BR112016026074B1

BR112016026074B1 - Métodos para formar compostos

Info

Publication number: BR112016026074B1
Application number: BR112016026074-0A
Authority: BR
Inventors: Andrea Faini; Marco Forzatti; Giovanni Fogliato; Stefano Biondi
Original assignee: Allecra Therapeutics Sas
Priority date: 2014-05-15
Filing date: 2015-05-14
Publication date: 2023-01-03
Also published as: LT3143028T; AU2015261416B2; PE20161433A1; EP3143028B1; CL2016002880A1; SI3231806T1; IL248834A0; ECSP16085143A; JP2017515907A; AU2015261416A1; CN106459086B; JP6613303B2; RS58430B1; WO2015173378A2; PT3143028T; PL3143028T3; ES2725675T3; CA2945900C; BR112016026074A8; CY1121756T1

Abstract

MÉTODO. A presente invenção refere-se a um método para formar um composto da fórmula (IIIa): Fórmula (IIIa) em que: R1, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, halogênio, amino, C1-5 alquila, C1-5 alquenila e C1-5 alquinila; R2, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, halogênio, amino, C1-5 alquila, C1-5 alquenila e C1-5 alquinila; R4 é C1-5 alquila; e R6 é uma C1-5 fluoroalquila; e PG é um grupo de proteção, o método compreendendo a etapa de reagir um composto da fórmula (IIa) com um composto da fórmula (VIII): (IIa) (VIII)

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a métodos para a formação de derivados de metil-penam, particularmente derivados de metil- penam apropriados para uso com antibióticos de β-lactama, como inibidores de β-lactamase.

Antecedentes da Invenção

[002] O surgimento e a disseminação de resistência é uma consequência inevitável da dinâmica evolutiva posta em movimento pela introdução de antibióticos, independentemente da classe estrutural ou modo de ação (Shapiro S. 2013. Estratégias especulativas para novos antibióticos: todos os caminhos não devem levar a Roma. J. Antibiot. 66: 371-386). A propagação de resistência contra patogênicos relevantes clinicamente tem tido um impacto especialmente forte no valor de antibióticos [-lactâmicos, até então considerados como terapias eficazes e muito seguras para infecções bacterianas graves. O surgimento de β-lactamases novas e agressivas, especialmente β-lactamases de espectro estendido (ESBLs) e de outras enzimas classe A, comprometeu a habilidade das β-lactamas de combater infecções, destacando a necessidade de desenvolvimento de novos produtos (Fisher JF, Meroueh SO, Mobashery S. 2005. Resistência bacteriana a antibióticos β- lactâmicos: compelindo oportunismo, compelindo oportunidade. Chem. Rev. 105: 395-424). Enquanto vários inibidores de β-lactamases, que protegem antibióticos [-lactâmicos da hidrólise, tem sido usados em combinação com algumas β-lactamas, a capacidade destes inibidores de β-lactamases de preservar a atividade antibacteriana de β-lactamas deteriorou-se severamente durante a década passada, necessitando a busca por novos, mais potentes inibidores de β-lactamases, para restaurar a utilidade terapêutica dos seus parceiros β-lactamas. (Watkins RR, Papp-Wallace KM, Drawz SM, Bonomo RA. 2013. Novos inibidores de β-lactamase: uma esperança terapêutica contra o flagelo da resistência multidroga. Front. Microbiol. 4: 392).

[003] WO 2008/010048 revela inibidores de β-lactamases tendo a seguinte fórmula:

[004] Os inibidores de β-lactamases revelados em WO 2008/010048, incluem o composto 4,4-dióxido de (2S,3S,5R)-3-metil- 3-((3-metil-1H-1,2,3-triazol-3-io-1-il)metil)-7-oxo-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato (fórmula A):

[005] O grupo R é formado por uma reação de substituição, por exemplo, pela reação de iodeto de metila no caso da fórmula (A).

[006] WO 2008/010048 revela a formação de compostos amorfos, isolados por filtração e liofilização.

[007] É um objeto da presente invenção prover um processo melhorado para a fabricação de derivados de 2-metil penam.

[008] É outro objeto da presente invenção prover um processo de fabricação de derivados 2-metil penam que seja apropriado para fabricação em escala industrial.

Sumário da Invenção

[009] Em um primeiro aspecto, a invenção prove um método de formação de um composto da fórmula (IIIa):

[0010] em que:

[0011] R1, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, halogênio, amino, C1-5- alquila, C1-5 alquenila, C1-5 alquinila;

[0012] R2, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, halogênio, amino, C1-5 alquila, C1-5 alquenila-, C1-5 alquinila;

[0013] R4 é C1-5alquila; e

[0014] R6 é uma C1-5 fluoroalquila; e

[0015] PG é um grupo de proteção,

[0016] o método compreendendo a etapa de reagir um composto da fórmula (IIa) com um composto da fórmula (VIII):

[0017] Em um segundo aspecto, a invenção prove um método de formação de um composto da fórmula (IV):

[0018] em que R1, em cada ocorrência, é selecionado independentemente de H, halogênio, amino, C1-5 alquila, C1-5 alquenila e C1-5 alquinila; R2, em cada ocorrência, é selecionando independentemente de H, halogênio, amino, C1-5 alquila, C1-5 alquenila e C1-5 alquinila; e R4 é C1-5 alquila;

[0019] o método compreendendo a etapa de reagir um composto da fórmula (III) com um sal de 2-etil-hexanoato:

[0020] em que X- é um ânion e cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C1-10 hidrocarbila e C1-5 alcóxi.

[0021] O composto da fórmula (III) reagido em um segundo aspecto da invenção, pode ser formado pelo método descrito no primeiro aspecto, no caso, onde PG da fórmula (IIIa) é um grupo da fórmula SiR33.

[0022] Em um terceiro aspecto, a invenção prove um método para a formação de um composto da fórmula (II):

[0023] em que R1, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, halogênio, amino, C1-5 alquila, C1-5 alquenila e C1-5 alquinila; R2, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, halogênio, amino, C1-5 alquila, C1-5 alquenila e C1-5 alquinila; e R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupo consistindo de C1-5 alcóxi e C1-10 hidrocarbila, opcionalmente C1-5 alcóxi, C1-5 alquila, fenila, e fenil-C1-4 alquila;

[0024] o método compreendendo a etapa de reagir o composto da fórmula (I) com menos de um equivalente molar de um composto da fórmula (V)

[0025] em que R5 é C1-5 alquila.

[0026] O composto da fórmula (II) formado pelo método do terceiro aspecto, pode ser usado na reação do primeiro aspecto no caso, onde PG da fórmula (IIa) é um grupo da fórmula SiR33.

Descrição dos Desenhos

[0027] A invenção será agora descrita em mais detalhes com referência às figuras, nas quais:

[0028] Figura 1 é um espectro de difração de raio X (XRPD) de um composto cristalino preparado por um processo de acordo com uma incorporação da invenção;

[0029] Figura 2 é um espectro Raman de um composto cristalino preparado por um processo de acordo com uma forma de realização da invenção; e

[0030] Figura 3 é uma imagem de um microscópio eletrônico de varredura de um composto cristalino preparado por um processo de acordo com uma forma de realização da invenção; e

[0031] Figura 4 é um espectro de cromatografia líquida de camada delgada (LCMS) do produto de uma reação entre 4,4-dióxido de (2S,3S,5R)-3-metil-3-((3-metil-1H-1,2,3-triazol-3-io-1-il)metill)-7-oxo-4- tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato e N,O-bis trimetilsililacetamida.

Descrição Detalhada da Invenção

[0032] Um processo para preparar um composto da fórmula (IV) é ilustrado no Esquema 1

[0033] em que:

[0034] R1, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, halogênio, amino, C1-5 alquila, C1-5 alquenila e C1-5 alquinila;

[0035] R2, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, halogênio, amino, C1-5 alquila, C1-5 alquenila e C1-5 alquinila;

[0036] R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-10 hidrocarbila e C1-5 alcóxi, opcionalmente C1-5 alquila, C1-5 alcóxi, fenila, e fenil -C1-4 alquila;

[0037] R4 é C1-5 alquila; e

[0038] X é um ânion.

[0039] De preferência, cada R1 é H.

[0040] De preferência, cada R2 é H.

[0041] De preferência, R4 é metila.

[0042] Cada uma das etapas (i) - (iii) será descrita agora em mais detalhes.

Etapa (i): sililação

[0043] O grupo carboxila do composto da fórmula (I) é sililado na etapa (i). De preferência, a sililação é realizada usando uma amida da fórmula (V):

[0044] em que R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-10 hidrocarbila ou C1-5 alcóxi, opcionalmente C1-5 alquila, C1-5 alcóxi, fenila, e fenil-C1-4 alquila, e R5 é selecionado de C1-5 alquila.

[0045] De preferência, cada R3 é metila. De preferência, cada R5 é metila.

[0046] Um composto preferido da fórmula (V) é N,O-bis trimetilsililacetamida.

[0047] As reações podem ser realizadas em um solvente aprótico polar, opcionalmente um solvente clorado, tal como diclorometano.

[0048] O composto da formula (I) pode ser reagido com pelo menos um equivalente molar de um composto da fórmula (V), opcionalmente um excesso molar do componente da fórmula (V).

[0049] No entanto, os presentes inventores surpreendentemente descobriram que ambos os grupos silila do composto da fórmula (V) podem ser utilizados na sililação do composto da fórmula (I).

[0050] Por conseguinte, numa forma de realização preferida, o composto da formula (I) é reagido com menos de um equivalente molar do composto da fórmula (V), opcionalmente não mais do que 0,9 equivalentes molar, opcionalmente não mais do que 0,8, 0,7 ou 0,6 equivalentes molar.

[0051] O composto da fórmula (V) pode ser adicionado à mistura de reação em uma adição simples ou em duas ou mais porções.

Etapa (ii): alquilação

[0052] A alquilação da etapa (ii) pode ser uma C1-5 alquilação, de preferência uma metilação.

[0053] A alquilação por ser realizada com um grupo de alquilação adequado, de preferência um composto da fórmula (VI):

[0054] em que R4 é um grupo C1-5 alquila e X é um grupo de partida.

[0055] De preferência, R4 é metila.

[0056] Opcionalmente, X é selecionado do grupo consistindo de cloreto, brometo, iodeto e sulfonatos.

[0057] Como exemplo de sulfonatos, são os grupos da fórmula (VII):

[0058] em que R6 é selecionado de arila, opcionalmente fenila, que pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes, e C1-5 alquila em que um ou mais átomos de H do grupo C1-5 alquila podem ser substituídos por F, e * representa uma ligação para R1. Como exemplos de grupos da fórmula (VII) incluem-se trifluorometano- sulfonato (triflato) e p-tolueno-sulfonato (tosilato).

[0059] De preferência, em que R6 é C1-5 alquila em que um ou mais átomos de H do grupo são substituídos por F. De maior preferência, R6 é trifluorometila.

[0060] A reação pode ser realizada a qualquer temperatura até o ponto de ebulição da mistura de reação, à pressão atmosférica. Surpreendentemente, os presentes inventores descobriram que o uso de uma alquila R6 fluorada pode permitir que a etapa de alquilação ocorra à baixa temperatura, opcionalmente a uma temperatura abaixo de 20°C, opcionalmente abaixo de 10 °C, opcionalmente à cerca de 0°C. Os presentes inventores, ademais, descobriram que o uso de uma alquila R6 fluorada permite uma reação significantemente mais rápida do que o uso de grupos R6 de halogênio.

[0061] Com a utilização de uma reação à baixa temperatura, usando uma alquila R6 fluorada, a evaporação de agentes de alquilação voláteis, por exemplo, iodeto de metila, pode ser reduzida ou eliminada.

[0062] De preferência, o composto sililado formado na etapa (i) não é isolado antes da etapa de alquilação. Os compostos (II) e (III) do Esquema 1, carregam um grupo de proteção silila protegendo os grupos carboxila destes compostos, no entanto será apreciado que o grupo de proteção para a etapa de reação (ii) possa ser outro grupo PG. O versado no assunto, conhece outros grupos de proteção adequados para proteger os grupos carboxila dos compostos da fórmula (II) durante a etapa de alquilação (ii). Exemplos de outros grupos de proteção PG que os grupos da fórmula SiR33 incluem alquila, que pode ser removida seguindo alquilação usando um 2-etil- hexanoato de metal e Pd(0); grupos que podem ser removidos por hidrogenólise, por exemplo benzila, benzidrila e p-nitrobenzila; e grupos que podem ser removidos com uma base, por exemplo, fluorenil-metila. Mais grupos de proteção para proteção de carboxilas são descritos em Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, segunda edição, John Wiley & Sons, Inc., cujo conteúdo é aqui incorporado como referência.

Etapa (iii): Desproteção

[0063] Os presentes inventores descobriram que o grupo silila do composto da fórmula (III) pode ser removido por tratamento com 2-etil- hexanoatos de metal, resultando em um produto sólido, e o tratamento com um 2-etil-hexanoato pode resultar em cristais do composto da fórmula (IV). Isto é surpreendente porque os presentes inventores descobriram que tratamento com metanol, etanol ou iso-propanol ou as bases de hidróxido de sódio ou acetato de sódio, resultam em um produto não sólido, tal como um óleo, uma goma ou um gel, que não pode ser facilmente convertido em uma forma sólida.

[0064] Como exemplo de 2-etil-hexanoato, são 2-etil-hexanoatos de metal. Metais apropriados incluem metais alcalinos e alcalinos terrosos, como por exemplo, lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio.

[0065] De preferência, o composto da fórmula (III) não é isolado antes da etapa de desililação.

[0066] O composto da fórmula (III) pode ser adicionado a uma solução de um 2-etil-hexanoato de metal para produzir cristais do composto da fórmula (IV). Exemplos de solventes para a solução são álcoois, de preferência, etanol.

Cristalização

[0067] O composto da fórmula (IV) pode ser amorfo ou cristalino. Compostos cristalinos da fórmula (IV) podem ser mais facilmente de manipular e mais estáveis do que os compostos amorfos.

[0068] Métodos para formar compostos cristalinos da fórmula (IV) incluem, sem limitação, dissolver ou dispersar um composto amorfo da fórmula (IV) em um solvente ou mistura solvente e induzir a formação de cristais adicionando um ou mais antissolventes à solução ou dispersão; resfriar a solução ou dispersão; e /ou adicionar um cristal de um composto da fórmula (IV) para prover um ponto de nucleação para cristalização. Um “antissolvente”, como usado aqui, significa um líquido no qual o composto da fórmula (IV) tem uma solubilidade mais baixa do que um solvente da solução ou dispersão ao qual o antissolvente é adicionado.

[0069] Métodos de cristalização são descritos em GB 1319776.9, cujo conteúdo é aqui incorporado como referência.

Aplicações

[0070] Compostos da fórmula (IV) podem ser usados em composições farmacêuticas com um ou mais antibióticos, e podem incluir um ou mais excipiente(s) aceitáveis farmaceuticamente convencionais.

[0071] Compostos da fórmula (IV) podem ser administrados em uma composição com um antibiótico ou um antibiótico e um composto da fórmula (IV) pode ser administrado separadamente.

[0072] Uma composição farmacêutica, tal como descrita aqui, pode ser em uma forma injetável para injeção intravenosa. A composição pode conter agentes estabilizantes. A composição pode ser na forma apropriada sólida, estéril pronta para reconstituição para formar uma solução injetável, por exemplo, uma solução salina.

[0073] Como exemplo de antibióticos são os antibióticos de β- lactama, em particular, penicilinas e cefalosporinas e podem ser selecionados de Amoxicilina, Ampicilina, Apalcilina, Azlocilina, Bacampicilina, Carbenacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina, Lenampicilina, Mecilinam, Metacilina, Mezlocilina, Nafcilina, Oxacilina, Penicilina G, Penicilina V, Piperacilina, Temocilina, Ticarcilina, Aztreonam, BAL30072, Carumonam, PTX2416, Tigemonam, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexina, Cefalotina, Cefamandol, Cefapirina, Cefazolina, Cefbuperazona, Cefdinir, Cefepima, Cefetamet, Cefixima, Cefmenoxima, Cefmetazol, Cefrninox, Cefonicida, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefotetan, Cefotiam, Ceftiofur, Cefovecina, Cefoxtina, Cefpodoxima, Cefprozila, Cefquinoma, Cefradina, Cefminox, Cefsulodina, Ceftarolina, Ceftazidima, Ceftezola, Ceftibuten, Ceftizoxima, Ceftobiprola, Ceftolozane, Ceftriaxona, Cefuroxima, Cefuzonama, Cefalexina, Cefalotina, Flomoxef, Latamoxef, Loracarbef Imipenem, Meropenem, Doripenem, Ertapenem, Biapenem, Panipenem, Faropenem, ou derivados dos mesmos.

[0074] O antibiótico pode ser selecionado de aminoglicosídeos: Amicacina, Arbecacina, Apramicina, Dibecacina, Gentamicina, Isepamicina, Canamicina, Neomicina, Netilmicina, Plazomicina, Sisomicina, Spectinomiina, Streptomicina, Tobramicina ou derivados dos mesmos.

[0075] O antibiótico pode ser selecionado de quinolonas: Cinoxacina, Ciprofloxacina, Enofloxacina, Gatifloxacina, Gemifloxacina, Levofloxacina, Moxifloxacina, Ácido Nalidixico, Norfloxacina, Oxafloxacina, ou derivados dos mesmos.

[0076] O antibiótico pode ser selecionado de peptídeos antimicrobianos, por exemplo, Colistina, Polimixina B ou derivados dos mesmos.

[0077] Uma composição farmacêutica conforme descrita aqui pode compreender somente um ou mais que um antibiótico.

[0078] Uma composição farmacêutica contendo um composto cristalino da fórmula (I) pode conter ou ser coadministrada com bactericida ou produto de proteína de incremento de permeabilidade - g (BPI) ou inibidores de bomba de efluxo, para melhorar atividade contra bactérias gram-negativas e bactérias resistentes a agentes antimicrobianos. Agentes antivirais, antiparasitários, antifúngicos podem também administrados em combinação com os compostos inibidores.

[0079] A composição farmacêutica pode conter agentes complexantes ou anticoagulantes, antioxidantes, estabilizantes, amino glicosídeos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou os similares ou misturas dos mesmos.

[0080] Particularmente, as composições farmacêuticas podem conter antibióticos β-lactamas, de preferência penicilinas, cefalosporinas, carbapenem, monobactamas, de maior preferência piperacilina, cefepima; cefriaxona, meropenem, aztreonam.

[0081] A composição farmacêutica pode conter tampões, por exemplo, citrato de sódio, acetato de sódio, tartarato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, ácido morfolinopropanossulfônico, outros tampões fosfato e os similares e agentes quelantes, tal como, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), ácido dietilenotriaminopentacético, ácido hidroxietilenodiaminotriacético, ácido nitrilotriacético, ácido 1,2- diaminociclo-hexanotetra-acético, ácido bis(2- aminoetil)etilenoglicoltetracético, ácido 1,6-hexametilenodiaminatetra- acético e os similares ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0082] Uma composição farmacêutica, como descrita aqui, pode ser administrada a um humano ou animal de sangue quente por qualquer método apropriado e, de preferência, por injeção intravenosa.

Exemplos Síntese de 4,4-dióxido de (2S,3S,5R)-3-metil-3-((3-metil-1H-1,2,3- triazol-3-io-il)metil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato (4),

[0083] Composto (4) foi preparado de acordo com o esquema 2. Esquema 2

i) N,O-bis-trimetilsililacetamida, CH2Cl2; ii) CH3OTf; iii) 2-etil-hexanoato de sódio

[0084] Em um frasco de fundo redondo, sob fluxo de nitrogênio, são carregado 100 g de ácido tazobactâmico (1) e 500 ml de dicloromtano. A temperatura é ajustada para +30/35°C e então são carregados 37g de N,O-bis(trimetilsilil) acetamida em 15 - 20 minutos, mantendo a temperatura em +35/42°C. A mistura é aquecida ao refluxo (+40/42°C) por 60 minutos. Se a solução não estiver clara, N,O-bis(trimetilsilil) acetamida é carregada em pequenas porções (0,51,0 g cada), aguardando 15 minutos cada vez até uma solução clara contendo o intermediário (2) ser obtida. São usados 0,55 moles de N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, com mais 0,1 - 0,2 equivalentes sendo adicionados se a reação não estiver completa.

[0085] Então a temperatura é baixada para 0/+5 °C e 70 g de metiltrifluormetanossulfonato de metila são carregados em 60 - 90 minutos, mantendo a temperatura a 0/+5 °C. Depois de 30 minutos, a reação é monitorada por HPLC para controlar o desaparecimento do intermediário (2) e formação do intermediário (3). A reação é monitorada cada 30 minutos até conclusão.

[0086] Em um frasco de fundo redondo, sob nitrogênio, são carregados 500 ml de etanol e 55 g de 2-etil-hexanoato de sódio e a temperatura é ajustada para +20/25 °C, então é adicionada a solução da reação contendo o intermediário (3), em 60 - 90 minutos, mantendo a temperatura de +20/25 °C, sob agitação vigorosa. A suspensão é agitada por 30 minutos, então filtrada e lavada com 300 ml de etanol, seguido de 500 ml de doclorometano, sob nitrogênio. O produto cru, composto (4) foi isolado como um produto sólido (HPLC ensaio = 70%, rendimento = 80%).

Purificação de 4,4-dióxido de (2S,3S,5R)-3-metil—3-((3-metil-1H-1,2,3- triazol-3-io-1-il)metil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2- carboxilato (4)

[0087] Em um frasco de fundo redondo, são carregados 800 ml de dimetilformamida, a temperatura é ajustada para +20/25°C, então o composto (4) cru, obtido acima é carregado utilizando 100 g de dimetilformamida para facilitar a transferência. A mistura é agitada por 5 minutos e uma solução é obtida, então e após poucos minutos ocorre a cristalização. A suspensão é agitada por cerca de 3 horas, então é resfriada para 0/+5 °C e agitada por outras 3 horas.

[0088] O sólido é filtrado e lavado com 300 ml de dimetilformamida pré-resfriada a 0/+5 °C. O composto 4 então suspenso em 700 ml de acetato de etila e a temperatura é ajustada para +40/45 °C. A suspensão é agitada por 30 minutos, então o sólido é filtrado e lavado com 150 ml de acetato de etila pré-aquecido a + 40/45°C. A suspensão com acetato de etila é repetida duas vezes. Finalmente o composto 4 é seco sob vácuo, a +40°C, até atingir peso constante (66g, HPLC ensaio = 99%, rendimento = 76%).

Filtração estéril do composto 4 e procedimento de recristalização

[0089] Em um frasco de fundo redondo são carregados 350 ml de metanol; a temperatura é ajustada para +30/35°C, então 100 g do composto 4 são carregados e finalmente o frasco é lavado com 60 ml de metanol. Após 5-10 minutos uma solução é obtida. A solução é diluída com 330 ml de acetona, ajustando a temperatura para +20/25 °C. A solução obtida é tratada com 2,2 g de carvão por 20 minutos, então fittrada usando um filtro 0,22 microM e o filtro é lavado com uma mistura de 13 ml de metanol e 110 ml de acetona. A temperatura da solução é ajustada para +30/35 e, sob agitação vigorosa, são carregadas 830 ml de acetona, em cerca de 15-20 minutos. Após agitar por 60 minutos a temperatura de +30/35 °C, 1170 ml de acetona são carregados em 40-60 minutos. Então a temperatura é ajustada para +20/25 °C em cerca de 30-60 minutos e mantida por 30 minutos. O sóldo cristalino obtido é filtrado e lavado com 430 ml de acetona. Por fim, o produto é seco, sob vácuo a +40°C, até atingir peso constante (83g de composto 4 são obtidos com HPLC ensaio = 98,99%, rendimento = 80%)

[0090] Figura 1 é um espectro de raio X (XRPD) do composto cristalino (4), obtido no modo transmissão em um Rigaku MiniFlex 600, usando as seguintes condições:

[0091] Figura 2 é um espectro Raman do composto cristalino (4), corrido em um Jasco RFT-600: fonte de luz: Nd-YAG (1064 nm: comprimento de onda).

[0092] Figura 3 é uma imagem de microscópio eletrônico de varredura do composto (4) cristalino, utilizando um microscópio eletrônico de varredura JEOL JSM 5500 LV, operando a 30 kV, em vácuo baixo (30 Pa), com a técnica de elétrons de retroespalhamento.

Exemplo Comparativo 1

[0093] A etapa de sililação (1) do Esquema 2 foi executada utilizando proporções molares variadas do agente de sililação N,O-bis trimetilsililacetamida (BSA).

[0094] A sililação utilizando 1,2 equivalentes de BSA, a 20 - 25 °C, como divulgado em WO 2008/010048, resulta na formação de um produto secundário não identificado, observável por LCMS como ilustrado na Figura 4.

[0095] Referente à Tabela 1, a quantidade desta impureza pode ser grandemente reduzida utilizando um equivalente molar menor de BSA. Tabela 1

Exemplo Comparativo 2

[0096] A etapa de metilação (ii) do Esquema 2 foi executado utilizando iodometano, como divulgado em WO 2008/010048, e tosilato de metila. Referente a Tabela 2, reações utilizando triflato de metila são mais rápidas, prove um rendimento mais alto, podem ser realizadas a temperaturas muito mais baixas e requerem uma quantidade menor de agente de metilação do que ambos tosilato de metila ou iodometano. Além disto, o uso de triflato de metila a temperaturas relativamente baixas, evita questões de segurança provenientes da toxicidade de agentes de metilação usados a temperaturas relativamente altas, tal como o uso de iodometano em ou acima de seu ponto de ebulição. Tabela 22

Exemplo comparativo 3

[0097] A etapa de desililação (iii) do Esquema 2 foi realizada usando uma variedade de álcoois, tais metanol, etanol e 2-propanol. Esta abordagem levou a recuperação do produto na forma de óleo ou gel. Estes óleos ou gel foram tratados com diferentes solventes, tais como CAN, THF e acetona, que deram dissolução completa e nenhum material sólido pode ser recuperado. O uso de dietil-éter, tolueno, hexano e heptano, levaram a outros géis e nenhum sólido pode ser recuperado. Bases foram tentadas para ajustar o pH para a neutralidade. Para este propósito foram testadas solução de NaOH, AcONa (como é e em soluções aquosas e orgânicas) e 2-etil-hexanoato de sódio (como é ou em soluções orgânicas). O uso de hidróxido de sódio em solução aquosa levou a gel e produto gomoso. AcONa como é, não originou precipitação de algum sólido. Um material sólido contendo o composto 4 foi obtido usando uma mistura de 2-etil-hexanoato de sódio e etanol, como descrito no exemplo acima.

[0098] Embora a presente invenção tenha sido descrita em termos de formas de realização com exemplos específicos, deve-se considerar que várias modificações, alterações e/ou combinações de características divulgadas aqui serão aparentes para aqueles versados na arte, sem partir do escopo da invenção como conjunto nas seguintes reinvindicações.

Claims

1. Método para formar um composto de fórmula (IIIa):

Fórmula (IIIa) em que: R1, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, halogênio, amino, C1-5 alquila, C2-5 alquenila e C2-5 alquinila; R2, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, halogênio, amino, C1-5 alquila, C2-5 alquenila e C2-5 alquinila; R4 é C1-5 alquila; e R6 é uma C1-5 fluoroalquila; e PG é um grupo de proteção, o método caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir um composto de fórmula (IIa) com um composto de fórmula (VIII):

2. Método de acordo com a reinvindicação 1, caracterizado pelo fato de que PG é um grupo de fórmula SiR33, em que R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-10 hidrocarbila ou C1-5 alcóxi.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é metila.

4. Método de acordo com qualquer uma das reinvindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R6 é uma C1-5 perfluoroalquila.

5. Método de acordo com a reinvindicação 4, caracterizado pelo fato de que R6 é trifluorometila.

6. Método de acordo com qualquer uma das reinvindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em solvente aprótico polar.

7. Método de acordo com qualquer uma das reinvindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada a uma temperatura de até 10°C.

8. Método para formar um composto de fórmula (IV):

em que R1, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, halogênio, amino, C1-5 alquila, C2-5 alquenila e C2-5 alquinila; R2, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, halogênio, amino, C1-5 alquila, C2-5 alquenila e C2-5 alquinila; e R4 é C1-5 alquila; o método caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir um composto de fórmula (III) com um sal de 2-etil- hexanoato:

em que X- é um ânion, e cada R3 é independentemente selecionado de um grupo consistindo de C1-10 hidrocarbila e C1-5 alcóxi.

9. Método de acordo com a reinvindicação 8, caracterizado pelo fato de que o sal de 2-etil-hexanoato é um 2-etil-hexanoato de metal.

10. Método de acordo com a reinvindicação 9, caracterizado pelo fato de que o metal é um álcali.

11. Método de acordo com qualquer uma das reinvindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (III) é adicionado à uma solução do sal de 2-etil-hexanoato.

12. Método para formar um composto de fórmula (II)

em que R1, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, halogênio, amino, C1-5 alquila, C2-5 alquenila e C2-5 alquinila; R2, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, halogênio, amino, C1-5 alquila, C2-5 alquenila e C2-5 alquinila; e R3, em cada ocorrência, é selecionado independentemente do grupo consistindo de C1-5 alcóxi e C1-10 hidrocarbila; o método caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir um composto de formula (I) com menos do que um equivalente molar de um composto de fórmula (V)

em que R5 é C1-5 alquila.

13. Método de acordo com a reinvindicação 12, caracterizado pelo fato de que R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-5 alquila, C1-5 alcóxi, fenila, e fenil-C1-4 alquila.

14. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que PG é um grupo de fórmula SiR33 e em que R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-5 alquila, C1-5 alcóxi, fenila e fenil-C1-4 alquila.

15. Método de acordo com a reinvindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (IIa) tem a fórmula (2):

16. Método de acordo com a reinvindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) tem a fórmula (1):

17. Método de acordo com a reinvindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (V) é N,O-bis- trimetilsililacetamida.

18. Método de acordo com a reinvindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (IV) tem a fórmula (4):

19. Método de acordo com a reinvindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (III) tem a fórmula (3):