JP2017515907A

JP2017515907A - 方法

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Publication number: JP2017515907A
Application number: JP2017512434A
Authority: JP
Inventors: フェーニ，アンドレア; フォルザッティ，マルコ; フォリアート，ジョバンニ; ビオンディ，ステファノ
Original assignee: アレクラ・セラピューティクス・ソシエテ・パ・アクシオンス・シンプリフィエ
Priority date: 2014-05-15
Filing date: 2015-05-14
Publication date: 2017-06-15
Anticipated expiration: 2035-05-14
Also published as: LT3143028T; AU2015261416B2; PE20161433A1; EP3143028B1; CL2016002880A1; SI3231806T1; IL248834A0; ECSP16085143A; AU2015261416A1; CN106459086B; JP6613303B2; RS58430B1; WO2015173378A2; PT3143028T; PL3143028T3; ES2725675T3; CA2945900C; BR112016026074A8; CY1121756T1; CL2018001961A1

Abstract

式（ＩＩＩａ）（式中、Ｒ１は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニルおよびＣ１−５アルキニルから選択される；Ｒ２は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニルおよびＣ１−５アルキニルから選択される；Ｒ４はＣ１−５アルキルである；ならびにＲ６はＣ１−５フルオロアルキルである；ならびにＰＧは保護基である）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩａ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させる工程を含む製造方法。【化１】

Description

本発明は、メチルペナム誘導体、特に、β−ラクタマーゼインヒビターとしてのβ−ラクタム抗生物質との使用に適したメチルペナム誘導体の製造（形成）方法に関する。

耐性の出現および広がりは、構造クラスまたは作用様式に無関係に、抗生物質の導入により発動される進化動態の必然的結果である（ＳｈａｐｉｒｏＳ．２０１３．Ｓｐｅｃｕｌａｔｉｖｅｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｎｅｗａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ：ａｌｌｒｏａｄｓｓｈｏｕｌｄｎｏｔｌｅａｄｔｏＲｏｍｅ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．６６：３７１−３８６）。臨床的に重要な病原体における耐性の広がりは、重篤な細菌感染症に対する非常に安全かつ有効な療法と現在みなされているβ−ラクタム抗生物質の価値に特に大きな影響を及ぼしている。新たな攻撃的なβ−ラクタマーゼ、特に広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）および他のクラスＡ酵素の出現は、β−ラクタムが感染症と闘う能力を減じており、新規製品の開発の必要性を際立たせている（ＦｉｓｈｅｒＪＦ，ＭｅｒｏｕｅｈＳＯ，ＭｏｂａｓｈｅｒｙＳ．２００５．Ｂａｃｔｅｒｉａｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏ β−ｌａｃｔａｍａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：ｃｏｍｐｅｌｌｉｎｇｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｍ，ｃｏｍｐｅｌｌｉｎｇｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０５：３９５−４２４）。β−ラクタム抗生物質を加水分解から保護する幾つかのβ−ラクタマーゼインヒビターが幾つかのβ−ラクタムと共に使用されているが、これらのβ−ラクタマーゼインヒビターがβ−ラクタムの抗細菌活性を維持させる能力は過去十年間で著しく損なわれており、組合されるβ−ラクタムの治療的有用性を回復させるために、より強力な新規β−ラクタマーゼインヒビターの探索が必要となっている（ＷａｔｋｉｎｓＲＲ，Ｐａｐｐ−ＷａｌｌａｃｅＫＭ，ＤｒａｗｚＳＭ，ＢｏｎｏｍｏＲＡ．２０１３．Ｎｏｖｅｌ β−ｌａｃｔａｍａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｈｏｐｅａｇａｉｎｓｔｔｈｅｓｃｏｕｒｇｅｏｆｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｆｒｏｎｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４：３９２）。

ＷＯ２００８／０１００４８は、以下の式：

を有するβ−ラクタマーゼインヒビターを開示している。ＷＯ２００８／０１００４８に開示されているβ−ラクタマーゼインヒビターには、化合物（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−３−イウム−１−イル）メチル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシラート４，４−ジオキシド（式Ａ）：

が含まれる。Ｒ基は置換反応、例えば、式（Ａ）の場合にはヨウ化メチルとの反応により形成される。

ＷＯ２００８／０１００４８は、濾過および凍結乾燥により単離される非晶質化合物の形成を開示している。

本発明の目的は、２−メチルペナム誘導体の改良された製造方法を提供することである。

さらなる目的は、工業規模の製造に適した２−メチルペナム誘導体の製造方法を提供することである。

第１の態様において、本発明は、式（ＩＩＩａ）：

（式中、
Ｒ^１は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルケニルおよびＣ_１−５アルキニルから選択される；
Ｒ^２は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルケニルおよびＣ_１−５アルキニルから選択される；
Ｒ^４はＣ_１−５アルキルである；ならびに
Ｒ^６はＣ_１−５フルオロアルキルである；ならびに
ＰＧは保護基である）の化合物の製造（形成）方法であって、式（ＩＩａ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）：

の化合物と反応させる工程を含む製造方法を提供する。

第２の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルケニルおよびＣ_１−５アルキニルから選択される；Ｒ^２は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルケニルおよびＣ_１−５アルキニルから選択される；ならびにＲ^４はＣ_１−５アルキルである）の化合物の製造（形成）方法であって、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｘ−はアニオンであり、各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１−１０ヒドロカルビルおよびＣ_１−５アルコキシからなる群から選択される）の化合物を２−エチルヘキサノアート塩と反応させる工程を含む製造方法を提供する。

本発明の第２の態様において反応させる式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）のＰＧが式ＳｉＲ^３ _３の基である場合の第１の態様において記載されている方法により製造されうる。

第３の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルケニルおよびＣ_１−５アルキニルから選択される；Ｒ^２は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルケニルおよびＣ_１−５アルキニルから選択される；ならびにＲ^３は、各場合において、独立して、Ｃ_１−５アルコキシおよびＣ_１−１０ヒドロカルビル、所望により、Ｃ_１−５アルコキシ、Ｃ_１−５アルキル、フェニルおよびフェニル−Ｃ_１−４アルキルから選択される）の化合物の製造（形成）方法であって、式（Ｉ）の化合物を式（Ｖ）

（式中、Ｒ^５はＣ_１−５アルキルである）の化合物の１モル当量未満と反応させる工程を含む製造方法を提供する。

第３の態様の製造方法により製造される式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）のＰＧが式ＳｉＲ^３ _３の基である場合の第１の態様の反応において使用されうる。

発明の詳細な説明
式（ＩＶ）の化合物の製造方法をスキーム１に例示する。

（式中、
Ｒ^１は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルケニルおよびＣ_１−５アルキニルから選択される；
Ｒ^２は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルケニルおよびＣ_１−５アルキニルから選択される；
Ｒ^３は、各場合において、独立して、Ｃ_１−１０ヒドロカルビルおよびＣ_１−５アルコキシ、所望により、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、フェニルおよびフェニル−Ｃ_１−４アルキルから選択される；
Ｒ^４はＣ_１−５アルキルである；ならびに
Ｘはアニオンである）。

好ましくは、各Ｒ^１はＨである。

好ましくは、各Ｒ^２はＨである。

好ましくは、Ｒ^４はメチルである。

工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）のそれぞれを以下に更に詳細に説明することとする。

工程（ｉ）：シリル化
式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基を工程（ｉ）においてシリル化する。好ましくは、シリル化は、式（Ｖ）：

（式中、Ｒ^３は、各場合において、独立して、Ｃ_１−１０ヒドロカルビルまたはＣ_１−５アルコキシ、所望により、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、フェニルおよびフェニル−Ｃ_１−４アルキルから選択され、Ｒ^５はＣ_１−５アルキルから選択される）のアミドを使用して行う。

好ましくは、各Ｒ^３はメチルである。好ましくは、各Ｒ^５はメチルである。

式（Ｖ）の好ましい化合物はＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドである。

該反応は、極性非プロトン溶媒、所望により、塩素化溶媒、例えばジクロロメタン中で行われうる。

式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１モル当量の式（Ｖ）の化合物、所望により、モル過剰の式（Ｖ）の化合物と反応させることが可能である。

しかし、本発明者らは、驚くべきことに、式（Ｖ）の化合物のシリル基の両方が式（Ｉ）の化合物のシリル化において利用されうることを見出した。

したがって、好ましい実施形態においては、式（Ｉ）の化合物を、モル当量未満、所望により、０．９モル当量以下、所望により、０．８、０．７または０．６モル当量以下の式（Ｖ）の化合物と反応させる。

式（Ｖ）の化合物は１回の添加で反応混合物に加えることが可能であり、あるいは２以上に分割して加えることが可能である。

工程（ｉｉ）：アルキル化
工程（ｉｉ）のアルキル化はＣ_１−５アルキル化、好ましくはメチル化でありうる。

アルキル化は、いずれかの適当なアルキル化基、好ましくは、式（ＶＩ）：
Ｒ^４−Ｘ
（ＶＩ）
（式中、Ｒ^４はＣ_１−５アルキル基であり、Ｘは脱離基である）の化合物を使用して行われうる。

好ましくは、Ｒ^４はメチルである。

所望により、Ｘは、クロリド、ブロミド、ヨージドおよびスルホナートからなる群から選択される。

典型的なスルホナートは式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ^６は、１以上の置換基で置換されている又は置換されていないことが可能であるアリール、所望によりフェニル、およびＣ_１−５アルキル（ここで、該Ｃ_１−５アルキル基のＨ原子の１以上はＦで置換されていてもよい）から選択され、^＊はＲ^１に対する結合を表す］の基である。式（ＶＩＩ）の典型的な基には、トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）およびｐ−トルエンスルホナート（トシラート）が含まれる。

好ましくは、Ｒ^６はＣ_１−５アルキル基であり、ここで、該Ｃ_１−５アルキル基のＨ原子の１以上はＦで置換されている。より好ましくは、Ｒ^６はトリフルオロメチルである。

該反応は大気圧における反応混合物の沸点までのいずれかの温度で行われうる。驚くべきことに、本発明者らは、フッ素化アルキルＲ^６の使用が、該アルキル化工程が低温、所望により２０℃未満の温度、所望により１０℃未満の温度、所望により約０℃で進行することを可能にしうることを見出した。本発明者らは更に、フッ素化アルキルＲ^６の使用がハロゲン基Ｒ^６の使用より有意に速い反応を可能にすることを見出した。

フッ素化アルキルＲ^６を使用する低温反応の利用により、揮発性アルキル化剤、例えばヨウ化メチルの蒸発が低減または排除されうる。

好ましくは、工程（ｉ）において形成されたシリル化化合物を該アルキル化工程前には単離しない。スキーム１の化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、これらの化合物のカルボキシル基を保護するシリル保護基を含有するが、反応工程（ｉｉ）のための保護基は別の保護基ＰＧであってもよいと理解されるであろう。当業者は、工程（ｉｉ）のアルキル化中の式（ＩＩ）の化合物のカルボキシル基を保護するのに適した他の保護基を認識するであろう。式ＳｉＲ^３ _３の基以外の典型的な保護基ＰＧには、アリル（これは、金属２−エチルヘキサノアートおよびＰｄ（０）を使用してアルキル化後に除去されうる）；水素化分解により除去されうる基、例えばベンジル、ベンジドリルおよびｐ−ニトロベンジル；ならびに塩基で除去されうる基、例えばフルオレニルメチルが含まれる。カルボキシルの保護のための他の保護基はＴｈｅｏｄｏｒａＷ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（その内容を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。

工程（ｉｉｉ）：脱保護
本発明者らは、式（ＩＩＩ）の化合物のシリル基が、２−エチルヘキサノアートでの処理により除去可能であり、固体生成物を与え、２−エチルヘキサノアートでの処理が式（ＩＶ）の化合物の結晶を与えうることを見出した。これは驚くべきことである。なぜなら、本発明者らは、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールまたは塩基である水酸化ナトリウムもしくは酢酸ナトリウムでの処理が、容易には固体形態へ変換できない非固体生成物、例えば油、ガムまたはゲルを与えることを見出したからである。

典型的な２−エチルヘキサノアートは金属２−エチルヘキサノアートである。適当な金属には、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムが含まれる。

好ましくは、該脱シリル化工程の前には式（ＩＩＩ）の化合物を単離しない。

式（ＩＩＩ）の化合物を金属２−エチルヘキサノアートの溶液に加えて、式（ＩＶ）の化合物の結晶を得ることが可能である。該溶液のための典型的な溶媒としては、アルコール、好ましくはエタノールが挙げられる。

結晶化
式（ＩＶ）の化合物は非晶質または結晶性でありうる。式（ＩＶ）の結晶性化合物は非晶質化合物より取扱い易く、より安定でありうる。

式（ＩＶ）の結晶性化合物の製造（形成）方法は、限定的なものではないが、式（ＩＶ）の非晶質化合物を溶媒または溶媒混合物中に溶解または分散させ、１以上の逆溶媒を該溶液または分散液に加えることにより結晶の形成を誘発し、該溶液または分散液を冷却し、および／または式（ＩＶ）の化合物の結晶を加えて結晶化のための核形成点を提供することを含む。本明細書中で用いる「逆溶媒」は、逆溶媒を加える溶液または分散液の溶媒より低い溶解度を式（ＩＶ）の化合物が有する液体を意味する。

結晶化の方法はＧＢ１３１９７７６．９（その内容を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。

用途
式（ＩＶ）の化合物は１以上の抗生物質と共に医薬組成物において使用可能であり、１以上の通常の医薬上許容される賦形剤を含みうる。

式（ＩＶ）の化合物は抗生物質と共に組成物として投与可能であり、または、式（ＩＶ）の化合物と抗生物質は別々に投与されうる。

本明細書に記載されている医薬組成物は静脈注射用の注射可能形態でありうる。該組成物は安定剤を含有しうる。該組成物は、注射可能溶液、例えば生理食塩水を形成させるための再構成（還元）にそのまま用いられる適当な無菌固体形態でありうる。

典型的な抗生物質はβ−ラクタム抗生物質、特にペニシリンおよびセファロスポリンであり、アモキシシリン（Ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、アンピシリン（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、アパルシリン（Ａｐａｌｃｉｌｌｉｎ）、アズロシリン（Ａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）、バカンピシリン（Ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、カルベナシリン（Ｃａｒｂｅｎａｃｉｌｌｉｎ）、クロキサシリン（Ｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ジクロキサシリン（Ｄｉｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、フルクロキサシリン（Ｆｌｕｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、レナンピシリン（Ｌｅｎａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、メシリナム（Ｍｅｃｉｌｌｉｎａｍ）、メタシリン（Ｍｅｔｈａｃｉｌｌｉｎ）、メズロシリン（Ｍｅｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）、ナフシリン（Ｎａｆｃｉｌｌｉｎ）、オキサシリン（Ｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ペニシリン（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）Ｇ、ペニシリンＶ、ピペラシリン（Ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ）、テモシリン（Ｔｅｍｏｃｉｌｌｉｎ）、チカルシリン（Ｔｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ）、アズトレオナム（Ａｚｔｒｅｏｎａｍ）、ＢＡＬ３００７２、カルモナム（Ｃａｒｕｍｏｎａｍ）、ＰＴＸ２４１６、チゲモナム（Ｔｉｇｅｍｏｎａｍ）、セファクロル（Ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファドロキシル（Ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ）、セファレキシン（Ｃｅｆａｌｅｘｉｎ）、セファロチン（Ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）、セファマンドール（Ｃｅｆａｍａｎｄｏｌｅ）、セファピリン（Ｃｅｆａｐｉｒｉｎ）、セファゾリン（Ｃｅｆａｚｏｌｉｎ）、セフブペラゾン（Ｃｅｆｂｕｐｅｒａｚｏｎｅ）、セフジニル（Ｃｅｆｄｉｎｉｒ）、セフェピム（Ｃｅｆｅｐｉｍｅ）、セフェタメト（Ｃｅｆｅｔａｍｅｔ）、セフィキシム（Ｃｅｆｉｘｉｍｅ）、セフメノキシム（Ｃｅｆｍｅｎｏｘｉｍｅ）、セフメタゾール（Ｃｅｆｍｅｔａｚｏｌｅ）、セフルニノックス（Ｃｅｆｒｎｉｎｏｘ）、セフォニシド（Ｃｅｆｏｎｉｃｉｄ）、セフォペラゾン（Ｃｅｆｏｐｅｒａｚｏｎｅ）、セフォタキシム（Ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ）、セフォテタン（Ｃｅｆｏｔｅｔａｎ）、セフォチアム（Ｃｅｆｏｔｉａｍ）、セフチオフル（Ｃｅｆｔｉｏｆｕｒ）、セフォベシン（Ｃｅｆｏｖｅｃｉｎ）、セフォクスチン（Ｃｅｆｏｘｔｉｎ）、セフポドキシム（Ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ）、セフプロジル（Ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）、セフキノム（Ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ）、セフラジン（Ｃｅｆｒａｄｉｎｅ）、セフミノックス（Ｃｅｆｍｉｎｏｘ）、セフスロジン（Ｃｅｆｓｕｌｏｄｉｎ）、セフタロリン（Ｃｅｆｔａｒｏｌｉｎｅ）、セフタジジム（Ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）、セフテゾール（Ｃｅｆｔｅｚｏｌｅ）、セフチブテン（Ｃｅｆｔｉｂｕｔｅｎ）、セフチゾキシム（Ｃｅｆｔｉｚｏｘｉｍｅ）、セフトビプロール（Ｃｅｆｔｏｂｉｐｒｏｌｅ）、セフトロザン（Ｃｅｆｔｏｌｏｚａｎｅ）、セフトリアキソン（Ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ）、セフロキシム（Ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）、セフゾナム（Ｃｅｆｕｚｏｎａｍｅ）、セファレキシン（Ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、セファロチン（Ｃｅｐｈａｌｏｔｉｎ）、フロモキセフ（Ｆｌｏｍｏｘｅｆ）、ラタモキセフ（Ｌａｔａｍｏｘｅｆ）、ロラカルベフイミペネム（ＬｏｒａｃａｒｂｅｆＩｍｉｐｅｎｅｍ）、メロペネム（Ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、ドリペネム（Ｄｏｒｉｐｅｎｅｍ）、エルタペネム（Ｅｒｔａｐｅｎｅｍ）、ビアペネム（Ｂｉａｐｅｎｅｍ）、パニペネム（Ｐａｎｉｐｅｎｅｍ）、ファロペネム（Ｆａｒｏｐｅｎｅｍ）またはそれらの誘導体から選択されうる。

該抗生物質は、アミノグリコシド、例えばアミカシン（Ａｍｉｋａｃｉｎ）、アルベカシン（Ａｒｂｅｋａｃｉｎ）、アプラマイシン（Ａｐｒａｍｙｃｉｎ）、ジベカシン（Ｄｉｂｅｋａｃｉｎ）、ゲンタマイシン（Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）、イセパマイシン（Ｉｓｅｐａｍｉｃｉｎ）、カナマイシン（Ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、ネオマイシン（Ｎｅｏｍｙｃｉｎ）、ネチルマイシン（Ｎｅｔｉｌｍｉｃｉｎ）、プラゾマイシン（Ｐｌａｚｏｍｉｃｉｎ）、シソマイシン（Ｓｉｓｏｍｉｃｉｎ）、スペクチノマイイン（Ｓｐｅｃｔｉｎｏｍｙｉｎ）、ストレプトマイシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン（Ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ）またはそれらの誘導体から選択されうる。

該抗生物質は、キノロン、例えばシノキサシン（Ｃｉｎｏｘａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、エノフロキサシン（Ｅｎｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ガチフロキサシン（Ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ゲミフロキサシン（Ｇｅｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、レボフロキサシン（Ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、モキシフロキサシン（Ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ナリジクス酸、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、オキサフロキサシン（Ｏｘａｆｌｏｘａｃｉｎ）またはそれらの誘導体から選択されうる。

該抗生物質は、抗微生物ペプチド、例えばコリスチン（Ｃｏｌｉｓｔｉｎ）、ポリミキシン（Ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ）Ｂまたはそれらの誘導体から選択されうる。

本明細書に記載されている医薬組成物はただ１つの、または２以上の抗生物質を含みうる。

式（Ｉ）の結晶性化合物を含有する医薬組成物は、グラム陰性菌および抗微生物剤に対して耐性の細菌に対する活性を改善するための殺菌性もしくは浸透促進性タンパク質産物（ＢＰＩ）または排出ポンプインヒビターを含有することが可能であり、あるいはそれらと共投与されうる。抗ウイルス、抗寄生生物、抗真菌剤も該インヒビター化合物と共に投与されうる。

該医薬組成物は錯形成剤もしくは抗凝固剤、抗酸化剤、安定剤、アミノグリコシド、医薬上許容される塩など、またはそれらの混合物を含有しうる。

特に、該医薬組成物はβ−ラクタム抗生物質、好ましくはペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、より好ましくはピペラシリン、セフェピム、セフトリアキソン、メロペネム、アズトレオナムを含有しうる。

該医薬組成物は、バッファー、例えばクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、モルホリノプロパンスルホン酸、他のリン酸バッファーなど、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸、ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール四酢酸、１，６−ヘキサメチレンジアミン四酢酸など、またはそれらの医薬上許容される塩を含有しうる。

本明細書に記載されている医薬組成物は、いずれかの適当な方法、好ましくは静脈内注射により、ヒトまたは温血動物に投与されうる。

以下の図面を参照して本発明を更に詳細に説明することとする。

図１は、本発明の１つの実施形態の製造方法により製造された結晶化合物のＸＲＰＤスペクトルである。図２は、本発明の１つの実施形態の製造方法により製造された結晶化合物のラマンスペクトルである。図３は、本発明の１つの実施形態の製造方法により製造された結晶化合物の走査電子顕微鏡イメージである。図４は（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−３−イウム−１−イル）メチル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシラート４，４−ジオキシドとＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドとの反応の生成物のＬＣＭＳスペクトルである。

実施例
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−３−イウム−１−イル）メチル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシラート４，４−ジオキシド（４）の合成
スキーム２に従い、化合物（４）を製造した。

窒素流下の丸底フラスコ内に１００ｇのタゾバクタム酸（１）および５００ｍＬのジクロロメタンをローディングする。温度を＋３０／３５℃に調節し、ついで、３７ｇのＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを、温度を＋３５／４２℃に維持しながら、１５〜２０分でローディングする。該混合物を６０分間加熱還流（＋４０／４２℃）する。溶液が透明でない場合、中間体（２）を含有する透明な溶液が得られるまで、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを、１５分間隔で小分割量（それぞれ０．５〜１．０ｇ）でローディングする。０．５５モルのＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを使用し、反応が完了していない場合には更に０．１〜０．２当量を加える。

ついで温度を０／＋５℃に冷却し、７０ｇのメチルトリフルオロメタンスルホナートを、温度を０／±５℃に維持しながら６０〜９０分でローディングする。３０分後、反応をＨＰＬＣによりモニターして、中間体（２）の消失および中間体（３）の形成を制御する。完了まで３０分ごとに反応をモニターする。

窒素下、丸底フラスコに、５００ｍＬのエタノールおよび５５ｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウムを入れ、温度を＋２０／２５℃に調整し、ついで中間体（３）を含有する反応溶液を、激しい撹拌下、＋２０／２５℃の温度を維持しながら６０〜９０分で加える。該懸濁液を３０分間撹拌し、ついで濾過し、３００ｍＬのエタノール、ついで５００ｍＬのジクロロメタンで窒素下で洗浄する。粗生成物（４）を、一定重量（１５０ｇ）が得られるまで、窒素流下で乾燥する。粗生成化合物（４）を固体生成物として単離した（ＨＰＬＣアッセイ＝７０％、収率＝８０％）。

（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−３−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−３−イウム−１−イル）メチル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシラート４，４−ジオキシド（４）の精製
丸底フラスコ内に８００ｍＬのジメチルホルムアミドをローディングし、温度を＋２０／２５℃に調節し、ついで、前記で得られた粗化合物４（１５０ｇ）を、移送を容易にするために１００ｍＬのジメチルホルムアミドを使用してローディングする。該混合物を５分間撹拌し、溶液を得、ついで数分後に結晶化が生じる。該懸濁液を約３時間撹拌し、ついで０／＋５℃に冷却し、更に３時間撹拌する。

固体を濾過し、０／＋５℃に予め冷却したジメチルホルムアミド３００ｍＬで洗浄する。ついで化合物４を７００ｍＬの酢酸エチル中に懸濁させ、温度を＋４０／４５℃に調節する。該懸濁液を３０分間撹拌し、ついで固体を濾過し、＋４０／４５℃に予め加熱した１５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチルによる懸濁を２回繰り返す。最後に、一定重量が得られるまで化合物４を＋４０℃で真空乾燥する（６６ｇ、ＨＰＬＣアッセイ＝９９％、収率＝７６％）。

化合物４の滅菌濾過および再結晶手順
丸底フラスコ内に３５０ｍＬのメタノールをローディングし、温度を＋３０／３５℃に調節し、ついで１００ｇの化合物４をローディングし、最後にフラスコを６０ｍＬのメタノールで洗浄する。５〜１０分後、溶液を得る。温度を＋２０／＋２５℃に調節し、溶液を３３０ｍＬのアセトンで希釈する。得られた溶液を２，２ｇの木炭で２０分間処理し、ついで０．２２μｍフィルターを用いて濾過し、該フィルターを１３ｍＬのメタノールと１１０ｍＬのアセトンとの混合物で洗浄する。該溶液の温度を＋３０／３５℃に調節し、激しく撹拌しながら、８３０ｍＬのアセトンを約１５〜２０分でローディングする。＋３０／３５℃の温度で６０分間撹拌した後、１１７０ｍＬのアセトンを４５〜６０分でローディングする。ついで温度を約３０〜６０分で＋２０／２５℃に調節し、３０分間維持する。得られた結晶性固体を濾過し、４３０ｍＬのアセトンで洗浄する。最後に、一定重量（８３ｇの化合物４）が得られるまで、生成物を＋４０℃で真空乾燥する（ＨＰＬＣアッセイ＝９８〜９９％、収率＝ｔ８０％）。

図１は、以下の条件を用いてＲｉｇａｋｕＭｉｎｉＦｌｅｘ６００により透過モードで得られた結晶性化合物（４）のＸＲＰＤスペクトルである。

Ｘ線：４０Ｋボルト、１５ｍＡ；
波長：ＣｕＫａｌｆａ＝＞ラムダ１．５４１８６２Ａ；
スキャン軸：シータ／２シータ；
スキャン範囲：５．００００〜６０．００００度；
時間取得６０分。

図２は、ＪａｓｃｏＲＦＴ−６００：光源：Ｎｄ−ＹＡＧ（１０６４ｎｍ：励起波長）で得られた結晶性化合物（４）のラマンスペクトルである。

図３は、後方散乱電子技術により低真空状態（３０Ｐａ）で３０ｋＶで作動するＪＥＯＬＪＳＭ５５００ＬＶ走査型電子顕微鏡を用いて得られた結晶化合物（４）の走査型電子顕微鏡イメージである。

比較例１
スキーム２のシリル化工程（ｉ）を、種々のモル比のシリル化剤Ｎ，Ｏ−ビストリチルシルシリルアセートアミド（ＢＳＡ）を使用して行った。

ＷＯ２００８／０１００４８に開示されている、１．２当量のＢＳＡを２０〜２５℃で使用するシリル化は、図４に示されているとおりＬＣ−ＭＳで観察可能な未同定の副生成物の形成をもたらす。

表１を参照すると、この不純物の量は、より低いモル当量のＢＳＡを使用することによって大幅に低減されうる。

比較例２
スキーム２のメチル化工程（ｉｉ）を、ＷＯ２００８／０１００４８に開示されるとおりヨードメタンおよびトシル酸メチルを使用して行った。表２を参照すると、メチルトリフラートを使用する反応は遥かに速く、より高い収率を与え、遥かに低い温度で実施可能であり、メチルトシラートまたはヨードメタンのいずれよりも少量のメチル化剤を必要とするに過ぎない。更に、メチルトリフラートの比較的低温での使用は、比較的高い温度で使用されるメチル化剤の毒性（例えば、その沸点以上のヨードメタンの使用）から生じる安全性の問題を回避する。

比較例３
スキーム２の脱シリル化工程（ｉｉｉ）を、ある範囲のアルコール、例えばメタノール、エタノールおよび２−プロパノールを使用して試みた。このアプローチは、油またはゲルの形態の生成物の回収をもたらした。これらの油またはゲルを種々の溶媒、例えばＡＣＮ、ＴＨＦおよびアセトンで処理した。これは完全な溶解をもたらし、固体物質を回収することはできなかった。ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサンおよびヘプタンの使用は他のゲルを与え、固体を回収することはできなかった。ｐＨを中性に調節するために塩基を試してみた。この目的のために、ＮａＯＨ溶液、ＡｃＯＮａ（そのまま並びに水性および有機溶液中）およびナトリウム−２−エチルヘキサノアート（そのまま又は有機溶液中）を試験した。水溶液中での水酸化ナトリウムの使用はゲルおよびガム状生成物を与えた。ＡｃＯＮａのそのままの物質は固体の沈殿を全く引き起こさなかった。前記実施例に記載されているナトリウム−２−エチルヘキサノエートとエタノールとの混合物を使用して、化合物４を含有する固体物質を得た。

本発明は特定の典型的な実施形態に関して説明されているが、本明細書に開示されている特徴の種々の修飾、改変および／または組合せは、以下の特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲から逸脱することなく当業者に明らかであると理解されるであろう。

Claims

式（ＩＩＩａ）：

（式中、
Ｒ^１は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルケニルおよびＣ_１−５アルキニルから選択される；
Ｒ^２は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルケニルおよびＣ_１−５アルキニルから選択される；
Ｒ^４はＣ_１−５アルキルである；ならびに
Ｒ^６はＣ_１−５フルオロアルキルである；ならびに
ＰＧは保護基である）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩａ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）：

の化合物と反応させる工程を含む製造方法。
ＰＧが式ＳｉＲ^３ _３の基であり、ここで、Ｒ^３が、各場合において、独立して、Ｃ_１−１０ヒドロカルビルまたはＣ_１−５アルコキシ、所望により、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルコキシ、フェニルおよびフェニル−Ｃ_１−４アルキルから選択される、請求項１記載の製造方法。
Ｒ^４がメチルである、請求項１または２記載の製造方法。
Ｒ^６がペルフルオロアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
Ｒ^６がトリフルオロメチルである、請求項４記載の製造方法。
極性非プロトン溶媒中で反応を行う、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
１０℃以下の温度で反応を行う、請求項１〜６のいずれか１項記載の製造方法。
式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルケニルおよびＣ_１−５アルキニルから選択される；Ｒ^２は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルケニルおよびＣ_１−５アルキニルから選択される；ならびにＲ^４はＣ_１−５アルキルである）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｘ−はアニオンであり、各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１−１０ヒドロカルビルおよびＣ_１−５アルコキシからなる群から選択される）の化合物を２−エチルヘキサノアート塩と反応させる工程を含む製造方法。
２−エチルヘキサノアート塩が金属２−エチルヘキサノアートである、請求項８記載の製造方法。
金属がアルカリである、請求項９記載の製造方法。
式（ＩＩＩ）の化合物を２−エチルヘキサノアート塩の溶液に加える、請求項８〜１０のいずれか１項記載の製造方法。
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルケニルおよびＣ_１−５アルキニルから選択される；Ｒ^２は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_１−５アルケニルおよびＣ_１−５アルキニルから選択される；ならびにＲ^３は、各場合において、独立して、Ｃ_１−５アルコキシおよびＣ_１−１０ヒドロカルビル、所望により、Ｃ_１−５アルキル、フェニルおよびフェニル−Ｃ_１−４アルキルから選択される）の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物を式（Ｖ）

（式中、Ｒ^５はＣ_１−５アルキルである）の化合物の１モル当量未満と反応させる工程を含む製造方法。