DK153919B - Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske kompositioner der indeholder toert natrium-7-(d-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske kompositioner der indeholder toert natrium-7-(d-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat Download PDFInfo
- Publication number
- DK153919B DK153919B DK065575AA DK65575A DK153919B DK 153919 B DK153919 B DK 153919B DK 065575A A DK065575A A DK 065575AA DK 65575 A DK65575 A DK 65575A DK 153919 B DK153919 B DK 153919B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- sodium
- salt
- methyl
- phenylacetamido
- tetrazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title claims description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- -1 D-2-FORMYLOXY-2-PHENYLACETAMIDO Chemical class 0.000 title description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- ICZOIXFFVKYXOM-QXPZFIFFSA-M sodium (6R)-7-[[(2R)-2-formyloxy-2-phenylacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(=O)O[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)[O-])C1=O)C1=CC=CC=C1.[Na+] ICZOIXFFVKYXOM-QXPZFIFFSA-M 0.000 claims description 6
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- RRJHESVQVSRQEX-MRXJRLSOSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-formyloxy-2-phenylacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)O[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 RRJHESVQVSRQEX-MRXJRLSOSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 26
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 20
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 13
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 7
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HJLCUPXTXWYUEZ-MDLDFJCZSA-N (2R)-2-hydroxy-N-[(6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound O[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C=CCS2)C1=O)C1=CC=CC=C1 HJLCUPXTXWYUEZ-MDLDFJCZSA-N 0.000 description 1
- LJQMNQBCAUVTHV-OJDRRSAWSA-N (6R)-4-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H](C(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1CSC1=NN=NN1C)C(=O)O)C(C2)=O)C1=CC=CC=C1 LJQMNQBCAUVTHV-OJDRRSAWSA-N 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-ZUZSALNQSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)O)C1=O OLVCFLKTBJRLHI-ZUZSALNQSA-N 0.000 description 1
- QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- ZNVOUDVNEIRTGV-BBZZFXJRSA-N (6r)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)C=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 ZNVOUDVNEIRTGV-BBZZFXJRSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCLIGEZQAPUUQU-UHFFFAOYSA-N 2-silylacetamide Chemical compound NC(=O)C[SiH3] NCLIGEZQAPUUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000221671 Ophiostoma ulmi Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 101000900567 Pisum sativum Disease resistance response protein Pi49 Proteins 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589771 Ralstonia solanacearum Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- PICDIWZRYPWAIG-UHFFFAOYSA-N [Na].C(C)C(C)CCCC Chemical compound [Na].C(C)C(C)CCCC PICDIWZRYPWAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- FZYXTYKAZUNHMF-UHFFFAOYSA-N formyl 2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C(=O)OC(C(O)C1=CC=CC=C1)=O FZYXTYKAZUNHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical group O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- OJMNTWPPFNMOCJ-MDJBORCBSA-M sodium (6R)-7-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)[O-])C1=O)C1=CC=CC=C1.[Na+] OJMNTWPPFNMOCJ-MDJBORCBSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M sodium;(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyloxy-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate Chemical compound [Na+].O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C([O-])=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 153919 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske kompositioner, der som aktiv forbindelse indeholder tørt natrium-7-(D-2-formyl-oxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl-5 thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat. Disse kompositioner kan anvendes til behandling af bakterielle infektioner i varmblodede dyr.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved 10 det i krav l's kendetegnende del anførte.
Fra US-patentskrift nr. 3 641 021 kendes cephalosporin-antibiotika af typen 7-(D-2-hydroxy-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-15 boxylsyre repræsenteret ved formlen:
0 H
alt I c ch-c-n-i-^ ti il
'« JIvLc”'‘iV
C00H I
CHs og farmaceutisk acceptable salte deraf. Disse særdeles 25 effektive antibiotika har en meget høj virkning over for bakterielle patogener, når de indgives parenteralt i inficerede varmblodede dyr. Imidlertid har det været vanskeligt at opnå disse antibiotika i høj renhedsgrad og med den stabilitet i tør tilstand, som kræves ved anven-30 delse i farmaceutiske formuleringer. Som følge heraf har der været udfoldet store anstrengelser for at fremstille salte og derivater af antibiotika, der har den ønskede renhedsgrad og stor stabilitet i tør tilstand, og som enten har samme antibiotiske virkning som den antibio-35
DK 153919B
2 tiske syre, man går ud fra, eller som giver denne antibiotiske syre ved indgivelse.
Det har nu overraskende vist sig, at O-formylderivatet 5 af natriumsaltet af den antibiotiske syre, nemlig na-trium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl--lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, kan fremstilles som en stabil krystallinsk forbindelse med høj renhedsgrad, der er egnet til anvendelse i formu-10 leringer til parenteral indgivelse. Dette derivat har følgende formel:
OH
15 N-M
W| tfUi
p=0 COO”Na I
μ CHa 20 og er tidligere beskrevet i US-patentskrift nr. 3 641 021 som et mellemprodukt, der er nyttigt ved fremstilling af de ovennævnte antibiotika. I nærværende beskri-25 velse kaldes dette antibiotium O-formyl-saltet.
De omhandlede kompositioner indeholder natrium-7-(D-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, som er fremstillet 30 i stabil, krystallinsk form med høj renhedsgrad, og et alkalimetalcarbonat, fortrinsvis natriumcarbonat, eller tris(hydroxymethyl)aminomethan (trispuffer), og de kan formuleres til enhedsdoser, der er anvendelige til parenteral indgivelse.
35
DK 153919B
3
De farmaceutiske kompositioner, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har som aktiv ingrediens natr ium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-5 methy1-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxy- lat. Det antibiotiske salt opnås som et krystallinsk salt i form af et anhydrat eller et mono- eller dihydrat, der er stabilt ved 60 °C i mindst 7 dage i tør tilstand. Saltet er særdeles opløseligt i vand, idet det 10 nemt danner en 25 % opløsning i vand ved 25 °C. Det må i hele nærværende beskrivelse forstås, at når vand anvendes til opløsning af den farmaceutiske forbindelse, skal det være sterilt og ionbyttet.
15 Medens det krystallinske salt er stabilt i tør tilstand, danner fortyndede vandige opløsninger af saltet ved pH-værdier mellem 7 og 9 en let tåge, der skyldes hydrolyse af formiatesteren. Hydrolyse af denne ester giver natriumsaltet 7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-me-20 thyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre og myresyre. Med dannelse af myresyre sker der en sænkning af opløsningens pH-værdi, og ved den lavere pH-vær-di neutraliseres det antibiotiske salt med nogen udfældning af den fri syreform af moderantibiotiket, nemlig 7-25 (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol- 5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
Udvikling af uklarhed i vandige opløsninger af O-formyl-saltet er uønsket og forringer den farmaceutiske anven-30 delighed af sådanne opløsninger.
Ifølge opfindelsen formuleres det krystallinske O-for-mylsalt som anhydrat eller som mono- eller dihydrat med 0,1 - 0,2 mol af et farmaceutisk rent alkalimetalcar-35
DK 153919B
4 bonat eller en tris(hydroxymethyl)-aminomethan (trispuffer) pr. mol O-formylsalt. Det foretrukne forhold ligger på 0,27 - 1,0 mol carbonat eller trispuffer pr. mol O-formylsalt. De sterile formuleringer giver, når de 5 opløses i sterilt, ionbyttet vand, klare, farveløse opløsninger, der forbliver klare i 48 timer ved stuetem-· peratur.
Opløsninger af O-formylsaltet i vand ved forskellige 10 koncentrationer er blevet fremstillet, og disse har stået ved stuetemperatur og er blevet iagttaget efter en vis tid. Nedenfor er anført den tid, der går, før der observeres en uklarhed, et bundfald eller begge dele i forskellige opløsninger af O-formylsaltet, der var re-15 konstitueret med vand og lagret ved stuetemperatur.
Uklarheden eller bundfaldet kan være fremkommet lidt før det tidspunkt, hvor opløsningen faktisk blev undersøgt.
Prøve nr. Koncentration (%) Tid (timer) 20 P-85964 5 24 P-86026 5 4 P-86026 10 22 P-86026 20 72 P-86260 10 22 25 P-86352 10 22 P-87050 2,5 24 P-87050 5 24 P-87050 7,5 24 P-87050 10 24 30 P-87050 1 48 P-87050 20 48 I modsætning til det ovenfor angivne forblev opløsninger fremstillet med den omhandlede komposition af O-formyl-35
DK 153919B
5 saltet og natriumcarbonat klare og frie for bundfald i meget længere tid. For eksempel forblev en typisk 1 % parenteral opløsning fremstillet med den omhandlede komposition af O-formylsaltet og 0,27 molær ækvivalent na-5 triumcarbonat helt klar og uden bundfald i et tidsrum fra adskillige dage op til adskillige uger ved henstand ved stuetemperatur.
Selv om andre opløsninger af medikamentet med andre sva-10 ge baser end alkalimetalcarbonater (f.eks. natriumcitrat, monobasisk natriumphosphat, dibasisk natriumphos-phat) er fremstillet, viste det sig overraskende, at de ikke forblev klare eller uden bundfald i længere tid, end hvad der var observeret med opløsninger indeholdende 15 O-formylsaltet alene.
Blandinger af O-formylsaltet med natriumcarbonat, kali-umcarbonat og tris(hydroxymethylJaminomethan var stabile (dvs. forblev klare og uden bundfald) i adskillige dage, 20 medens opløsninger af O-formylsaltet med samme koncentration blev uklare eller frembragte bundfald på 4-72 timer ved henstand ved stuetemperatur. Alkalimetalcarbonater, der kan anvendes, omfatter kaliumcarbonat, li-thiumcarbonat og fortrinsvis natriumcarbonat.
25
Man har undersøgt den hydrolyse af det tørre medikament bestående af O-formylsaltet med forskellige mængder natriumcarbonat og med tris(hydroxymethylJaminomethan (THAM), som foregår, når dette tørsalt kommes i vand.
30 Hydrolysen af O-formylsaltet blev målt på Varian T-60 og HA-spektrometre. O-formylsaltet og 0,90, 0,60 og 0,275 molær ækvivalenter natriumcarbonat opløstes i en passende mængde vand eller D2O til opnåelse af 10 eller 25 % opløsninger af medikamentet umiddelbart før analysen.
35
DK 153919 B
6
Hydrolysegraden beregnedes fra den integrerede topintensitet. Formylprotonens forsvinden ved 68,2 og tilsynekomsten af formylanionprotonen ved 68,5 blev målt som funktion af tiden.
5 Når THAM blev anvendt som additiv, blev hydrolysegraden målt ved a-phenylmethinprotonens forsvinden og tilsynekomsten af a-phenylmethylprotonen i hydrolyseproduktet 7-(D-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-10 thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-natriumsalt.
Resultaterne af disse hydrolyseforsøg er som følger: I begyndelsen forløber hydrolysen meget hurtigt, hvor-15 efter processen bliver noget langsommere. Den første hurtige hydrolysehastighed er proportional med mængden af natriumcarbonat eller THAM, der er til stede i opløsningen.
20 O-formylsaltet i nærværelse af 0,28 molærækvivalenter natriumcarbonat hydrolyserer hurtigt til en hydrolysegrad på 30 % på mindre end 5 minutter, hvorefter hydrolysen skrider frem med meget langsommere hastighed.
25 O-formylsaltet alene i vandig opløsning hydrolyserer meget langsommere, og hydrolysekurven nærmer sig 10 % hydrolyse efter 24 timer.
På trods af den forøgede hydrolyse af medikamenter in-30 deholdende natriumcarbonat eller THAM bliver opløsningerne dannet af medikamenterne ikke uklare eller udskiller bundfald i adskillige dage til adskillige uger ved henstand ved stuetemperatur.
35
DK 153919B
7
Det tørre medikament af det krystallinske O-formylsalt indeholdende 0,275 molær ækvivalent natriumcarbonat (dvs. ca. 5-6 vægt-%) foretrækkes i forhold til medikamenter indeholdende højere koncentrationer af natrium-5 carbonat, da der er mindre mængder natriumioner til stede. Overskud af natrium i parenterale formuleringer skal undgås, hvis det er muligt, i mange kliniske situationer, f.eks. ved behandling af patienter med hjertesygdomme.
10
Medikamenterne ifølge opfindelsen anvendes bedst i enhedsdoser til parenteral indgivelse. For eksempel kan det tørre, sterile medikament fyldes i ampuller eller i gummitilproppede medicinflasker i enhedsdoser på 250, 15 500 og 1000 mg O-formylsalt pr. enhed. Når medikamentet skal anvendes, sættes vand til ampullen; for eksempel tilsættes 1 ml vand, og der udtages en klar antibiotisk opløsning til intramuskulær injektion. Dosisenheden kan også opløses i vand og opsuges i en hypodermisk sprøjte 20 og kan herefter sættes til et stort volumen standard intravenøs (IV) opløsning til indgivelse. Når medikamentet fortyndes i et meget større volumen intravenøs væske, undgår man udvikling af uklarhed i denne væske. I modsætning hertil frembringer fortynding 25 af en koncentreret opløsning af O-formylsaltet i sådanne IV opløsninger en uacceptabel uklarhed.
Intravenøse standard opløsninger, der anvendes klinisk, og som er forligelige med de omhandlede medikamenter, 30 omfatter f.eks. 5 % dextrose U.S.P., isotonisk saltvand (0,9 % natriumchlorid) U.S.P., elektrolytopløsning i 5 % dextrose og lignende IV-opløsninger.
O-formylsaltet fremstilles i krystallinsk form på føl-35
DK 153919 B
8 gende måde: D(-)-mandelsyre opvarmes med overskud af 98 % myresyre til formylering af hydroxylgruppen og til opnåelse af O-formylmandelsyre. Dette O-formylderivat opvarmes med overskud af thionylchlorid til dannelse af D-5 (-)-O-formylmandeloylchlorid. Dette produkt anvendes til acylering af 7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiome-thyl)-3-cephem-4-carboxylsyre til opnåelse af 7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre. Acyleringen udfø-10 res ved først at opløse 7-amino-3-cephem-kernesyren i et inert opløsningsmiddel, såsom ehtylacetat, hvilket gøres ved at suspendere kernen med et silyleringsmiddel, såsom monosilylacetamid. Den silylerede 7-amino-3-cephem-kerne i opløsning acyleres med O-formylmandeloylchlorid ved 15 20-25 °C, hvorefter reaktionsblandingen behandles med vand til opnåelse af 7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetami-do)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
20 O-formylsyren omdannes til det krystallinske natriumsalt ved at omsætte O-formylsyren med et natriumsalt af en organisk syre i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel.
25 Det krystallinske salt udfældes fra acetoneopløsningen ved afkøling med podning. Saltet filtreres fra, omkrystalliseres eventuelt og vakuumtørres ved 40 °C natten over til opnåelse af saltet i krystallinsk form egnet til farmaceutisk anvendelse.
30
Eksempler på organiske opløsningsmidler og natriumsalte af organiske syrer, der kan anvendes ved ovennævnte fremgangsmåde, er følgende: methanol med natriumacetat, isopropanol og acetone med natrium-2-ethylhexanoat, di-35
DK 153919B
9 methylformamid og acetonitril med natrium-2-ethylhexan-oat og tør acetone med natrium-2-ethylhexanoat.
Det krystallinske natriumsalt sigtes efter tørring til 5 opnåelse af en ensartet partikelstørrelse før formuleringen. Det sigtede O-formylsalt blandes derefter med alkalimetalcarbonatet eller tris-pufferen i en mekanisk blander.
10 Det resulterende medikament afmåles i glasampuller eller medicinglas med gummipropper til opnåelse af enhedsdoser til indgivelse.
Den foretrukne enhedsdosis indeholder det foretrukne al-15 kalimetalcarbonat, natriumcarbonat, i en koncentration på 5-6 vægt-% i forhold til O-formylsaltet. For eksempel foretrækkes følgende enhedsdoser: Vægt af aktiv forbindelse Vægt af natriumcarbonat 20 _(mgj_(mg)_ 1000 54 500 30 250 14 25
Selv om ovennævnte procentvise natriumcarbonatmængder foretrækkes til enhedsdoser, kan mængder på over 6 vægt-% anvendes for at opnå medikamenter, der vil forhindre uklarhed, når de fortyndes i IV-opløsninger. Ved klinisk 30 praksis er det imidlertid ofte ønskværdigt at holde natriumionkoncentrationen så lav som muligt, og som følge heraf skal store overskud af natriumcarbonat i medikamenterne undgås.
35
DK 153919B
10
Foretrukne medikamenter af O-formylsaltet og natrium-carbonat har, når de opløses i vand, en begyndende pH-værdi på 8,9 med et hurtigt fald til pH 6,5-7,0. Opløsningens pH-værdi bliver herefter konstant i adskillige 5 timer.
Det tørre medikament af O-formylsaltet givet et pufret miljø for O-formylsaltet i fortyndet vandig opløsning, som hindrer udvikling af uklarhed, der skyldes hydrolyse 10 af O-formylgruppen. Når man således fortynder i en intravenøs opløsning, vil 7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetami-do)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre, der dannes ved hydrolyse af O-formylgruppen, forblive i opløsning.
15
Selv om det er kendt, at O-formylestergruppen i O-for-mylantibiotika kan hydrolysere til opnåelse af de antibiotika, der er beskrevet i US-patentskrift nr. 3 641 021, hæmmer O-formylsaltet pr. se, når det testes in 20 vitro, vækst af en lang række mikroorganismer. Resultaterne af disse forsøg er anført i tabellerne inden eksemplerne. I tabel I er anført den minimale hæmningskoncentration for O-formylsaltet over for en lang række Gram-positive og Gram-negative bakterier og fungi. Den 25 minimale hæmningskoncentration blev fundet ved standard-agar-fortyndingsforsøg. Ved andre forsøg viste O-formyl-antibiotiket sig at være effektivt til hindring af vækst af udvalgte bakterielle kliniske isolater ved agar-for-tyndingsforsøg. I tabel II er angivet den minimale hæm-30 ningskoncentration for O-formylsaltet over for forskellige kliniske isolater af Klebsiella pneumoniae. I tabel IV er anført den minimale hæmningskoncentration over for kliniske isolater af Escherichia coli.
35
DK 153919B
11 O-formyl-saltet er også aktivt ved hæmning af væksten af penicillinresistente stammer af Staphylococcus. For eksempel var den minimale hæmningskoncentration over for den methicillin-resistente stamme S. aureus 3130 ca.
5 0,13 ug/ml.
Når forbindelsen indgives subcutant i mus, der er inficeret med Streptococcus pyogenes C203, har O-formyl-saltet en ED5ø på > 0,8 mg/kg x 2. Med Escherichia coli 10 EC14 inficerede mus var ED5q >8,3 mg/kg x 2.
Når henses til O-formyl-esterens labilitet over for hydrolyse, er det muligt, at i det mindste en del af den antibiotiske virkning, der forekommer in vitro og in 15 vivo, kan henføres til natrium-7-(D-2-hydroxy-2-phenyl-acetamido)-3-(l-raethyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, der fremkommer enten ved kemisk eller enzymatisk hydrolyse af O-formylestergruppen i sidekæden i O-formyl-saltet. En sådan mulighed er sandsyn-20 liggjort ved dannelsen af hydrolyseprodukter under kromatografi af O-formyl-antibiotiket. En plet anbragt på kromatogrammet svarer til placeringen af 7-(D-2-hydroxy- 2-phenylacetamido)-3-cephem-antibiotiket kørt i en parallel bane på samme kromatogram. På lignende måde indi-25 kerer kromatogrammer kørt med blodprøver, der er udtaget efter forskellige tidsintervaller fra injektionen med 0-formylantibiotiket, at der 15-20 minutter efter injektionen findes væsentlige mængder af 7-(D-2-phenylacet-amido)-3-cephem-antibiotiket i prøven. Uanset om den 30 antibiotiske virkning, der kan påvises for O-formylsal-tet, skyldes det kendte antibiotikum 7-(D-2-hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiome-thyl)-3-cephem-4-carboxylsyre, er O-formyl-derivatet deraf enestående derved, at det kan opnås som et rent, 35
DK 153919 B
12 stabilt, krystallinsk stof, der er egnet til anvendelse i enhedsdoser. Som følge heraf giver O-formylsaltet et attraktivt alternativ til det kendte antibiotikum.
5 Med de farmaceutiske kompositioner fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen bliver det muligt at bekæmpe bakterieinfektioner i varmblodede dyr, idet dyrene parenteralt indgives en terapeutisk effektiv mængde af O-formylsaltet.
10
Antibiotiket kan indgives intramuskulært ved injektion af en steril vandig antibiotisk opløsning eller ad intravenøs vej, hvorved antibiotiket er i opløsning i en standard IV-opløsning. O-formylsaltet indgives i en ik-15 ke-toxisk, terapeutisk effektiv antibiotisk dosis på 50-100 mg/kg legemsvægt. Dosisenhederne beskrevet i det foregående er foretrukne præparationer af antibiotiket, der nemt kan anvendes ved behandlingsmetoden.
20 Som det er gældende ved de fleste behandlingsmetoder, kan doseringen variere i afhængighed af sådanne betingelser som arten og sværhedsgraden af infektionen, patientens tilstand og den individuelle respons, der opnås. O-formyl-saltet kan indgives ved intramuskulær in-25 jektion 3-4 gange dagligt, eller det kan indgives over en længere periode i løbet af dagen ved intravenøs dryp-ning.
30 35
DK 153919B
Tabel 1 13
Antimikrobielt spektrum af natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-5 ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
Minimal hæmningskoncentration Organisme* (μς/ml) 10 Staphylococcus aureus 3055 <0,5
Staphylococcus aureus 3074 <0,5
Streptococcus faecalis X66 4
Proteus morganii PR 15 4
Salmonella typhosa SA 12 <0,5 15 Klebsiella pneumoniae K214 2
Enterobacter aerogenes EB 17 8
Serratia marcescens SE3 >128
Escherichia coli EC14 2
Citrobacter freundii CP17 >128 20 Pseudomonas aeroginosa X23 >128
Bordetella bronchiseptica 16 16
Salmonella typhimurium >128
Pseudomonas solanacearum X185 32
Candida tropicalis A17 >128 25 Trichophyton mentagrophytes 27 >128
Aspergillus flavus E >128
Ceratocystis ulmi 32 30 *Tal og bogstaver efter navnet på mikroorganismen refererer til stammer.
35
Tabel II
DK 153919B
14
Virkning af natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)- 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-5 boxylat over for Klebsiella pneumoniae
Minimal hæmningskoncentration Organisme* (μς/πιΐ) 10 -;-
Klebsiella pneumoniae K213 0,5
Klebsiella pneumoniae K214 0,5
Klebsiella pneumoniae K215 0,25
Klebsiella pneumoniae K216 1,0 15 Klebsiella pneumoniae K220 2,0
Klebsiella pneumoniae K222 0,5
Klebsiella pneumoniae K225 1,0
Klebsiella pneumoniae K226 4,0
Klebsiella pneumoniae K227 4,0 20 Klebsiella pneumoniae K23 0,25 *Tal og bogstaver refererer til særlige stammer.
25 30 35
Tabel III
DK 153919B
15
Virkning af natrium-7-(D-formyloxy-2-phenylacetamiclo)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbo-5 xylat over for Proteus sp.
Minimal hæmningskoncentration
Organisme (yg/ml) iO -----—----
Proteus morganii PR1 0,5
Proteus morganii PR15 0,5
Proteus rettgeri PR2 4,0
Proteus rettgeri PR7 0,13 15 Proteus rettgeri PR9 2,0
Proteus vulgaris PR27 2,0
Proteus vulgaris PR23 1,0
Proteus mirabilis PR3 2
Proteus mirabilis PR4 Q,5 2o Proteus mirabilis PR5 1,0
Proteus mirabilis PR6 1,0
Proteus mirabilis PR8 1,0
Proteus mirabilis PR10 2,0
Proteus mirabilis PR29 0,5 25 30 35
DK 153919 B
16
Tabel IV
Virkning af natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)- 3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-5 boxylat over for Escherichia coli
Minimal hæmningskoncentration Organisme (ug/ml) 10 -
Escherichia coli EC6 2
Escherichia coli EC14 0,25
Escherichia coli EC20 0,5
Escherichia coli EC31 1,0 15 Escherichia coli EC39 16
Escherichia coli EC50 0,25
De følgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden 20 til fremstilling af det krystallinske O-formyl-salt og de medikamenter, der indeholder saltet som aktiv forbindelse.
Eksempel 1 25
Fremstilling af natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacet-amido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 4- carboxylat 30
Til 21,6 g kg (17,8 1) 98 % myresyre sattes 1,14 kg (7,5 M) D-(-)-mandelsyre, og reaktionsblandingen opvarmedes i 4 timer ved 70 °C under omrøring. Overskud af myresyre afdampedes i vakuum, og den tiloversblevne sirup opløs- 35
DK 153919B
17 tes i 6 liter benzen. Opløsningen vaskedes to gange med 6 liter vand og tørredes over magnesiumsulfat. Tørremidlet filtreredes fra og vaskedes med 1,5 liter benzen, i-det vaskevandet blev sat til filtratet. Det tørrede fil-5 trat inddampedes i vakuum til opnåelse af D-(-)-mandel-syreformiatether som en sirup. Produktet kunne krystalliseres fra cyclohexan til opnåelse af et produkt, der smeltede ved 55-58 °C.
10 Mandelsyreformiatesteren opnået som en sirup ovenfor omrørtes i 2 timer med 2,9 kg (ca. 1,75 1) thionylchlo-rid ved en temperatur på 70 °C. Overskud af thionylchlo-rid fjernedes ved afdampning, og den tiloversblevne grønne opløsning vakuumdestilleredes. Produktet, O-for-15 mylmandeloylchlorid, destillerer over ved 127-130 °C (15 mm) eller ved 108-112 °C (7 mm).
Specifik rotation [a]^°= 175°
D
20
Grundstofanalyse for C9H7CIO3:
Beregnet: C 54,42 - H 3,55 - Cl 17,85 Fundet : C 54,17 - H 3,48 - Cl 17,95 25
Til 13 liter ethylacetat sattes 851,1 g (2,59 M) 7-ami-no-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre og 1,361 g (10,37 M) mono-trimethylsily-acetamid, og blandingen omrørtes ved 50 °C, indtil der 30 opnåedes en klar opløsning. Denne afkøledes til 20 °C, og der tilsattes 514 g 82,59 M) O-formylmandeloylchlorid med en sådan hastighed, at temperaturen i reaktionsblandingen blev holdt mellem 20 og 25 eC, idet der afkøledes med is. Reaktionsblandingen omrørtes i 1,5 timer ved 35
DK 153919B
18 stuetemperatur, hvorefter tilsætningen af mandeloyl-chlorid var tilendebragt. Fem liter vand tilsattes, og den fortyndede blanding omrørtes i 10 minutter. Den organiske separeredes fra og vaskedes to gange med vand.
5 De kombinerede vaskevæsker extraheredes med 1,5 liter ethylacetat, og extrakten blev blandet med den vaskede organiske fase. Det hele blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet under vakuum på et 25 °C vandbad til opnåelse af 1460 g af produktet 7-(D-2-for-10 myloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre som et gult skum, der udviste NMR-maksima (DMSO) ved 63,60 (s, 2), 63,84 (s, 3), 64,28 (s, 2), 65,02 (d, 1), 65,70 (q, 1), 66,15 (s, 1), 67,45 (s, 5), 68,38 (s, 1) og 69,40 (d, 1) og et 15 ultraviolet maximum i methanol ved ca. E-*· * /1 cm 180.
Produktet blev opløst i 5 liter acetone, og opløsningen blev blandet med 430 g (2,59 M) natrium-2-ethylhexanoat i 5,4 liter acetone. Den blandede opløsning blev podet 20 omrørt i et isbad i 1,5 time. Det krystallinske bundfald af natrium-7-(D-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat filtreredes fra og vaskedes med 5 liter acetone. Det krystallinske salt tørredes natten over i vakuum ved 40 °C 25 til opnåelse af 1060 g (80 %) af et produkt, der smeltede ved 182-184 °C, og som yderligere var karakteriseret ved NMR-maksima (DMSO) ved ca. 63,36 (d, 2), 63,90 (s, 3), 64,35 (d, 2), 64,87 (d, 1), 65,56 (q, 1), 66,18 (s, 1), 67,40 (s, 5), 68,35 (s, 1) og 69,35 (d, 1) og et ul-30 traviolet maksimum i ethanol ved ca. E·*· */l cm 180.
Alternativt kan vasken med acetone erstattes med acetone: i sopr opanol (1:) til opnåelse af natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-35
. DK 153919 B
19 ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (85 %).
Eksempel 2
Fremstilling af medikamenter i enhedsdosisform bestående af natriumcarbonat/O-formyl-saltet 1 kg tørt natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbo-xylat sigtedes på en 60-100 mesh sigte (maskevidde 150-250 pm) og blandedes med 54 g natriumcarbonat i en mekanisk rustfri omrører.
Det blandede medikament afmåltes i sterile medicinflasker i mængder, der gav den påkrævede dosisenhéd pr.' medicinflaske.
Eksempel 3
Fremstilling af tris(hydroxymethyl)aminomethan/0-formyl-saltet som medikament i enhedsdosisform 1 kg tørt anhydrat af natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phe-nylacetamido)-3-(1-methy1-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat sigtedes igennem en 60-100 mesh sigte (maskevidde 150-250 μια) og blandedes med 237 g tris(hydroxymethyl)aminomethan i en mekanisk blander. Tris-pufferen sigtedes over en 50 mesh sigte (maskevidde ca. 280 ym) før blanding med antibiotiket. Det blandede, tørre medikament afmåltes i sterile medicinflasker til opnåelse af den påkrævede enhedsdosis pr. medicinflaske.
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske kom-5 positioner, der som aktiv forbindelse indeholder et tørt natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(l-methyl-lH~tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, kendetegnet ved, at man 10 (a) omsætter 7-(D-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1- methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbo-xylsyre med et natriumsalt af en organisk syre i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel. 15 (b) fraseparerer natrium-7-(D-2-formyloxy-2-phenyl- acetamido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat i tør form fra reaktionsblandingen, idet man eventuelt omkrystalliserer og tørrer, og 20 (c) blander det tørre natrium-7-(D-formyloxy-2-phenyl- acetamido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat med et alkalimetalcarbonat eller tris(hydroxymethyl)-aminornethan.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at natriumsaltet af en organisk syre er natrium-2-ethylhexanoat.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at det organiske opløsningsmiddel er acetone.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det organiske opløsningsmiddel er en blanding af acetone og isopropanol. 35 DK 153919B
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at alkalimetalcarbonatet er natriumcarbonat.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at natriumsaltet af en organisk syre er natrium-2-ethylhexanoat, det organiske opløsningsmiddel er acetone, og alkalimetalcarbonatet er natriumcarbonat.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at natriumsaltet af en organisk syre er natrium-2-ethylhexanoat, det organiske opløsningsmiddel er en blanding af acetone og isopropanol, og alkalimetalcarbonatet er natriumcarbonat. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US444622A US3928592A (en) | 1974-02-22 | 1974-02-22 | Antibiotic pharmaceutical compositions |
| US44462274 | 1974-02-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK65575A DK65575A (da) | 1975-10-20 |
| DK153919B true DK153919B (da) | 1988-09-26 |
| DK153919C DK153919C (da) | 1989-02-06 |
Family
ID=23765656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK065575A DK153919C (da) | 1974-02-22 | 1975-02-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske kompositioner der indeholder toert natrium-7-(d-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3928592A (da) |
| JP (1) | JPS6119605B2 (da) |
| AR (1) | AR203895A1 (da) |
| AT (1) | AT356264B (da) |
| BE (1) | BE825653A (da) |
| CA (1) | CA1043261A (da) |
| CH (1) | CH620929A5 (da) |
| CS (1) | CS189689B2 (da) |
| DD (1) | DD117807A5 (da) |
| DE (1) | DE2506622C2 (da) |
| DK (1) | DK153919C (da) |
| ES (1) | ES434976A1 (da) |
| FR (1) | FR2261772B1 (da) |
| GB (1) | GB1493676A (da) |
| HU (1) | HU174129B (da) |
| IE (1) | IE40671B1 (da) |
| IL (1) | IL46650A (da) |
| NL (1) | NL179976C (da) |
| PH (1) | PH12058A (da) |
| PL (1) | PL109311B1 (da) |
| SE (1) | SE406153B (da) |
| SU (1) | SU659094A3 (da) |
| YU (1) | YU41875A (da) |
| ZA (1) | ZA75975B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4054738A (en) * | 1975-12-22 | 1977-10-18 | Eli Lilly And Company | Sodium cefamandole crystalline forms |
| JPS5283956A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Lilly Co Eli | Antibiotic method and medical composition |
| JPS5329936A (en) * | 1976-08-31 | 1978-03-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic composition |
| JPS5711909A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-21 | Shionogi & Co Ltd | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
| IL93618A0 (en) * | 1989-03-06 | 1990-12-23 | Lilly Co Eli | Improved diluent formulation for daptomycin |
| JP4873207B2 (ja) * | 2001-02-26 | 2012-02-08 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 光学活性カルボン酸クロリドの精製方法 |
| CN100554271C (zh) * | 2007-07-27 | 2009-10-28 | 苏州中联化学制药有限公司 | 抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法 |
| CN101880290B (zh) * | 2010-06-28 | 2012-03-07 | 海南新中正制药有限公司 | 头孢孟多酯钠的制备方法 |
| WO2013057196A1 (en) * | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the preparation of cefamandole nafate |
| WO2013057197A1 (en) * | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the formylation of cefamandole |
| US9834567B1 (en) * | 2014-12-16 | 2017-12-05 | Tianjin University | Crystalline form of cefamandole nafate compound, preparation and preparing method thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1767891C3 (de) * | 1968-06-28 | 1980-10-30 | Pfizer | Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
-
1974
- 1974-02-22 US US444622A patent/US3928592A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-02-05 JP JP50015230A patent/JPS6119605B2/ja not_active Expired
- 1975-02-17 DE DE2506622A patent/DE2506622C2/de not_active Expired
- 1975-02-17 ZA ZA00750975A patent/ZA75975B/xx unknown
- 1975-02-18 FR FR7505039A patent/FR2261772B1/fr not_active Expired
- 1975-02-18 IL IL46650A patent/IL46650A/en unknown
- 1975-02-18 BE BE1006466A patent/BE825653A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-19 AR AR257697A patent/AR203895A1/es active
- 1975-02-20 NL NLAANVRAGE7502045,A patent/NL179976C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-20 DD DD184320A patent/DD117807A5/xx unknown
- 1975-02-20 PL PL1975178215A patent/PL109311B1/pl unknown
- 1975-02-20 GB GB7111/75A patent/GB1493676A/en not_active Expired
- 1975-02-20 AT AT128475A patent/AT356264B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-21 CS CS751158A patent/CS189689B2/cs unknown
- 1975-02-21 HU HU75EI599A patent/HU174129B/hu unknown
- 1975-02-21 CH CH216575A patent/CH620929A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-21 SE SE7501985A patent/SE406153B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-21 SU SU752109902A patent/SU659094A3/ru active
- 1975-02-21 PH PH16830A patent/PH12058A/en unknown
- 1975-02-21 YU YU00418/75A patent/YU41875A/xx unknown
- 1975-02-21 CA CA220,537A patent/CA1043261A/en not_active Expired
- 1975-02-21 IE IE356/75A patent/IE40671B1/xx unknown
- 1975-02-21 DK DK065575A patent/DK153919C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-02-21 ES ES434976A patent/ES434976A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS50126817A (da) | 1975-10-06 |
| ZA75975B (en) | 1976-09-29 |
| DE2506622A1 (de) | 1975-08-28 |
| CS189689B2 (en) | 1979-04-30 |
| IE40671B1 (en) | 1979-07-18 |
| AU7833975A (en) | 1976-08-19 |
| AR203895A1 (es) | 1975-10-31 |
| DE2506622C2 (de) | 1987-02-26 |
| SE7501985L (da) | 1975-08-25 |
| NL179976B (nl) | 1986-07-16 |
| FR2261772A1 (da) | 1975-09-19 |
| CH620929A5 (da) | 1980-12-31 |
| AT356264B (de) | 1980-04-25 |
| ATA128475A (de) | 1979-09-15 |
| PH12058A (en) | 1978-10-18 |
| IE40671L (en) | 1975-08-22 |
| IL46650A (en) | 1977-10-31 |
| JPS6119605B2 (da) | 1986-05-17 |
| NL179976C (nl) | 1986-12-16 |
| SU659094A3 (ru) | 1979-04-25 |
| BE825653A (fr) | 1975-08-18 |
| HU174129B (hu) | 1979-11-28 |
| PL109311B1 (en) | 1980-05-31 |
| DK153919C (da) | 1989-02-06 |
| NL7502045A (nl) | 1975-08-26 |
| FR2261772B1 (da) | 1980-01-04 |
| GB1493676A (en) | 1977-11-30 |
| CA1043261A (en) | 1978-11-28 |
| IL46650A0 (en) | 1975-05-22 |
| SE406153B (sv) | 1979-01-29 |
| US3928592A (en) | 1975-12-23 |
| DK65575A (da) | 1975-10-20 |
| DD117807A5 (da) | 1976-02-05 |
| YU41875A (en) | 1982-05-31 |
| ES434976A1 (es) | 1976-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU679800B2 (en) | Crystalline penicillin derivative, and its production and use | |
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| EP0216459B1 (en) | 9-substituted guanine monohydrates | |
| KR100826487B1 (ko) | 포스포노세펨 화합물 | |
| US4161527A (en) | Antibiotic compositions | |
| DK153919B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske kompositioner der indeholder toert natrium-7-(d-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat | |
| JPH01311091A (ja) | 水可溶化プロドラツグ | |
| JPH0340030B2 (da) | ||
| DK163514B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre | |
| US4863908A (en) | Mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3 propanediol)(2R-cis)-3-methyloxiranyl)phosphonate, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| JPH072757B2 (ja) | オキサザホスホリン誘導体の塩及びその製法 | |
| US4162304A (en) | Streptomycetal antibiotic | |
| JP2003300985A (ja) | セフェム化合物 | |
| MX2015001963A (es) | Formulaciones farmaceuticas que contienen derivados con 3-(4-cinamil-1-piperazinil)-amino de 3-formilrifamicinas sv y 3-formilrifamicina s y un proceso para su preparacion. | |
| LU86678A1 (fr) | Carbapenemes portant en position 2 un substituant heterothioalcoylthio quaternise | |
| DK171235B1 (da) | Krystallinsk (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[(IR)-hydroxyethyl]-2-penemcarboxylsyre, fremgangsmåde til fremstilling heraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende syren | |
| SU869560A3 (ru) | Способ получени замещенных 7-(5-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновых кислот | |
| US3531477A (en) | Water soluble alkali metal salts of 1 - (5' - nitrofurfurylideneamino)-hydantoin vinylogs | |
| KR800000604B1 (ko) | 비경구용 0-포밀세파만돌 나트륨염제제의 제조방법 | |
| JPH0692970A (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| US3213102A (en) | 6-imidopenicillanic acids | |
| EP0272061A2 (en) | Crystalline cephalosporin antibiotic salts and solvates | |
| BR112016026074B1 (pt) | Métodos para formar compostos | |
| KR890000787B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 성분의 주사용 또는 외용제의 제조방법 | |
| EP0177897A2 (en) | Antibacterial 7beta-heterocyclic-cephem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |