in den Medikamenten vermieden werden muß.
Die bevorzugten Medikamente aus O-Formylantibioticumsalz und Natriumcarbonat haben nach Auflösen in Wasser anfänglich einen pH-Wert von etwa 8,9, der rasch auf pH 6,5 bis 7,0 abfällt Der pH-Wert der Lösung bleibt dann über mehrere Stunden konstant.
Die trockenen Medikamente des O-Formylantibioticumsalzes ergeben in verdünnten wäßrigen Lösungen für das O-Formylantibioticumsalz eine gepufferte Umgebung, wodurch die auf eine Hydrolyse der O-Formylgruppe zurückführende Eintrübung verhindert wird. Nach Verdünnen in einer I.V.-Lösung bleibt daher jede ursprüngli ehe Antibioticumsäure, nämlich 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyI-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure, die durch Hydrolyse der O-Formylgruppe gebildet wird, in Lösung.
Es ist zwar bekannt, daß sich die O-Formylestergruppe des O-Formylantibioticumsalzes unter Bildung des in US-PS 36 41 021 beschriebenen Antibioticums hydrolysieren läßt, doch hemmt dieses O-Formylantibioticumsalz selbst bei Untersuchung in vitro das Wachstum eines breiten Spektrums von Mikroorganismen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in den vor den Beispielen stehenden Tabellen zusammengefaßt, !n Tabelle I sind die Minimalinhibierungskonzentrationen (MIC) des O-Formylantibioticumsalzes gegenüber einer Reihe grampositiver und gramnegativer Bakterien und Fungi angegeben. Die entsprechenden MIC-Werte wurden nach dem Standardagarverdünnungsversuch erhalten. Bei einem weiteren Versuch erwies sich das O-Formylantibioticumsalz zur Inhibierung des Wachstums ausgewählter Bakterien-Klinikisolate im Agarverdünnungstest als wirksam.
In Tabelle II sind die MIC-Werte für das O-Formylantibioticumsalz gegenüber verschiedenen Klinikisolaten von Klebstella pneumoniae angeführt. Aus Tabelle IV gehen die MIC-Werte gegenüber Klinikisolaten von Escherichia coli hervor.
Mit dem O-Formylantibioticumsalz läßt sich ferner das Wachsen penicillinresistenter Stämme von Staphylococcus inhibieren. Gegenüber dem gegen Methicillin resistenten Stamm S. aureus 3130 ergibt sich mit diesem
Wirkstoff beispielsweise ein M IC-Wert von 0,13 mg pro ml.
Das O-Formylantibioticumsalz hat nach subkutaner Verabreichung an mit Streptococcus pyogenes C203 infizierte Mäuse einen EDso-Wert von >0,8 mg/kg &khgr; 2. Bei mit Escherichia coli EC14 infizierten Mäusen ergibt sich ein EDso-Wert > 8,3 mg/kg &khgr; 2. In Anbetracht der Hydrolyselabilität des O-Formylesters ist es möglich, daß man wenigstens einen Teil der in vitro und in vivo entwickelten antibiotischen Aktivität dem Natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat zuschreiben kann, das entweder durch chemische oder durch enzymatische Hydrolyse der O-Formylestergruppe in der Seitenkette des O-Formylantibioticumsalzes entsteht. Diese Möglichkeit wird durch die Bildung des Hydrolyseprodukts während einer Chromatographie des O-Formylantibioticums bekräftigt Ein Fleck des Chromatogramms entspricht der Stellung des antibiotischen 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-cephem, das man an einer benachbarten Bahn auf dem gleichen Chromatogramm laufen läßt In ähnlicher Weise zeigen Chromatogramme, die man mit Blutproben laufen läßt, welche man zu verschiedenen Zeitintervallen Mäusen entnimmt die mit O-Formylantibioticumsalz gespritzt wurden, daß etwa 15 bis 20 Minuten nach der Injektion in der Probe wesentliche Mengen des Antibioticums 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-cephem vorhanden sind. Unabhängig davon, ob die anti biotische Wirksamkeit des O-Formylantibioticumsalzes dem bekannten Antibioticum 7-(D-2-Hydroxy-2-pheny- lacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure zuzuschreiben ist oder nicht muß das O-Formylderivat hiervon als etwas Besonderes angesehen werden, da man dieses als reine stabile kristalline Verbindung erhalten kann, die sich zur Herstellung erfindungsgemäßer Einheitsdosierungsformulierungen verwenden läßt. Das O-Forrnylantibioticumsalz ergibt daher eine interessante Alternative zum bekann ten Antibioticum.
Das Antibioticum kann Warmblütern durch Injektion einer sterilen wäßrigen antibiotischen Lösung intramuskulär verabreicht werden, oder man kann es auch intravenös verabfolgen, wozu man das Antibioticum in Form einer Lösung in einer Standard-l.V.-Lösung verwendet Das O-Formylantibioticumsalz wird am Menschen oder warmblütige Tiere, die Bakterienträger sind, in nichttoxischer therapeutisch wirksamer antibiotischer Dosis von
so etwa 50 bis 1000 mg pro kg Körpergewicht verabreicht Die oben beschriebenen Einheitsdosierungsformulierungen sind günstige Zubereitungen dieses Antibioticums, die sich beim vorliegenden Verfahren am besten einsetzen lassen.
Wie bei den meisten Behandlungsmethoden, so kann auch hier die Dosis in Abhängigkeit von Bedingungen, wie Art und Schwere der Infektion, Zustand des Patienten und Ansprechen des Individiums auf die jeweilige Wirkstoffdosis, schwanken. Das O-Formylantibioticumsalz kann durch intramuskuläre Injektion drei bis viermal täglich verabreicht werden, oder man kann es über eine längere Zeitspanne während des Tages durch einen I.V.-Tropfer verabreichen.
Tabelle I
Antimicrobielles Spektrum von
Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-S-ylthiomethyO-S-cephem^-carbox-
ylat
Testorganismus1) Minimalinhibierungskonzentration
(mg/ml)
Staphylococcus aureus 3055 <0,5
Staphylococcus aureus 3074 <0,5
Streptococcus faecalis X66 4
Proteus morganii PR15 4
Salmonella typhosa SAl 2 <0,5
Klebsielia pneumoniae K.214 2
Enterobacter aerogenes EBl 7 8
Serratia marcescens SE3 >128
EscherichiacoliECH 2
Citrobacter freundii CFl 7 > 128
Pseudomonas aeroginosa X239 >128
Bordetella bronchiseptica 16 16
Solmonella typhimurium > 128
Pseudomonas solanacearum Xl 85 32
Candida tropicalis Al 7 > 128
Trichophyton mentagrophytes 27 > 128
Aspergillus flavus E > 128
Ceratocystis ulmi 32
·' Die mit Buchstaben versehenen Zahlen nach den Namen der Testorganismen beziehen sich auf spezielle Stämme.
Tabelle Il
Wirksamkeit von Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l -methyl-1 H-tetrazo!-5- 35
ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat gegenüber Klebsielia pneumoniae
Testorganismus1' Minimalinhibierungs-
konzentration (mg/ml)
Klebsielia pneumoniae K213 0,5
Klebsielia pneumoniae K214 0,5
Klebsielia pneumoniae K215 0,25
Klebsielia pneumoniae K216 1,0
Klebsielia pneumoniae K220 2,0
Klebsielia pneumoniae K222 0,5
Klebsielia pneumoniae K225 1,0
Klebsielia pneumoniae K226 4,0
Klebsielia pneumoniae K227 4.0
Klebsieila pneumoniae K23 025
■' Die mit Buchstaben versehenen Zahlen beziehen sich auf spezielle Stämme.
In Tabelle III sind die MIC-Werte gegenüber Klinikisolaten von Proteus sp. angegeben.
Tabelle IH Wirksamkeit von Natrium^-lD^-formyloxy^-phenylacetamidoJ-S-ii-methyl-lH-tetrazol-S-ylthiortiethylJ-S-cephem^-carbox-
ylat gegenüber Proteus sp.
Testorganismus1' Minimalinhibierungs-
konzentration (mg/ml)
Proteus morganii PRl 0,5
Proteus morganii PRl 5 0,5
Proteus rettgeri PR2 4,0
Proteus rettgeri PR7 0,13
Proteus rettgeri PR9 2,0
Proteus vulgaris PR27 2,0
Proteus vulgaris PR23 1,0
Proteus mirabilis PR3 2
Proteus mirabilis PR4 0,5
Proteus mirabilis PR5 1,0
Proteus mirabilis PR6 1,0
Proteus mirabilis PR8 1,0
Proteus mirabilis PRlO 2,0
Proteus mirabilis PR29 0,5
Tabelle IV Wirksamkeit von
Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat gegenüber Escherichia coli
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung des kristallinen O-Formylantibioticumsalzes und entsprechender wirkstoffhaltiger Medikamente.
Beispiel 1 Herstellung von
Natrium^-tD^-formyloxy^-phenylacetamidoJ-S-il-methyl-lH-tetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem^-carboxso ylat
21,6 kg (17,G 1) 98-prozentige Ameisensäure werden mit 1,14 kg (7,5 Mol) D-(-)-Mandelsäure versetzt, und das Reaktionsgemisch erhitzt man dann unter Rühren 4 Stunden auf 70° C Die überschüssige Ameisensäure wird im Vakuum abgedampft, worauf man den zurückbleibenden Sirup in 6 Liter Benzol löst Die Lösung wird zweimal mit je 6 Liter Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet Das Trockenmittel wird abfiltriert und mit 1,5 Liter Benzol nächgewaschen, und die dabei erhaltenen Waschlaugen werden zu dem Filtrat gegeben. Das getrocknete Filtrat wird im Vakuum eingedampft wodurch man den D-(-)-Mandelsäureformiatester als Sirup erhält Das Produkt kann aus Cyclohexan umkristallisiert werden, und man erhält so ein bei etwa 55 bis 580C schmelzendes Material.
Der bei obigem Verfahren als Sirup erhaltene Mandelsäureformiatester wird 2 Stunden zusammen mit 2,9 kg (etwa 1,751) Thionylchlorid bei einer Temperatur von etwa 70° C gerührt Der Überschuß an Thionylchlorid wird durch Eindampfen entfernt und die zurückbleibende grüne Lösung destilliert man unter Vakuum. Das Produkt, nämlich O-Formylmandeloylchlorid. geht bei 127 bis 130° C (15 mm) oder bei 108 bis 112° C (7 mm) über.
25° Spezifische Drehung [alpha] &mdash;=r&mdash; 175°
Elementaranalyse für C9H7CIO3: berechnete 54,42: H 3.55; Cl 17,85: gefunden: C 54,17; H 3.48; Cl 17,95.
Testorganismus Minimalinhibierungs-
konzentration (mg/ml)
Escherichia coli EC6 2
Escherichia coli EC14 0,25
Escherichia coli EC20 0,5
Escherichia coli EC31 1,0
Escherichia coli EC39 16
Escherichia coli EC50 0,25
13 Liter Äthylacetat werden mit 851,1 g (2,59 Mol) 7-Amino-3-(l -methyl- lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 1361 g (10,37 Mol) Monotrimethylsilylacetamid versetzt, und das erhaltene Gemisch rührt man bei 500C bis zur Bildung einer klaren Lösung. Die Lösung wird dann auf 200C gekühlt und derart mit 514 g (2,59 Mol) O-Formylmandeloylchlorid versetzt, daß die Temperatur der Reaktionslösung unter Eiskühlung zwischen etwa 20 und 250C bleibt. Nach beendeter Mandeloylchloridzugabe wird das Reaktionsgemisch 1.5 Stunden bei etwa Raumtemperatur gerührt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 5 Liter Wasser und rührt das verdünnte Gemisch etwa 10 Minuten. Die organische Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Waschlaugen werden mit 1,5 Liter Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte gibt man zu der gewaschenen organischen Schicht. Die gesamte organische Lösung wird hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum auf einem Wasserbad mit einer Temperatur von 25° C eingedampft, wouurch man als Produkt 1460 g eines gelben Schaums von 7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyllH-tetrazol-S-ylthiomethylJ-S-cephem^-carbonsäure erhält, das in DMSO etwa über folgende Kernresonanzmaxima verfügt: &dgr; 3,60 (s, 2), &dgr; 3,84 (s, 3), &dgr; 4,28 (s, 2), &dgr; 5,02 (d, 1), &dgr; 5,70 (q, 1), <S 6.15 (s. 1), &dgr; 7,45 (s, 5), &dgr; 838 (s, 1) und 59,40(d, 1) und ein Ultraviolettmaximum in Methanol von etwa E! &trade; 180.
Das so erhaltene Produkt wird in 5 Liter Aceton gelöst, und die erhaltene Lösung vermischt man mit einer Lösung von 430 g (2,59 Mol) Natrium-2-äthylhexanoat in 5,4 Liter Aceton. Die vereinigten Lösungen werden angeimpft und 1,5 Stunden in einem Eisbad gerührt. Der dabei erhaltene kristalline Niederschlag von Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyi-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat wird abfiltriert und mit 5 Liter Aceton gewaschen. Das kristalline Salz wird über Nacht bei 400C in einem Vakuumschrank getrocknet, und man erhält so 1060 g (80%) eines bei etwa 182 bis 184° C schmelzenden Produkts, dessen weitere Charakterisierung durch magnetische Kernresonanzmaxima (DMSO) etwa folgende Werte ergibt: &dgr; 3,36 (d, 2), &dgr; 3,90 (s, 3), &dgr; 4,34 (d, 2), &dgr; 4,87 (d, 1), &dgr; 5,56 (q, 1), &dgr; 6,18 (s, 1), &dgr; 7,40 (s, 5), &dgr; 8,35 (s, 1) und &dgr; 9.35 (d, 1) und ein Ultraviolettmaximum in Äthanol von etwa E '?&ldquor;, 208.
Beispiel 2 Herstellung von Einheitsdosierungsarzneimitteln aus Natriumcarbonat und O-Formylantibioticumsalz
1 kg trockenes Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat wird durch ein Sieb mit 0,246 bis 0,147 mm lichter Maschenweite gesiebt und in einem mechanischen Mischer aus rostfreiem Stahl mit 54 g Natriumcarbonat vermischt.
Das Medikamentgemisch wird dann in solchen Mengen in sterile Phiolen abgefüllt, daß sich die erforderliche Dosierungseinheit pro Phiole ergibt.
Beispiel 3 Herstellung eines Einheitsdosierungsmedikaments aus Tris-(hydroxymethyl)aminomethan und O-Formylantibioticumsalz
1 kg der trockenen wasserfreien kristallinen Form von Natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat wird durch ein Sieb mit 0246&mdash;0.147 mm lichter Maschweite gesiebt und dann in einem mechanischen Rührer gründlich mit 237 g Tris(hydroxymethyl)aminomethan vermischt Vor dem Vermischen mit dem Antibioticum schickt man den Trispuffer durch ein Sieb mit 0,305 mm lichter Maschenweite. Das vermischte trockene Medikament wird dann derart in sterile Phiolen abgefüllt, daß man die erforderliche Dosierungseinheit pro Phiole erhält.
Versuchsbericht
1. Eignung und Nichteignung schwacher Basen und entsprechender Pufferlösungen zur Stabilisierung von Na-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
Um parenterale Lösungen von Na-7-(D-2-formyloxy-2-pheny!acetamido)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat zu stabilisieren, d. h. die Bildung von Trübung oder Niederschlag zu verhindern, wurde die Verbindung im trockenen Zustand mit verschiedenen schwachen Basen, Puffern sowie dem pharmazeutisch annehmbaren Tris(hydroxymethyl)aminomethan vermischt Die trockenen Gemische wurden in Wasser gelöst und die Lösungen beobachtet Dabei ergab sich, daß Gemische des Antibiotikums mit Natriumcarbonat Kaliumcarbonat und Tris(hydroxymethyl)aminomethan stabil waren, d. h. mehrere Tage über frei von Trübungen oder Niederschlag blieben. Lösungen der gleichen Konzentration an der O-Formylverbindung zeigten eine Trübung oder die Bildung eines Niederschlages nach etwa 4 bis 72 Stunden Stehen bei Raumtemperatur, während entsprechende Lösungen der O-Formylverbindung, die mit Natriumeitrat monobasischem Natriumphosphat oder dibasischem Natriumphosphat versetzt worden waren, überraschenderweise nach einer etwas längeren Zeh ebenfalls eine Trübung oder Niederschlagsbildung aufwiesen.
Daraus wird ersichtlich, daß es entscheidend auf die Auswahl der Stabilisierungsmittel ankommt
2. Hydrolyseverhalten von stabilisiertem und nichtstabilisiertem
Na-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat Die Hydrolyse der O-Formylverbindung ohne Zusatz eines Stabilisators sowie mit unterschiedlichen Mengen
f an Stabilisatorzusatz wurde mit Hilfe von Varian-T-60- und -HA-Spektrometern messend verfolgt Hierzu I
wurde die O-Formylverbindung (jeweils 1,0 Mol) mit jeweils 1,0 Mol Tris(hydroxymethyl)aminomethan sowie |
0.90,0,60,0.275 und 000 Mol Natriumcarbonat in der entsprechenden Menge Wasser oder D2O gelöst, so daß |
man etwa 10- oder 25%-ige Lösungen der O-Formylverbindung erhielt Unmittelbar danach wurde die Lösung |
in das Meßgefäß überführt Die prozentuale Hydrolyse wurde aus den integrierten Peakintensitäten errechnet t
Das Verschwinden des Formylrestes bei 5=8,2 und das Erscheinen des Protons des Formylanions bei 5=8,5 &iacgr;
&ngr;. urden als Funktion der Zeit aufgetragen. Bei Verwendung von Trispuffer als Stabilisator wurde die Hydrolyse durch Verschwinden des a-Phenylmethinprotons der O-Formylverbindung und das Erscheinen des a-Phenylmethinprotons des Hydrolyseproduktes messend verfolgt Die Ergebnisse der Hydrolyseuntersuchungen sind in der
&iacgr;&ogr; beigefügten graphischen Darstellung zusammengefaßt Wie daraus ersichtlich, ist die Hydrolysegeschwindigkeit für die O-Formy!gruppe zunächst sehr groß, von einem bestimmten Punkt an aber wesentlich kleiner. Die anfängliche große Hydrolysegeschwindigkeit ist proportional der Menge an Natriumcarbonat oder Trispuffer, die in der Lösung vorhanden ist
Beispielsweise hydrolysiert die O-Formylverbindung in Gegenwart von 0,28 Mol Natriumcarbonat rasch bis
is zu etwa 30% in weniger als 5 Minuten und danach sehr langsam weiter. O-Formylverbindungen ohne Stabilisa tor hydrolysieren dagegen wesentlich langsamer, wie sich der unteren Kurve der graphischen Darstellung entnehmen läßt Erst nach 24 Stunden wurde hierbei eine 10%-ige Hydrolyse festgestellt (in der graphischen
Darstellung nicht gezeigt). Trotz der Zunahme des Hydrolyseausmaßes bei den Formulierungen, die Natriumcarbonat oder Trispuffer
enthielten, wurden diese Formulierungen nicht trübe und wiesen auch keine Niederschlagsbildung auf, wenn man sie mehrere Tage bis mehrere Wochen bei Raumtemperatur stehenließ.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (2)

Patentansprüche
1. Antibiotisch wirksames Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es pro Mol Natrium-7-(D-2-tormyloxy-2-phenylacetamido)-3-( 1 -methyl-lH-tetrazo!-5-yl-toiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat 0.1 bis \2 Mol Alkalicarbonat oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan enthält
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Alkalicarbonat Natriumcarbonat enthält.
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