KR102329186B1 - 페남을 제조하기 위한 방법 - Google Patents

페남을 제조하기 위한 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102329186B1
KR102329186B1 KR1020167032608A KR20167032608A KR102329186B1 KR 102329186 B1 KR102329186 B1 KR 102329186B1 KR 1020167032608 A KR1020167032608 A KR 1020167032608A KR 20167032608 A KR20167032608 A KR 20167032608A KR 102329186 B1 KR102329186 B1 KR 102329186B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
independently selected
occurrence
Prior art date
Application number
KR1020167032608A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170002466A (ko
Inventor
안드레아 파이니
마르코 포르자띠
지오반니 포그리아토
스테파노 비온디
Original Assignee
알레크라 테라퓨틱스 에스에이에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알레크라 테라퓨틱스 에스에이에스 filed Critical 알레크라 테라퓨틱스 에스에이에스
Publication of KR20170002466A publication Critical patent/KR20170002466A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102329186B1 publication Critical patent/KR102329186B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/87—Compounds being unsubstituted in position 3 or with substituents other than only two methyl radicals attached in position 3, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 IIa의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 IIIa]
Figure 112016114200504-pct00023

[화학식 IIa]
Figure 112016114200504-pct00024

[화학식 VIII]
Figure 112016114200504-pct00025

상기 식에서, R1은 각 경우에 H, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 및 C1-5 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R2는 각 경우에 H, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 및 C1-5 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R4는 C1-5 알킬이고; R6는 C1-5 플루오로알킬이고; PG는 보호기이다.

Description

페남을 제조하기 위한 방법{Methods for preparing penams}
본 발명은 메틸 페남 유도체(methyl penam derivative), 특히 β-락타마제 억제제로서 β-락탐 항생제와 함께 사용하기에 적합한 메틸 페남 유도체를 형성하는 방법에 관한 것이다.
내성의 발생과 전파는, 구조적인 클래스 또는 작용 양식과 관계 없이, 항생제의 도입으로 발생하는 진화론적 동력의 피할수 없는 결과이다 (Shapiro S. 2013. Speculative strategies for new antibacterials: all roads should not lead to Rome. J. Antibiot. 66: 371-386). 임상적으로 관련된 병원체 간의 내성의 확산은, 지금까지 심각한 세균 감염에 대해 매우 안전하고 효과적인 치료로 간주되어온, β-락탐 항생제의 가치에 특히 강력한 영향을 미쳤다. 새롭고 공격적인 β-락타마제, 특히 넓은 스펙트럼의 β-락타마제 (ESBL) 및 다른 클래스 A 효소의 출현은 β-락탐의 감염에 대항하는 능력을 손상시켜, 새로운 제품의 개발의 필요성을 강조했다 (Fisher JF, Meroueh SO, Mobashery S. 2005. Bacterial resistance to β-lactam antibiotics: compelling opportunism, compelling opportunity. Chem. Rev. 105: 395-424). β-락탐 항생제를 가수분해로부터 보호하는 여러 β-락타마제 억제제가 일부 β-락탐과 병용하여 사용되어왔지만, β-락타마제의 항균 활성을 보존하는 이러한 β-락타마제 억제제의 능력은 과거 십년간 심하게 약화되었고, 이는 β-락탐 파트너들의 치료적 효용을 회복시키기 위한 새롭고 더욱 강력한 β-락타마제 억제제의 탐색을 필요하게 했다 (Watkins RR, Papp-Wallace KM, Drawz SM, Bonomo RA. 2013. Novel β-lactamase inhibitors: a therapeutic hope against the scourge of multidrug resistance. Front. Microbiol. 4: 392).
WO 2008/010048는 다음의 화학식을 갖는 β-락타마제 억제제를 개시한다:
Figure 112016114200504-pct00001
WO 2008/010048에 개시된 상기 β-락타마제 억제제는 화합물 (2S, 3S, 5R) -3-메틸-3-((3-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-3-이움-1-일)메틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 4,4-디옥시드 (화학식 A)을 포함한다:
[화학식 A]
Figure 112016114200504-pct00002
상기 R기는 치환 반응, 예를 들어 화학식 A의 경우의 요오드화 메틸과의 반응으로 형성된다.
WO 2008/010048는 여과 및 동결건조에 의해 단리된 무정형 화합물의 형성을 개시한다.
본 발명의 목적은 2-메틸 페남 유도체의 제조를 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 산업적-규모 생산에 적합한 2-메틸 페남 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태는 화학식 IIa의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 IIIa의 화합물을 형성하는 방법을 제공한다:
[화학식 IIIa]
Figure 112016114200504-pct00003
[화학식 IIa]
Figure 112016114200504-pct00004
[화학식 VIII]
Figure 112016114200504-pct00005
상기 식에서,
R1은 각 경우에 H, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 및 C1-5 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 각 경우에 H, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 및 C1-5 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C1-5 알킬이고;
R6는 C1-5 플루오로알킬이고;
PG는 보호기이다.
본 발명의 제2 양태는 화학식 III의 화합물을 2-에틸헥사노에이트 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure 112016114200504-pct00006
[화학식 III]
Figure 112016114200504-pct00007
상기 식에서, R1은 각 경우에 H, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 및 C1-5 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R2는 각 경우에 H, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 및 C1-5 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R4는 C1-5 알킬이고; X-가 음이온이며; 각각의 R3는 C1-10 하이드로카빌 및 C1-5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 제2 양태에서 반응된 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 PG가 화학식 SiR3 3의 기인 경우에 제1 양태에 기재된 방법으로 형성될 수 있다.
본 발명의 제3 양태는 화학식 I의 화합물을 몰 당량 미만의 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 II]
Figure 112016114200504-pct00008
[화학식 I]
Figure 112016114200504-pct00009
[화학식 V]
Figure 112016114200504-pct00010
상기 식에서, R1은 각 경우에 H, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 및 C1-5 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R2는 각 경우에 H, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 및 C1-5 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R3는 각 경우에 C1-5 알콕시 및 C1-10 하이드로카빌, 선택적으로 C1-5 알콕시, C1-5 알킬, 페닐 및 페닐-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R5는 C1-5 알킬이다.
본 발명의 제3 양태의 방법으로 형성된 화학식 II의 화합물은 화학식 IIIa의 PG가 화학식 SiR3 3의 기인 경우에 제1 양태의 반응에 사용될 수 있다.
본 발명이 하기 도면들을 참조하여 보다 구체적으로 기재될 것이다.
도 1은 본 발명의 실시형태에 따른 공정에 의해 제조된 결정성 화합물의 XRPD 스펙트럼이고;
도 2는 본 발명의 실시형태에 따른 공정에 의해 제조된 결정성 화합물의 라만 스펙트럼이고;
도 3은 본 발명의 실시형태에 따른 공정에 의해 제조된 결정성 화합물의 주사형 전자 현미경 이미지이고;
도 4는 (2S,3S,5R)-3-메틸-3-((3-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-3-이움-1-일)메틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카복실레이트 4,4-디옥시드 및 N,O-비스 트리메틸실릴아세타미드 사이의 반응 산물의 LCMS 스펙트럼이다.
화학식 IV의 화합물의 제조 공정은 반응식 1에 도시되어있다.
[반응식 1]
Figure 112016114200504-pct00011
상기 식에서,
R1은 각 경우에 H, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 및 C1-5 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 각 경우에 H, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 및 C1-5 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 각 경우에 C1-10 하이드로카빌 및 C1-5 알콕시, 선택적으로 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 페닐, 및 페닐-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C1-5 알킬이고;
X는 음이온이다.
바람직하게는, 각 R1은 H이다.
바람직하게는, 각 R2는 H이다.
바람직하게는, R4는 메틸이다.
단계 (i) 내지 (iii)의 각 단계가 보다 상세히 설명된다.
단계 (i): 실릴화
화학식 I의 화합물의 카복실기가 단계 (i)에서 실릴화된다. 바람직하게는, 실릴화는 화학식 V의 아미드를 사용하여 수행된다:
[화학식 V]
Figure 112016114200504-pct00012
상기 식에서, R3는 각 경우에 C1-10 하이드로카빌 또는 C1-5 알콕시, 선택적으로 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 페닐, 및 페닐-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, R5는 C1-5 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 각 R3는 메틸이다. 바람직하게는, 각 R5는 메틸이다.
화학식 V의 바람직한 화합물은 N,O-비스 트리메틸실릴아세트아미드이다.
상기 반응은 극성의 비양자성 용매, 선택적으로 염소계 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물의 적어도 몰 당량, 선택적으로 화학식 V의 화합물의 몰 과량과 반응할 수 있다.
그러나, 본 발명자들은 놀랍게도, 화학식 V의 화합물의 양 실릴기 모두가 화학식 I의 화합물의 실릴화에 이용될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 바람직한 실시형태에서 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물의 몰 당량 미만, 선택적으로 0.9 몰 당량 이하, 선택적으로, 0.8, 0.7 또는 0.6 몰 당량 이하와 반응된다.
화학식 V의 화합물은 단일 첨가로 반응 혼합물에 첨가될 수 있거나, 2개 이상의 부분으로 첨가 될 수 있다.
단계 (ii): 알킬화
단계 (ii)의 알킬화는 C1-5 알킬화, 바람직하게는 메틸화일 수 있다.
알킬화는 임의의 적합한 알킬화 기, 바람직하게는 화학식 VI의 화합물로 수행될 수 있다:
[화학식 VI]
R4-X
상기 식에서, R4는 C1-5 알킬기이고, X는 이탈기이다.
바람직하게는, R4는 메틸이다.
선택적으로, X는 염소, 브롬, 요오드, 및 술폰산염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
예시적인 술폰산염은 화학식 VII의 기이다:
[화학식 VII]
Figure 112016114200504-pct00013
상기 식에서, R6는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴, 선택적으로는 페닐, 및 C1-5 알킬로부터 선택되며, C1-5 알킬기에서 하나 이상의 H 원자들은 F로 대체될 수 있고, *는 R1과의 결합을 나타낸다. 예시적인 화학식 VII의 기는 트리플루오로메탄술포네이트(트리플레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트)를 포함한다.
바람직하게는, R6는 C1-5 알킬이고 C1-5 알킬기에서 하나 이상의 H 원자는 F로 대체된다. 더욱 바람직하게는, R6는 트리플루오로메틸이다.
상기 반응은 대기압에서 반응 혼합물의 비점 이하의 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 놀랍게도, 본 발명자들은 플루오르화된 알킬 R6의 사용이 저온에서, 선택적으로 약 20 ℃ 미만, 선택적으로 10 ℃ 미만, 선택적으로 약 0 ℃의 온도에서 알킬화 단계가 진행되게 할 수 있음을 발견했다. 본 발명자들은 또한 플루오르화된 알킬 R6의 사용이 할로겐기 R6의 사용보다 현저히 빠른 반응을 허용한다는 것을 발견했다.
플루오르화된 알킬 R6을 사용하는 저온 반응의 사용에 의해, 휘발성 알킬화제, 예를 들어 요오드화 메틸의 증발이 감소되거나 제거 될 수 있다.
바람직하게는, 단계 (i)에서 형성된 실릴화된 화합물은 알킬화 단계 전에 단리되지 않는다. 반응식 1의 화합물 II 및 III은 이들 화합물의 카복실기를 보호하는 실릴 보호기를 함유하지만, 반응 단계 (ii)의 보호기는 또 다른 보호기 PG일 수 있음을 알 것이다. 당업자는 단계 (ii)의 알킬화 동안 화학식 II의 화합물의 카르복실기를 보호하기에 적합한 다른 보호기를 인식할 것이다. 화학식 SiR3 3의 기 이외의 예시적인 보호기 PG는, 금속 2-에틸헥사노에이트 및 Pd(0)를 사용한 알킬화 후에 제거될 수 있는 알릴; 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 기들, 예를 들어 벤질, 벤지드릴 및 p-니트로벤질; 및 염기로 제거될 수 있는 기들, 예를 들어 플루오레닐메틸을 포함한다. 카르복실의 보호를 위한 추가의 보호기는 문헌(Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.)에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참고로 원용된다.
단계 (iii): 탈보호
본 발명자들은 화학식 III의 화합물의 실릴기를 2-에틸헥사노에이트로 처리하여 제거함으로써 고체 생성물을 수득할 수 있고, 2-에틸헥사노에이트로 처리하여 화학식 IV의 화합물의 결정을 수득할 수 있음을 발견하였다. 이는, 본 발명자들이 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 또는 염기성 수산화 나트륨 또는 아세트산 나트륨으로 처리하면 고체 형태로 쉽게 전환될 수 없는 비-고체 생성물, 예를 들어, 오일, 검 또는 겔을 생성함을 발견하였기 때문에, 놀랄만한 것이다.
예시적인 2-에틸헥사노에이트는 금속 2-에틸헥사노에이트이다. 적합한 금속은 알칼리 및 알칼리 토금속, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘을 포함한다.
바람직하게는, 화학식 III의 화합물은 탈실릴화(desilylation) 단계 전에 단리되지 않는다.
화학식 III의 화합물은 금속 2-에틸헥사노에이트의 용액에 첨가되어 화학식 IV의 화합물의 결정을 생성할 수 있다. 상기 용액을 위한 예시적인 용매는 알콜, 바람직하게는 에탄올이다.
결정화
화학식 IV의 화합물은 무정형 또는 결정성일 수 있다. 화학식 IV의 결정성 화합물은 무정형 화합물보다 다루기 쉽고 안정할 수 있다.
화학식 IV의 결정성 화합물을 형성하는 방법은, 제한 없이, 용매 또는 용매 혼합물 중에 화학식 IV의 무정형 화합물을 용해 또는 분산시키고, 하나 이상의 안티솔벤트를 용액 또는 분산액에 첨가하여 결정의 형성을 유도하는 단계; 상기 용액 또는 분산액을 냉각시키는 단계; 및/또는 결정화를 위한 핵형성 포인트를 제공하기 위해 화학식 IV의 화합물의 결정을 첨가하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용된 "안티솔벤트"는 화학식 IV의 화합물이 상기 안티 솔벤트가 첨가되는 용액 또는 분산액의 용매보다 낮은 용해도를 갖는 액체를 의미한다.
결정화 방법은 GB 1319776.9에 기재되어 있으며, 그 내용은 본원에 참고로 원용된다.
응용
화학식 IV의 화합물은 하나 이상의 항생제와 함께 약학적 조성물에 사용될 수 있으며, 하나 이상의 통상적인 약학적으로 허용되는 부형제(들)를 포함할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 항생제와 함께 조성물로 투여되거나, 항생제 및 화학식 IV의 화합물은 개별적으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물은 정맥내주사를 위한 주사 가능한 형태일 수 있다. 상기 조성물은 안정화제를 포함할 수 있다. 조성물은 주사 가능한 용액, 예를 들어 식염수를 형성하기 위하여 재구성용으로 준비된 적합한 멸균 고체 형태일 수 있다.
예시적인 항생제는 β-락탐 항생제, 특히 페니실린 및 세팔로스포린이며, 아목시실린, 암피실린, 아팔실린, 아즐로실린, 바캄피실린, 카르베나실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 레남피실린, 메실리남, 메타실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 테모실린, 티카르실린, 아즈트레오남, BAL30072, 카루모남, PTX2416, 티게모남, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파만돌, 세파피린, 세파졸린, 세프부페라존, 세프디니르, 세페파임, 세페타메트, 세피짐, 세프메녹심, 세프메타졸, 세프르니녹스, 세포니시드, 세포페라존, 세포탁심, 세포테탄, 세포티암, 세프티오푸르, 세포베신, 세폭스틴, 세프포독심, 세프프로질, 세프퀴놈, 세프라딘, 세프미녹스, 세프설로딘, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프토비프롤, 세프톨로잔, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세팔렉신, 세팔로틴, 플로목세프, 라타목세프, 로라카르베프 이미페넴, 메로페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 비아페넴, 파니페넴, 파로페넴 또는 이들의 유도체들 중에서 선택될 수 있다.
상기 항생제는 아미노 글리코시드: 아미카신, 아르베카신, 아프라마이신, 디베카신, 겐타미신, 이세파미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 플라조미신, 시소미신, 스펙티노마이닌, 스트렙토마이신, 토브라마이신 또는 이들의 유도체들로부터 선택될 수 있다.
상기 항생제는 퀴놀론: 시녹사신, 시프로플록사신, 에노플록사신, 가티플록사신, 제미플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 옥사플록사신, 또는 이의 유도체들로부터 선택될 수 있다.
상기 항생제는 항균 펩타이드, 예를 들어 콜리스틴, 폴리믹신 B 또는 이의 유도체들로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물은 오직 하나 이상의 항생제를 포함할 수 있다.
화학식 I의 결정성 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 살세균성 또는 투과성 증가-g 단백질 생성물 (BPI) 또는 유출 펌프 억제제를 포함하거나 함께 투여하여, 그람 음성 박테리아 및 항미생물제에 내성을 갖는 박테리아에 대항하는 활성을 개선할 수 있다. 항바이러스, 항기생충, 항진균 작용제 또한 억제제 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 복합화제 또는 항응고제, 항산화제, 안정화제, 아미노글리코시드, 약학적으로 허용되는 염 또는 이와 유사한 것 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
특히, 상기 약학적 조성물은 β-락탐 항생제, 바람직하게는 페니실린, 세팔로스포린, 카르바페넴, 모노박탐, 더욱 바람직하게는 피페라실린, 세페핌; 세프트리악손; 메로페넴, 아즈트레오남을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 완충제, 예를 들어 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨 타르타르산 나트륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 모르폴리노프로판술폰산, 다른 인산염 완충액 등 및 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 히드록시에틸렌디아민트리아세트산, 니트릴로트리아세트산, 1,2-디아미노시클로헥산테트라아세트산, 비스(2-아미노에틸)에틸렌글리콜테트라아세트산, 1,6-헥사메틸렌디아민테트라아세트산 등 또는 이의 약학적으로 허용되는 염들을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물은 임의의 적합한 방법, 바람직하게는 정맥내주사에 의해 인간 또는 온혈 동물에게 투여될 수 있다.
실시예
( 2S,3S,5R )-3-메틸-3-((3-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-3-이움-1-일)메틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트 4,4-디옥시드 (4)의 합성
화합물 4를 반응식 2에 따라 제조하였다.
반응식 2
Figure 112016114200504-pct00014
질소 흐름하에서 둥근 바닥 플라스크에 타조박탐산 (1) 100g 및 디클로로메탄 500mL를 넣는다. 온도를 +30/35℃로 조절한 다음 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 37g을 온도를 +35/42℃로 유지하면서 15-20분 내에 넣는다. 상기 혼합물을 가열하여 60분 동안 환류시켰다 (+40/42℃). 용액이 투명하지 않은 경우, 중간체 (2)를 포함하는 투명한 용액이 수득될 때까지 매 15 분간 대기하면서 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 소량(각 0.5-1.0g)씩 넣는다. 0.55 몰의 N,O- 비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 사용하고, 반응이 완료되지 않으면 추가로 0.1-0.2 당량을 첨가한다.
그 후에 온도를 0/+5℃로 낮추고, 온도를 0/+5℃로 유지하면서 메틸트리플루오로메탄설포네이트 70g을 60/90 분 내에 넣는다. 30분 후, 반응을 HPLC로 모니터링하여 중간체 (2)가 사라지고 중간체 (3)이 형성되도록 조절한다. 완료될 때까지 반응을 매 30분마다 모니터링한다.
질소하에서 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 500mL와 나트륨 2-에틸헥사노에이트 55g을 넣고 온도를 +20/25℃로 조절한 후, 중간체 (3)를 포함하는 반응 용액을 격렬한 교반하에 +20/25℃의 온도를 유지하면서 60-90분 내에 첨가한다. 현탁액을 30분 동안 교반한 후 여과하고, 300 mL의 에탄올 및 이어서 500 mL의 디클로로메탄으로 질소하에 세척한다. 조 생성물 (4)을 질소 흐름하에 일정 중량 (150g)이 수득될 때까지 건조시킨다. 상기 조 생성물 화합물 (4)을 고체 생성물로서 단리시켰다 (HPLC 분석 = 70%, 수율 = 80%).
( 2S,3S,5R )-3-메틸-3-((3-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-3-이움-1-일)메틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트 4,4-디옥시드 (4)의 정제
둥근 바닥 플라스크에 디메틸포름아미드 800 mL를 넣고 온도를 +20/25℃로 조절하고 상기에서 수득한 조 화합물 4 (150 g)를 100 mL의 디메틸포름아미드를 사용하여 넣어서 옮기기에 용이하게 한다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 용액을 수득한 후, 수분 후에 결정화가 일어난다. 현탁액을 약 3시간 동안 교반 한 후, 0/+5℃로 냉각시키고 추가로 3 시간 동안 교반한다.
고체를 여과하고 0/+5℃로 미리-냉각된 디메틸포름아미드 300 mL로 세척한다. 이어서, 화합물 4를 700 mL의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 온도를 +40/45℃로 조절하였다. 현탁액을 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고 +40/45℃로 예열시킨 150 mL의 에틸 아세테이트로 세척한다. 에틸 아세테이트로 2회 반복하여 현탁시킨다. 마지막으로 화합물 4를 일정 중량이 달성 될 때까지 +40℃에서 진공하에 건조시킨다 (66g, HPLC 분석=99%, 수율=76%).
화합물 4 멸균 여과 및 재결정 절차
둥근 바닥 플라스크에 메탄올 350mL를 넣고 온도를 +30/35℃로 조절한 후 100g의 화합물 4를 넣고 마지막으로 플라스크를 60mL의 메탄올로 세척한다. 5-10분 후에 용액을 수득한다. 상기 용액을 +20/+25℃로 온도를 조절하면서 330 mL의 아세톤으로 희석한다. 수득된 용액을 2.2g의 목탄으로 20분 동안 처리한 후 0.22μm 필터를 사용하여 여과하고 상기 필터를 13mL의 메탄올 및 110mL의 아세톤의 혼합물로 세척하였다. 용액의 온도를 +30/35℃로 조절하고 격렬한 교반하에 아세톤 830 mL를 약 15-20분 내에 넣는다. +30/35℃의 온도에서 60분 동안 교반한 후 아세톤 1170 mL를 45-60분 내에 넣는다. 그 후 온도를 약 30-60분 내에 +20/25℃로 조절하고 30분간 유지한다. 수득된 결정성 고체를 여과하고 430 mL의 아세톤으로 세척한다. 마지막으로 일정한 중량이 달성될 때까지, 상기 생성물을 +40℃에서 진공하에 건조시켜 수득한다 (화합물 4: 83g, HPLC 분석=98-99%, 수율=t 80%).
도 1은 하기 조건을 사용하여 Rigaku MiniFlex 600에서 전송 모드로 획득된 결정질 화합물 (4)의 XRPD 스펙트럼이다:
X-레이 40KVolt, 15 mA
파장 CuKalfa => lamda 1.541862A
스캔 축 Theta / 2-Theta
스캔 범위 5.0000 - 60.0000 deg
시간 획득 60 분
도 2는 Jasco RFT-600: 광원: Nd-YAG (1064 nm: 여기 파장)에서 수행된 결정성 화합물 4의 라만 스펙트럼이다.
도 3은 후방산란된 전자 기술을 이용한 저 진공 (30 Pa)의 30 kV에서 작동하는 JEOL JSM 5500 LV 주사형 전자 현미경을 사용한 결정성 화합물 4의 주사 전자 현미경 이미지이다.
비교예 1
반응식 2의 실릴화 단계 (i)을 실릴화제 N,O-비스 트리메틸실릴아세트아미드 (BSA)의 몰비를 변화시킴으로써 수행하였다.
WO 2008/010048에 개시된 바와 같이 20-25℃에서 1.2 당량의 BSA를 사용하여 실릴화하는 것은 도 4에 도시된 바와 같이 LC-MS에서 관찰할 수 있는 미확인된 부-생성물을 산출한다.
표 1을 참조하면, 이 불순물의 양은 보다 낮은 몰 당량의 BSA를 사용함으로써 크게 감소될 수 있다.
BSA 당량 온도 비 %
불순물/ 실릴화된 생성물
1.2 +30/35℃ 24
1.8 0/5℃ 73
0.5 +40/42℃ 1.5
비교예 2
반응식 2의 메틸화 단계 (ii)는 WO 2008/010048에 개시된 바와 같은 요오도메탄 및 메틸 토실 레이트를 사용하여 수행하였다. 표 2를 참조하면, 메틸 트리플레이트를 사용하는 반응은 훨씬 더 빠르며, 보다 높은 수율을 제공하고, 훨씬 낮은 온도에서 수행될 수 있으며 메틸 토실레이트 또는 요오도메탄보다 적은 양의 메틸화제를 필요로 한다. 또한, 비교적 저온에서의 메틸 트리플레이트의 사용은 비교적 고온에서 사용되는 메틸화제(예를 들어 요오도메탄을 끓는점 이상에서 사용)의 독성으로 인한 안전성 문제를 방지한다.
메틸화제 용매 당량
반응 시간 온도 수율
요오도메탄 아세톤 7,2 22 시간 +45/48℃ 44,3%
MeOTs 아세톤 7,2 25 시간 +45/48℃ 54,1%
MeOTf 아세톤 1,4 30 분 0/+5℃ 98,0%
MeOTf 아세톤 1,4 30 분 +10/15℃ 68,0%
MeOTf THF 1,4 30 분 +15/20℃ 67,0%
MeOTf CH2Cl2 1,4 30 분 0/+5℃ 98,0%
비교예 3
다양한 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올을 사용하여 반응식 2의 탈실릴화 단계 (iii)을 시도하였다. 이러한 접근법으로 오일 또는 겔의 형태로 생성물을 회수하였다. 이러한 오일 또는 겔을 상이한 용매들, 예를 들어 ACN, THF 및 아세톤으로 처리하여 완전히 용해시켰으며, 어떠한 고체 물질도 회수할 수 없었다. 디에틸 에테르, 톨루엔, 헥산 및 헵탄의 사용은 다른 겔을 생성시켰고, 어떠한 고체도 회수될 수 없었다. pH를 중성으로 조정하기 위하여 염기를 사용하였다. 이러한 목적을 위해, NaOH 용액, AcONa (자체로서 및 수용액 및 유기 용액 중의) 및 나트륨-2-에틸헥사노에이트 (자체로서 또는 유기 용액 중의)를 시험하였다. 수용액 중의 수산화 나트륨의 사용은 겔 점착성(gummy) 생성물을 산출하였다. AcONa 자체로는 어떠한 고체의 침전도 발생시키지 않았다. 상기 실시예에 기재된 바와 같이 나트륨-2-에틸헥사노에이트 및 에탄올의 혼합물을 사용하여 화합물 4를 포함하는 고체 물질을 수득하였다.
본 발명이 특정 예시적인 실시형태들에 의해 설명되었지만, 본원에 개시된 특징들의 다양한 변형, 변경 및/또는 조합이 본 발명의 범위를 벗어남 없이 다음 청구 범위에 기재된 것과 같이 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (19)

  1. 화학식 IIa의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 IIIa]
    Figure 112020048395117-pct00015

    [화학식 IIa]
    Figure 112020048395117-pct00016

    [화학식 VIII]
    Figure 112020048395117-pct00017

    상기 식에서,
    R1은 각 경우에 H, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 각 경우에 H, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 C1-5 알킬이고;
    R6는 C1-5 플루오로알킬이고;
    PG는 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, PG가 화학식 SiR3 3의 기이고, 여기서 R3가 각 경우에 C1-10 하이드로카빌 또는 C1-5 알콕시로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, R4가 메틸인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, R6가 C1-5 퍼플루오로알킬인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, R6가 트리플루오로메틸인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 반응이 극성의 비양자성 용매에서 수행되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응이 10℃ 이하의 온도에서 수행되는 방법.
  8. 화학식 III의 화합물을 2-에틸헥사노에이트 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 IV]
    Figure 112020048395117-pct00018

    [화학식 III]
    Figure 112020048395117-pct00019

    상기 식에서, R1은 각 경우에 H, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R2는 각 경우에 H, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R4는 C1-5 알킬이고; X-는 음이온이며; 각각의 R3는 C1-10 하이드로카빌 및 C1-5 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, 2-에틸헥사노에이트 염이 금속 2-에틸헥사노에이트인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 금속이 알칼리인, 방법.
  11. 제8항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 2-에틸헥사노에이트 염의 용액에 첨가되는, 방법.
  12. 화학식 I의 화합물을 몰 당량 미만의 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112020048395117-pct00020

    [화학식 I]
    Figure 112020048395117-pct00021

    [화학식 V]
    Figure 112020048395117-pct00022

    상기 식에서, R1은 각 경우에 H, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R2는 각 경우에 H, 할로겐, 아미노, C1-5 알킬, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐로부터 독립적으로 선택되고; R3는 각 경우에 C1-5 알콕시 및 C1-10 하이드로카빌로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R5는 C1-5 알킬이다.
  13. 제12항에 있어서, R3가 각 경우에 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 페닐, 및 페닐-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, PG가 화학식 SiR3 3의 기이고, 여기서 R3가 각 경우에 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, 페닐, 및 페닐-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물이 화학식 2를 갖는 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112020048395117-pct00030
    .
  16. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 1을 갖는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112020048395117-pct00031
    .
  17. 제12항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 N,O-비스-트리메틸실릴아세트아미드인, 방법.
  18. 제8항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 화학식 4를 갖는 방법:
    [화학식 4]
    Figure 112020048395117-pct00032
    .
  19. 제8항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 화학식 3을 갖는 방법:
    [화학식 3]
    Figure 112020048395117-pct00033
    .

KR1020167032608A 2014-05-15 2015-05-14 페남을 제조하기 위한 방법 KR102329186B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1408649.0 2014-05-15
GBGB1408649.0A GB201408649D0 (en) 2014-05-15 2014-05-15 Method
PCT/EP2015/060733 WO2015173378A2 (en) 2014-05-15 2015-05-14 Method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170002466A KR20170002466A (ko) 2017-01-06
KR102329186B1 true KR102329186B1 (ko) 2021-11-22

Family

ID=51134924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167032608A KR102329186B1 (ko) 2014-05-15 2015-05-14 페남을 제조하기 위한 방법

Country Status (29)

Country Link
US (1) US9963465B2 (ko)
EP (3) EP3231806B1 (ko)
JP (1) JP6613303B2 (ko)
KR (1) KR102329186B1 (ko)
CN (1) CN106459086B (ko)
AU (1) AU2015261416B2 (ko)
BR (1) BR112016026074B1 (ko)
CA (1) CA2945900C (ko)
CL (2) CL2016002880A1 (ko)
CR (1) CR20160580A (ko)
CY (2) CY1120957T1 (ko)
DK (2) DK3231806T3 (ko)
EA (2) EA201991629A3 (ko)
EC (1) ECSP16085143A (ko)
ES (2) ES2699644T3 (ko)
GB (1) GB201408649D0 (ko)
HR (2) HRP20182065T1 (ko)
HU (1) HUE044511T2 (ko)
IL (1) IL248834B (ko)
LT (2) LT3231806T (ko)
MX (1) MX2016014644A (ko)
PE (1) PE20161433A1 (ko)
PL (2) PL3143028T3 (ko)
PT (2) PT3143028T (ko)
RS (2) RS58430B1 (ko)
SG (1) SG11201609494YA (ko)
SI (2) SI3231806T1 (ko)
TR (1) TR201906867T4 (ko)
WO (1) WO2015173378A2 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201319776D0 (en) * 2013-11-08 2013-12-25 Allecra Therapeutics Sas Compound

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080015156A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Novel 2-substituted methyl penam derivatives
JP2014504279A (ja) 2010-11-25 2014-02-20 アレクラ セラピューティクス ゲーエムベーハー 化合物及びその使用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1319776A (en) 1969-07-15 1973-06-06 Yorkshire Chemicals Ltd Basic dyes
KR20120067257A (ko) * 2010-12-15 2012-06-25 서강대학교산학협력단 3-메틸-1,4-치환된 1,2,3-트라이아졸륨 기반의 이온성 액체 및 그의 제조방법과 응용

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080015156A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Novel 2-substituted methyl penam derivatives
JP2014504279A (ja) 2010-11-25 2014-02-20 アレクラ セラピューティクス ゲーエムベーハー 化合物及びその使用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015173378A3 (en) 2016-01-14
SG11201609494YA (en) 2016-12-29
HRP20190830T1 (hr) 2019-06-28
EP3231806A1 (en) 2017-10-18
LT3231806T (lt) 2019-05-27
EP3143028A2 (en) 2017-03-22
DK3143028T3 (da) 2019-01-02
CA2945900A1 (en) 2015-11-19
AU2015261416A1 (en) 2016-11-10
LT3143028T (lt) 2018-12-27
MX2016014644A (es) 2017-02-23
BR112016026074A8 (pt) 2021-03-30
JP6613303B2 (ja) 2019-11-27
WO2015173378A2 (en) 2015-11-19
TR201906867T4 (tr) 2019-05-21
US20170101421A1 (en) 2017-04-13
ECSP16085143A (es) 2017-05-31
RS58430B1 (sr) 2019-04-30
EP3231806B1 (en) 2019-02-13
IL248834B (en) 2019-05-30
CA2945900C (en) 2023-01-24
DK3231806T3 (da) 2019-05-20
EA033494B1 (ru) 2019-10-31
US9963465B2 (en) 2018-05-08
PE20161433A1 (es) 2017-01-18
SI3231806T1 (sl) 2019-06-28
EA201991629A3 (ru) 2020-02-28
HRP20182065T1 (hr) 2019-02-08
PL3143028T3 (pl) 2019-04-30
PT3231806T (pt) 2019-05-30
PL3231806T3 (pl) 2019-08-30
EP3143028B1 (en) 2018-09-26
NZ725121A (en) 2023-09-29
ES2699644T3 (es) 2019-02-12
CL2018001961A1 (es) 2018-08-31
CL2016002880A1 (es) 2017-06-16
SI3143028T1 (sl) 2019-01-31
IL248834A0 (en) 2017-01-31
EP3441395A1 (en) 2019-02-13
RS58748B1 (sr) 2019-06-28
CR20160580A (es) 2017-05-09
AU2015261416B2 (en) 2019-07-11
CY1121756T1 (el) 2020-07-31
JP2017515907A (ja) 2017-06-15
BR112016026074B1 (pt) 2023-01-03
EA201991629A2 (ru) 2019-12-30
PT3143028T (pt) 2018-12-17
KR20170002466A (ko) 2017-01-06
CY1120957T1 (el) 2019-12-11
HUE044511T2 (hu) 2019-10-28
CN106459086A (zh) 2017-02-22
GB201408649D0 (en) 2014-07-02
ES2725675T3 (es) 2019-09-26
EA201692306A1 (ru) 2017-05-31
CN106459086B (zh) 2018-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2046802B1 (en) 2-substituted methyl penam derivatives
CN107260729B (zh) β-内酰胺化合物及其用途
US20150111853A1 (en) Cephalosporin compositions and methods of manufacture
NL8203482A (nl) Cefalosporine-chinolinium-betainen.
HUT57769A (en) Process for producing coarbapenem compounds and pharmaceutical compositions comprising same
KR870001440B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조방법
KR102329186B1 (ko) 페남을 제조하기 위한 방법
EP1068211B1 (en) Process for purification of a cephalosporin derivative
JP7346485B2 (ja) 結晶性β－ラクタマーゼ阻害剤
JPH0730087B2 (ja) 新規なセファロスポリン化合物およびその製法
NZ725121B2 (en) Methods for Preparing Penams
KR970005896B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
KR920002848B1 (ko) 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법
US20030162763A1 (en) Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same
JP2934274B2 (ja) カルバペネム誘導体
JPH04338392A (ja) 新規セフェム誘導体及びその製造方法
JPH0867684A (ja) 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤
ZA200006960B (en) Derivatives of 3-(2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenemethyl)-cephems.
CA2411714A1 (en) Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant