TR201906867T4 - Penamların hazırlanmasına yönelik yöntemler. - Google Patents

Abstract

Bir formül (IV) bileşiği oluşturulmasının bir yöntemidir, bir formül (III) bileşiğinin bir 2-etilhekzanoat tuzu ile reakte edilmesi adımını içerir: burada R1 her görülmesinde bağımsız olarak H, halojen, amino, C1-5 alkil, C2-5 alkenil ve C2-5 alkinilden seçilir; R2 her görülmesinde bağımsız olarak H, halojen, amino, C1-5 alkil, C2-5 alkenil ve C2-5 alkinilden seçilir; ve R4, C1-5 alkildir; ve X-, bir anyondur ve her bir R3 bağımsız olarak C1-10 hidrokarbil ve C1-5 alkoksiden oluşan gruptan seçilir.

Description

TARIFNAME PENAMLARIN HAZIRLANMASINA YÖNELIK YÖNTEMLER Bulus sahasi Mevcut bulus metil penam deriveleri, özellikle [3 - laktamaz inhibitörleri olarak ß - laktam antibiyotikleri ile kullanima yönelik uygun olan metil penam derivelerinin olusturulmasi yöntemleri ile ilgilidir.

Bulusun altyapisi Direncin ortaya çikmasi ve yayilmasi, yapisal sinifi veya etki sekli hesaba katilmadan antibiyotiklerin uygulanmasi araciligiyla hareket halindeki evrimsel dinamik takimin kaçinilmaz bir sonucudur (Shapiro S. 2013. Speculative strategies for new antibacterials: all roads should not lead to Rome. J. Antibiot. 66: 371-386). Klinik olarak iliskili patojenler arasinda direncin yayilmasi, simdiye kadar ciddi bakteriyel enfeksiyonlara yönelik oldukça güvenli ve etkili terapiler olarak görülen ß-laktam antibiyotiklerinin degeri üzerinde özellikle güçlü bir etkiye sahip olmustur. Yeni ve agresif ß-laktamazlar, özellikle genisletilmis spektrumlu ß-laktamazlar (ESBL71er) ve diger sinif A enzimlerin ortaya çikmasi, yeni ürünlerin gelisimine yönelik ihtiyacin altini çizerek ß-laktamlarm enfeksiyonlar ile mücadele etme yetenegini zayiflatmistir (Fisher JF, Meroueh SO, Mobashery S. 2005. Bacterial resistance to ß-lactam antibiotics: compelling opportunism, compelling opportunity. Chem. Rev. 105: 395-424). ß-laktam antibiyotiklerini hidrolizden koruyan birkaç ß-laktamaz inhibitörü, bazi ß- laktamlar ile kombinasyon halinde kullanilirken, bu ß-laktamaz inhibitörlerinin ß- laktamlarin anti bakteriyel aktivitesini muhafaza etme kapasitesi, bunlarin ß- laktam partnerlerinin terapötik faydasini iyilestirmek üzere yeni, daha potent ß- laktamaz inhibitörlerine yönelik arastirma gerektirerek son on yil boyunca ciddi sekilde asinmistir (Watkins RR, Papp-Wallace KM, Drawz SM, Bonomo RA. 02 186-P-0002 2013. Novel ß-lactamase inhibitors: a therapeutic hope against the scourge of multidrug resistance. Front. Microbiol. 4: 392). ((3-metil-1 H- 1 ,2,3-triazol-3-yum-l -il)metiI)-7-0kso-4-tiya-l - azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karb0ksilat 4,4-di0ksit bilesigini (formül A) içerir: R grubu bir sübstitüsyon reaksiyonu araciligiyla, örnegin formül (A) durumunda metil iyodid ile reaksiyon araciligiyla olusturulur. bilesiklerin olusumunu açiklar.

Bulusun bir amaci, 2-metil penam derivelerinin üretimine yönelik gelismis bir proses saglamaktir.

Bulusun diger bir amaci, endüstriyel-ölçekli üretimine yönelik uygun olan 2-metil penam derivelerinin üretimine yönelik bir proses saglamaktir. 02 186-P-0002 Bulusun kisa açiklamasi Bir birinci açida bulus bir formül (IV) bilesigi olusturulmasinin bir yöntemini burada Rl her görülmesinde bagimsiz olarak H, halojen, amino, Ci.5 alkil, C2- halojen, amino, Ci-5alkil, C2.5alkenil ve C2-5alkinilden seçilir; ve R4, Cl. alkildir; yöntem bir formül (III) bilesiginin bir 2-etilhekzanoat tuzu ile reakte edilmesi adimini içerir: burada X- bir anyondur ve her bir R3 bagimsiz olarak Ci.iohidrokarbil ve C1_ alkoksiden olusan gruptan seçilir.

Sekillerin Açiklamasi 02 186-P-0002 Bu noktada bulus, Sekillere referans ile daha detayli olarak açiklanacaktir, burada: Sekil 1, bulusun bir düzenlemesine göre bir proses araciligiyla hazirlanan bir kristalin bilesigin bir XRPD spektrumudur; Sekil 2, bulusun bir düzenlemesine göre bir proses araciligiyla hazirlanan bir kristalin kristalin bilesigin bir Raman spektrumudur; ve Sekil 3, bulusun bir düzenlemesine göre bir proses araciligiyla hazirlanan bir kristalin kristalin bilesigin bir taramali elektron mikroskobu görüntüsüdür; ve bis trimetilsililasetamid arasindaki bir reaksiyonun ürününün bir LCMS spektrumudur.

Bulusun Detayli Açiklamasi Bir formül (IV) bilesigi hazirlanmasina yönelik bir proses Sema lade gösterilir.

Sctiiu l RI `KV/N" U R1 `KV/N" R' \\rI/û O R O"/L O qL'Jg( O : R ` SiFa-fj “ 02 186-P-0002 R1 her görülmesinde bagimsiz olarak H, halojen, amino, C1-5 alkil, C2- alkenil ve C2-5 alkinilden seçilir; R2 her görülmesinde bagimsiz olarak H, halojen, amino, Ci.5 alkil, C2- alkenil ve C2-5 alkinilden seçilir; R3 her görülmesinde bagimsiz olarak Ci-iohidr0karbil ve C1-5 alkoksi, istege bagli olarak Ci-5alkil, Ci-5alk0ksi, fenil ve fenil-CM alkilden seçilir; R4, C 1-5 alkildir; ve X bir anyondur.Tercihen her bir R1, H°dir.

Tercihen her bir R2, H”dir.

Tercihen R4, metildir.

Adimlarin (i) - (iii) her biri bu noktada daha detayli olarak açiklanacaktir.

Adim gi): sililasyon Formül (I) bilesiginin karboksil grubu adimda (i) silillenir. Tercihen sililasyon formülün (V) bir amidi kullanilarak gerçeklestirilir: 53 ll?“ Rî-Si-o N-Si-R3 burada R3 her görülmesinde bagimsiz olarak Ci-iohidrokarbil veya C1-5 alkoksi, istege bagli olarak C1.5 alkil, Ci-5 alkoksi, fenil ve fenil-C 1-4 alkilden seçilir ve R5, Ci-5 alkilden seçilir. 02 186-P-0002 Tercihen her bir R3, metildir. Tercihen her bir R5, metildir.

Formülün (V) tercih edilen bir bilesigi N,O-bis trimetilsililasetamiddir.

Reaksiyon bir polar aprotik solvent, istege bagli olarak diklorometan gibi klorlanmis bir solvent içinde gerçeklestirilebilir.

Formül (I) bilesigi, formül (V) bilesiginin en az bir molar esdegeri, istege bagli olarak formül (V) bilesiginin bir molar fazlaligi ile reakte edilebilir.

Ancak, mevcut bulusçular sasirtici bir sekilde formül (V) bilesiginin her iki silil grubunun formül (I) bilesiginin sililasyonunda kullanilabilecegini bulmustur.

Buna göre, tercih edilen bir düzenlemede formül (I) bilesigi formül (V) bilesiginin bir molar esdegerinin daha azi, istege bagli olarak en fazla 0.9 molar esdeger, istege bagli olarak en fazla 0.8, 0.7 veya 0.6 molar esdeger ile reakte edilir.

Formül (V) bilesigi reaksiyon karisiinina tek bir eklemede eklenebilir veya iki veya daha fazla parça halinde eklenebilir.

Adim gü) : alkilasyon Adim (ii) alkilasyonu bir Ci-5 alkilasyonu, tercihen bir metilasyon olabilir.

Alkilasyon, herhangi uygun bir alkilleyici grup, tercihen bir formül (VI) bilesigi ile gerçeklestirilebilir: R4-X (VI) burada R4 bir Ci-5 alkil grubudur ve X, bir ayrilma grubudur. 02 186-P-0002 Tercihen R4, metildir.

Istege bagli olarak X, klorid, bromid, iyodid ve sülfonatlardan olusan gruptan seçilir. Örnek niteligindeki sülfonatlar, formül (VII) gruplaridir: burada R6, sübstitüe edilmemis veya bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmis olabilen aril, istege bagli olarak fenilden ve Ci-5 alkilden seçilir, burada C1-5 alkil grubunun bir veya daha fazla H atomu, F ile degistirilebilir ve *, R'”e yönelik bir bagi temsil eder. Örnek niteligindeki formül (Vll) gruplari, triflorometansülfonat (triflat) ve p-toluensülfonati (tosilat) içerir.

Tercihen burada R6, Ci-5 alkildir, burada Ci-5 alkil grubunun bir veya daha fazla H atomu, F ile degistirilir. Daha çok tercihen R6, triflorometildir.

Reaksiyon atmosferik basinçta reaksiyon karisiininin kaynama noktasina kadar herhangi bir sicaklikta gerçeklestirilebilir. Sasirtici bir sekilde mevcut bulusçular, bir florlanmis alkil R6“nin kullaniminin alkilasyon adiminin düsük sicaklikta, istege bagli olarak 20°C,den az, istege bagli olarak 10°C,den az bir sicaklikta, istege bagli olarak 0°C°de ilerlemesini saglayabildigini bulmustur. Mevcut bulusçular ayrica bir tlorlanmis alkil R6°nin kullaniminin, halojen gruplari R6“nin kullanimindan büyük oranda daha hizli bir reaksiyon sagladigini bulmustur.

Bir tlorlanmis alkil R6 kullanilarak düsük sicaklikli bir reaksiyonun kullanimi 02 186-P-0002 araciligiyla, uçucu alkilleme ajanlarinin, örnegin inetil iyodidin, buharlasmasi azaltilabilir veya ortadan kaldirilabilir.

Tercihen, adimda (i) olusturulan silillenmis bilesik alkilasyon adimi öncesinde izole edilmez. Sema 1°in bilesikleri (II) ve (III) bu bilesiklerin karboksil gruplarini koruyan bir silil koruma grubu tasir, ancak reaksiyon adiinina (ii) yönelik koruma grubunun diger bir koruma grubu (PG) olabilecegi anlasilacaktir. Teknikte uzman kisi adimin (ii) alkilasyonu sirasinda formül (II) bilesiklerinin karboksil grubunun korunmasina yönelik uygun diger koruma gruplarinin farkinda olacaktir. Formül SiR33 grubu haricinde örnek niteligindeki koruma gruplari (PG), bir metal 2- etilhekzanoat ve Pd(0) kullanilarak alkilasyon sonrasinda uzaklastirilabilen alil; hidrojenoliz araciligiyla uzaklastirilabilen gruplar, örnegin benzil, benzidril ve p- nitrobenzil; ve bir baz ile uzaklastirilabilen gruplari, örnegin Ilorenilmetil içerir.

Bir karboksilin korunmasina yönelik diger koruma gruplari, içeriklerinin buraya referans ile eklendigi Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. içinde açiklanir.

Adim (iii): Korumadan çikarma Mevcut bulusçular formül (III) bilesiginin silil grubunun bir kati ürün vermek üzere 2-etilhekzanoat ile muamele araciligiyla uzaklastirilabilecegini ve bir 2- etilhekzanoat ile muamelenin formül (IV) bilesiginin kristallerini verebilecegini bulmustur. Mevcut bulusçularin metanol, etanol veya izopropanol veya bazlar sodyum hidroksit veya sodyum asetat ile muamelenin kolay bir sekilde bir kati forma dönüstürülemeyen, kati olmayan bir ürün, örnegin bir yag, bir sakiz veya bir jel verdigini bulmasi nedeniyle bu sasirticidir. Örnek niteligindeki 2-etilhekzanoatlar metil 2-etilhekzanonatlardir. Uygun metaller alkali ve toprak alkali metalleri, örnegin lityum, sodyum, potasyum, 02 186-P-0002 Tercihen, formül (lll) bilesigi desililasyon adimi öncesinde izole edilmez.

Formül ([11) bilesigi, formül (IV) bilesiginin kristallerini üretmek üzere bir metal 2-etilhekzanoatin bir solüsyonuna eklenebilir. Solüsyona yönelik örnek niteligindeki solventler alkoller, tercihen etanoldür.

Kristalizasyon Formül (IV) bilesigi amorf veya kristalin olabilir. Forinülün (IV) kristalin bilesiklerin amorf bilesiklerden daha stabil olabilir ve bunlari islemek daha kolay olabilir.

Formülün (IV) kristalin bilesiklerinin olusturulmasi yöntemleri, sinirlandirma olmaksizin, bir solvent veya solvent karisiminda forrnülün (IV) bir amorf bilesiginin çözülmesi veya dagitilmasi ve solüsyon veya dispersiyona bir veya daha fazla antisolvent eklenmesi araciligiyla kristallerin olusumunun indüklenmesi; solüsyon veya dispersiyonun sogutulmasi; ve/veya kristalizasyona yönelik bir çekirdeklenme noktasi saglamak üzere bir formül (IV) bilesiginin bir kristalinin eklenmesini içerir. Burada kullanildigi üzere bir “antisolvent” formül (IV) bilesiginin antisolventin eklendigi solüsyon veya dispersiyonun bir solventinden daha düsük bir çözünürlüge sahip oldugu bir siviyi ifade eder.

Kristalizasyon yöntemleri GB 13197769 içinde açiklanir.

Uygulamalar Formül (IV) bilesikleri bir veya daha fazla antibiyotik ile bir farmasötik bilesimde kullanilabilir ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir veya daha fazla geleneksel eksipiyan(lar) içerebilir. 02 186-P-0002 Formül (IV) bilesikleri bir antibiyotik ile bir bilesimde uygulanabilir veya bir antibiyotik ve bir formül (IV) bilesigi ayri olarak uygulanabilir.

Burada açiklandigi üzere bir farmasötik bilesim intravenöz enjeksiyona yönelik enjekte edilebilen bir formda olabilir. Bilesim dengeleyici ajanlar içerebilir.

Bilesim, enjekte edilebilen bir solüsyon, örnegin bir salin solüsyonu olusturmak üzere sulandirmaya hazir olan uygun steril kati formda olabilir. Örnek niteligindeki antibiyotikler ß -laktam antibiyotikleri, özellikle penisilinler ve sefalosporinlerdir ve Amoksisilin, Ampisilin, Apalsilin, Azlosilin, Bakampisilin, Karbenasilin, Kloksasilin, Dikloksasilin, Flukloksiasilin, Lenampisilin, Mesillinam, Metasilin, Mezlosilin, Nafsilin, Oksasilin, Penisilin G, Penisilin V, Piperasilin, Temosilin, Tikarsilin, Aztreonam, BAL30072, Karumonam, PTX2416, Tigemonam, Sefaklor, Sefadroksil, Sefaleksin, Sefalotin, Sefamandol, Sefapirin, Sefazolin, Sefbuperazon, Sefdinir, Sefepim, Sefetamet, Sefiksim, Sefmenoksim, Sefmetazol, Sefminoks, Sefonisid, Sefoperazon, Sefotaksim, Sefotetan, Sefotiam, Seftiofur, Sefovesin, Sefokstin, Sefpodoksim, Sefprozil, Sefkinom, Sefradin, Sefminoks, Sefsulodin, Seftarolin, Seftazidim, Seftezol, Seftibuten, Seftizoksim, Seftobiprol, Seftolozan, Seftriakson, Sefuroksim, Sefuzonarn, Sefaleksin, Sefalotin, Flomoksef, Latanioksef, Lorakarbef Imipenem, Meropenem, Doripenem, Ertapenem, Biapenem, Panipenem, Faropenem veya bunlarin derivelerinden seçilebilir.

Antibiyotik aminoglikozidlerden seçilebilir: Amikasin, Arbekasin, Apramisin, Dibekasin, Gentamisin, Izepamisin, Kanamisin, Neomisin, Netilmisin, Plazomisin, Sisomisin, Spektinomyin, Streptomisin, Tobramisin veya bunlarin deriveleri.

Antibiyotik kinolonlardan seçilebilir: Sinoksasin, Siprofloksasin, Enofloksasin, Gatifloksasin, Gemifloksasin, Levofloksasin, Moksifloksasin, Nalidiksik asit, Noriloksasin, Oksafloksasin veya bunlarin deriveleri. 02 186-P-0002 Antibiyotik antimikrobiyel peptitler, örnegin Kolistin, Polimiksin B veya bunlarin derivelerinden seçilebilir.

Burada açiklandigi üzere bir farrnasötik bilesim yalnizca bir veya birden fazla antibiyotik içerebilir.

Formülün (I) bir kristalin bilesigini içeren bir fannasötik bilesim, gram negatif bakteriler ve antimikrobiyel ajanlara dirençli bakterilere karsi aktiviteyi gelistirmek üzere bakterisidal veya geçirgenligi-arttiran-g proteini ürünü (BPI) veya etlüks pompasi inhibitörleri içerebilir veya bunlar ile birlikte uygulanabilir.

Antiviral, antiparaziter, antifungal ajanlar ayrica inhibitör bilesikler ile kombinasyon halinde uygulanabilir.

Farmasötik bilesim kompleks yapici ajanlar veya antikoagülantlar, antioksidanlar, dengeleyiciler, aminoglikozidler, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar veya benzeri veya bunlarin karisimlarini içerebilir. Özellikle farmasötik bilesim ß-laktam antibiyotikleri, tercihen penisilinler, sefalosporinler, karbapenem, monobaktamlar, daha çok tercih edildigi üzere piperasilin, sefepim; seftriakson; meropenem, aztreonam içerebilir.

Farmasötik bilesim tamponlar, örnegin sodyum sitrat, sodyum asetat, sodyum tartrat, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, morfolinopropan sülfonik asit, diger fosfat tamponlar ve benzeri ve selatlairia ajanlari örnegin etilendiamintetraasetik asit (EDTA), dietilentriaminpentaasetik asit, hidroksietilendiamintriasetik asit, nitrilotriasetik asit, l,2-diaininosiklohekzantetraasetik asit, bis(2- aminoetil)etilenglikoltetraasetik asit, l,6-hekzametilendiainintetraasetik asit ve benzeri veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içerebilir.

Burada açiklandigi üzere bir fannasötik bilesiin uygun herhangi bir yöntem 02 186-P-0002 araciligiyla ve tercihen intravenöz enjeksiyon araciligiyla bir insan veya sicak- kanli hayvana uygulanabilir. Örnekler tiva-l-azabisiklol3.2.0lheptan-Z-karboksilat 4,4-di0ksit (4) sentezi, Bilesik (4) Sema 2”ye göre hazirlanmistir.

I'i NO-bis-triiiiclil`ililii`cimiiid .CHgClgî ii,`i CH;.OTI: iii) Na 2-ctilîickziizimit Yuvarlak tabanli bir siseye nitrojen akisi altinda 100 g Tazobaktam asidi (1) ve 500 mL Diklorometan yüklenir. Sicaklik +30/35°C'ye ayarlanir akabinde 37 g N,O-Bis(trimetilsilil) asetamid, sicaklik +35/42°C'de muhafaza edilirken 15-20 dakika içinde yüklenir. Karisim 60 dakika boyunca reflükse (+40/42°C) isitilir.

Solüsyonun berrak olmamasi halinde N,O-Bis(trimetilsilil) asetamid, ara ürün (2) 02 186-P-0002 içeren berrak bir solüsyon elde edilene kadar her seferde 15 dakika bekleyerek küçük parçalar (her biri 0,5-1.0 g) halinde yüklenir. 0.55 mol N,O- Bis(trimetilsilil) asetainid kullanilir, ayrica reaksiyonun tainamlanmamasi halinde 0.1-0.2 esdeger eklenir.

Akabinde sicaklik 0/+5°C,ye sogutulur ve 70 g Metil triflorometansülfonat sicaklik 0/+5°C,de muhafaza edilirken 60-90 dakika içinde yüklenir. 30 dakika akabinde reaksiyon ara ürünün (2) gözden kaybolmasini ve ara ürünün (3) olusumunu kontrol etmek üzere HPLC araciligiyla gözlemlenir. Reaksiyon tamamlanana kadar her 30 dakikada gözlemlenir.

Yuvarlak tabanli bir siseye, nitrojen altinda 500 mL Etanol ve 55 g Sodyum 2- Etilhekzanoat yüklenir ve sicaklik +20/25°C”ye ayarlanir, akabinde ara ürün (3) içeren reaksiyon solüsyonu kuvvetli karistirma altinda sicaklik +20/25°C”de muhafaza edilirken 60-90 dakika içinde yüklenir. Süspansiyon 30 dakika boyunca karistirilir akabinde filtrelenir ve nitrojen altinda 300 mL Etanol, akabinde elde edilene kadar nitrojen akisi altinda kurutulur. Ham ürün bilesigi (4) kati bir ürün olarak izole edilmistir (HPLC analizi= %70, verim = %80). tiva-l-azabisiklo[3.2.0]heptan-Z-karboksilat 4,4-dioksidin (4) sailastirilmasi Yuvarlak tabanli bir siseye 800 mL Dimetilforrnamid yüklenir, sicaklik +20/25°C,ye ayarlanir, akabinde yukarida elde edilen ham Bilesik (4) (150g) aktarimi kolaylastirmak üzere 100 mL Dimetilformamid kullanilarak yüklenir.

Karisim 5 dakika boyunca karistirilir ve bir solüsyon elde edilir, akabinde ve birkaç dakika sonrasinda kristalizasyon gerçeklesir. Süspansiyon yaklasik 3 saat boyunca karistirilir, akabinde 0/+5°C2ye sogutulur ve diger bir 3 saat boyunca karistirilir. 02 186-P-0002 Kati filtrelenir ve O/+5°C7ye önceden-sogutulmus 300 mL Dimetilformamid ile yikanir. Bilesik (4) akabinde 700 mL Etil asetat içinde süspanse edilir ve sicaklik +40/45°C,ye ayarlanir. Süspansiyon 30 dakika boyunca karistirilir akabinde kati filtrelenir ve +40/45°C,ye önceden-isitilmis 150 mL Etil asetat ile yikanir. Etil asetat ile süspansiyon iki kere tekrarlanir. Son olarak Bilesik (4) sabit agirlik elde edilene kadar vakum altinda +40°C°de kurutulur (66 g, HPLC analizi = %99, Bilesik (4) Steril tîltrasvon ve rekristalizasvon Prosedü Yuvarlak tabanli bir siseye 350 mL Metanol yüklenir, sicaklik +30/35°C,ye ayarlanir akabinde 100 g Bilesik (4) yüklenir ve son olarak sise 60 mL Metanol ile yikanir. 5-10 dakika sonrasinda bir solüsyon elde edilir. Solüsyon sicaklik +20/+25°C”ye ayarlanirken 330 mL aseton ile seyreltilir. Elde edilen solüsyon 20 dakika boyunca 2,2 g kömür ile muamele edilir akabinde 0.22mikr0M filtre kullanilarak filtrelenir ve filtre 13 mL Metanol ve 110 mL Asetonun bir karisimi ile yikanir. Solüsyonun sicakligi +30/350C'ye ayarlanir ve kuvvetli karistirma içinde yüklenir. Akabinde sicaklik yaklasik 30-60 dakika içinde +20/25°C,ye ayarlanir ve 30 dakika boyunca muhafaza edilir. Elde edilen kristalin kati filtrelenir ve 430 mL Aseton ile yikanir. Son olarak ürün sabit agirlik elde edilene kadar vakum altinda +40°C°de kurutulur, (83 g Bilesik 4) bir HPLC analizi ile Sekil 1, asagidaki kosullar kullanilarak bir Rigaku MiniFlex 600 üzerinde aktarim modunda elde edilen kristalin Bilesigin (4) bir XRPD spektrumudur: 02 186-P-0002 X lsini 40KV01t, 15 mA Dalgaboyu CuKalfa => lambda 1.541862A Tarama ekseni Teta / 2- Teta Zaman kazanimi 60 dakika Sekil 2, bir Jasco RFT- üzerinde çalistirilan kristalin Bilesigin (4) bir Raman spektrumudur.

Sekil 3, geri saçilmis elektron teknigi ile düsük vakumda (30 Pa) 30 kV”de çalisan, bir JEOL JSM 5500 LV taramali elektron mikroskobu kullanilarak kristalin Bilesigin (4) bir taramali elektron mikroskobu görüntüsüdür.

Karsilastirmali Örnek 1 Sema 2inin sililasyon adimi (i) sililleme ajani N,O-bis trimetilsililasetamidin (BSA) degisen molar oranlari kullanilarak gerçeklestirilmistir. kullanan sililasyon Sekil 41te gösterildigi üzere LC-MS,de gözlenebilen, tanimlanmamis bir yan-ürünün olusumu ile sonuçlanir.

Tablo l”e referans ile, bu safsizligin miktari BSAsnin düsük bir molar esdegerinin kullanilmasi araciligiyla büyük oranda azaltilabilir.

BSA esdegerleri Sicaklik Oran % Safsizlik / silillenmis ürün 1.2 +30/35°C 24 1.8 0/5°C 73 02 186-P-0002 BSA esdegerleri Sicaklik Oran % Safsizlik / silillenmis ürün 05 +40/42°C 1,5 Karsilastirmali Örnek 2 iyodometan ve metil tosilat kullanilarak gerçeklestirilmistir. Tablo Z`ye referans ile, metil triflat kullanan reaksiyonlar daha hizlidir, daha yüksek bir verim saglar, daha düsük sicakliklarda yürütülebilir ve metil tosilat veya iyodometandan daha az miktarda bir metilleme ajani gerektirir. Ayrica nispeten düsük sicaklikta metil triflat kullanimi, kaynama noktasinda veya üzerinde iyodometan kullanimi gibi nispeten yüksek sicaklikta kullanilan metilleme ajanlarinin toksisitesinden kaynaklanan güvenlik sorunlarindan kaçinir.

Metilleme ajani Solvent Esdegerler Reaksiyon süresi Sicaklik verim MeOTf Aseton 1,4 30 dakika 0/+5°C %98,0 MeOTf CHzClz 1,4 30 dakika 0/+5°C %98,0 Karsilastirmali Örnek 3 Sema 2,nin desilasyon adimi (iii) metanol, etanol ve 2-pr0panol gibi alkollerin bir araligi kullanilarak denenmistir. Bu yaklasim yag veya jel formunda ürünün geri kazanimina yol açmistir. Bu yaglar veya jel, tamamen çözünme veren ACN, THF 02 186-P-0002 ve Aseton gibi farkli solventler ile muamele edilmistir ve herhangi bir kati materyal geri kazanilamamistir. Dietil eter, toluen, hekzan ve heptan kullanimi diger jellere yol açmistir ve herhangi bir kati geri kazanilamamistir. Bazlar pH'yi nötrlüge ayarlamak üzere denenmistir. Bu amaca yönelik NaOH solüsyonu, AcONa (bu haliyle ve aköz ve organik solüsyonlarda) ve Sodyum-2-etilhekzanoat (bu haliyle veya organik solüsyonlarda) test edilmistir. Aköz solüsyonda sodyum hidroksit kullanimi jel ve sakizli ürüne yol açmistir. AcONa bu haliyle herhangi bir katinin çökelmesini meydana getirmemistir. Bilesik (4) içeren bir kati materyal yukarida Ömekte açiklandigi üzere sodyum-Z-etilhekzanoat ve etanolün bir karisimi kullanilarak elde edilmistir.

Claims (4)

ISTEMLER

1. Bir formül (IV) bilesigi olusturulmasina yönelik bir yöntemdir: 5 burada Rl her görülmesinde bagimsiz olarak H, halojen, amino, Ci-5 alkil, (32-5 alkenil ve C2-5 alkinilden seçilir; R2 her görülmesinde bagimsiz olarak H, halojen, amino, Ci-5 alkil, C2-5 alkenil ve C2-5 alkinilden seçilir; ve R4, Ci-s alkildir; yöntem, bir formül (III) bilesiginin bir 2-etilhekzanoat tuzu ile reakte lO edilmesi adimini içerir: burada X-, bir anyondur ve her bir R3 bagimsiz olarak Ci-io hidrokarbil ve Ci-5 alkoksiden olusan gruptan seçilir. 15

2. Istem l”e göre bir yöntemdir, burada 2-etilhekzanoat tuzu, bir metal 2- etilhekzanoattir.

3. Istem 23ye göre bir yöntemdir, burada metal, bir alkali veya alkali toprak metalidir.

4. Istem 3”e göre bir yöntemdir, burada metal, lityum, sodyum, potasyum, kalsiyum veya magnezyumdur. 02 186-P-0002 Istemler l-4'ten herhangi birine göre bir yöntemdir, burada formül (III) bilesigi, 2-etilhekzan0at tuzunun bir solüsyonuna eklenir. Önceki herhangi bir isteme göre bir yöntemdir, burada formül (lll) bilesigi, bir formül (II) bilesiginin bir formül (VIII) bilesigi ile reakte edilmesini içeren bir yöntem yoluyla olusturulur: 0 Hz' ne-s-o-n* burada R6, bir Ci-5 floroalkildir. Istem 6”ya göre bir yöntemdir, burada R3 her görülmesinde C1-5 alkil, C1- 5 alkoksi, fenil ve fenil-Ci-4 alkildir. Istem 6 veya 7”ye göre bir yöntemdir, burada R4, metildir. Istemler 6-8'den herhangi birine göre bir yöntemdir, burada R6, bir Ci-5 perfloroalkildir. .Istem 97a göre bir yöntemdir, burada R6, triflorometildir. Istemler 6-107dan herhangi birine göre bir yöntemdir, burada reaksiyon, polar, aprotik bir solvent içinde gerçeklestirilir. Istemler 6-113den herhangi birine göre bir yöntemdir, burada reaksiyon, 10°C”den fazla olmayan bir sicaklikta gerçeklestirilir. 02 186-P-0002

13. Istemler bilesigi, desililasyon adimi öncesinde izole edilmez.

14. Istemler 6-l3lten herhangi birine göre bir yöntemdir, burada formül (II) 5 bilesigi, formül (I) bilesiginin, bir formül (V) bilesiginin bir molar esdegerinden daha azi ile reakte edilmesi adimini içeren bir yöntem yoluyla olusturulur 10 burada R5, Ci-5 alkildir. 02 186-P-0002