ES2725675T3 - Métodos para preparar penams - Google Patents
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Abstract
Un método para formar un compuesto de fórmula (IV):**Fórmula** en donde R1 en cada caso se selecciona independientemente de H, halógeno, amino, alquilo C1-5, alquenilo C2-5 y alquinilo C2-5; R2 en cada caso se selecciona independientemente de H, halógeno, amino, alquilo C1-5, alquenilo C2-5 y alquinilo C2- 5; y R4 es alquilo C1-5; y comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con una sal de 2-etilhexanoato:**Fórmula** en donde X- es un anión; y cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo C1-10 y alcoxi C1-5.
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos para preparar penams
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con métodos para formar derivados de metil penam, particularmente derivados de metil penam adecuados para su uso con antibióticos de p-lactamas como inhibidores de p-lactamasas.
Antecedentes de la invención
La aparición y diseminación de la resistencia es una consecuencia inevitable de la dinámica evolutiva puesta en marcha por la introducción de antibióticos, independientemente de la clase estructural o el modo de acción (Shapiro S. 2013. Speculative strategies for new antibacterials: all roads should not lead to Rome. J. Antibiot. 66: 371-386). La propagación de la resistencia entre patógenos clínicamente relevantes ha tenido un impacto especialmente fuerte en el valor de los antibióticos de p-lactamas, hasta ahora considerados como terapias muy seguras y eficaces para infecciones bacterianas graves. La aparición de nuevas y agresivas p-lactamasas, particularmente de p-lactamasas de espectro extendido (ESBL) y otras enzimas de clase A, ha comprometido la capacidad de las p-lactamas para combatir infecciones, lo que resalta la necesidad de desarrollar nuevos productos (Fisher JF, Meroueh SO, Mobashery S. 2005. Bacterial resistance to p-lactam antibiotics: compelling opportunism, compelling opportunity. Chem. Rev. 105: 395-424). Aunque varios inhibidores de la p-lactamasas, que protegen los antibióticos de p-lactamas de la hidrólisis, se han usado en combinación con algunas plactamas, la capacidad de estos inhibidores de p-lactamasas para conservar la actividad antibacteriana de las p-lactamas se ha erosionado severamente durante la pasada década, lo que requiere la búsqueda de nuevos y más potentes inhibidores de p-lactamasas para restaurar la utilidad terapéutica de sus socios de p-lactamas (Watkins RR, Papp-Wallace KM, Drawz SM, Bonomo RA. 2013. Novel p-lactamase inhibitors: a therapeutic hope against the scourge of multidrug resistance. Front. Microbiol. 4: 392).
El documento WO 2008/010048 describe inhibidores de p -lactamasas que tienen la siguiente fórmula:
Los inhibidores de p-lactamasas descritos en el documento WO 2008/010048 incluyen el compuesto 4,4-dióxido de (2S,3S,5R)-3-metil-3-((3-metil-1H-1,2,3-triazol-3-io-1-il)metil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato (fórmula A):
El grupo R se forma mediante una reacción de sustitución, por ejemplo, mediante reacción con yoduro de metilo en el caso de la fórmula (A).
El documento WO 2008/010048 describe la formación de compuestos amorfos aislados por filtración y liofilización. Es un objeto de la invención proporcionar un proceso mejorado para la fabricación de derivados de 2-metilpenam. Es un objeto adicional de la invención proporcionar un proceso para la fabricación de derivados de 2-metilpenam que sea adecuado para la fabricación a escala industrial.
Resumen de la invención
En un primer aspecto la invención proporciona un método para formar un compuesto de fórmula (IV):
en donde R1 en cada caso se selecciona independientemente de H, halógeno, amino, alquilo C1-5, alquenilo C2-5 y alquinilo C2-5; R2 en cada caso se selecciona independientemente de H, halógeno, amino, alquilo C1-5, alquenilo C2-5 y alquinilo C2-5 ; y R4 es alquilo C1-5;
comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con una sal de 2-etilhexanoato:
en donde X- es un anión y cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo C1-10 y alcoxi C1-5.
Descripción de las figuras
La invención se describirá ahora con más detalle con referencia a las Figuras en las que:
La Figura 1 es un espectro de XRPD de un compuesto cristalino preparado mediante un proceso de acuerdo con una realización de la invención;
La Figura 2 es un espectro Raman de un compuesto cristalino preparado mediante un proceso de acuerdo con una realización de la invención; y
La Figura 3 es una imagen de microscopía electrónica de barrido de un compuesto cristalino cristalino preparado mediante un proceso de acuerdo con una realización de la invención; y
La Figura 4 es un espectro de LCMS del producto de una reacción entre 4,4-dióxido de (2S,3S,5R)-3-metil-3-((3-metil-1H-1,2,3-triazol-3-io-1-il)metil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato y N,O-bis trimetilsililacetamida.
Descripción detallada de la invención
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IV) se ilustra en el Esquema 1.
Esquema 1
en donde:
R1 en cada caso se selecciona independientemente de H, halógeno, amino, alquilo C1-5, alquenilo C2-5 y alquinilo C2-5; R2 en cada caso se selecciona independientemente de H, halógeno, amino, alquilo C1-5, alquenilo C2-5 y alquinilo C2-5; R3 en cada caso se selecciona independientemente de hidrocarbilo C1-10y alcoxi C1-5, opcionalmente alquilo C1-5, alcoxi C1-5, fenilo, y alquil fenil-C1-4;
R4 es alquilo C1-5; y;
X es un anión.
Preferiblemente, cada R1 es H.
Preferiblemente, cada R2 es H.
Preferiblemente, R4 es metilo.
Cada una de las etapas (i) -(iii) ahora se describirá con más detalle.
Etapa (i): sililación
El grupo carboxilo del compuesto de fórmula (I) se silila en la etapa (i). Preferiblemente la sililación se lleva a cabo mediante el uso de una amida de fórmula (V):
en donde R3 en cada caso se selecciona independientemente de hidrocarbilo C1-10o alcoxi C1-5, opcionalmente alquilo C1-5 , alcoxi C1-5, fenilo, y alquil fenil-C1-4 y R5 se selecciona de alquilo C1-5.
Preferiblemente, cada R3 es metilo. Preferiblemente, cada R5 es metilo.
Un compuesto preferido de fórmula (V) es N,O-bis trimetilsilacetamida.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente aprótico polar, opcionalmente un disolvente clorado tal como diclorometano.
El compuesto de fórmula (I) puede hacerse reaccionar con al menos un equivalente molar del compuesto de fórmula (V), opcionalmente un exceso molar del compuesto de fórmula (V). Sin embargo, los presentes inventores han encontrado
sorprendentemente que ambos grupos sililo del compuesto de fórmula (V) pueden utilizarse en la sililación del compuesto de fórmula (I).
En consecuencia, en una realización preferida el compuesto de fórmula (I) se hace reaccionar con menos de un equivalente molar del compuesto de fórmula (V), opcionalmente no más de 0,9 equivalentes molares, opcionalmente no más de 0,8, 0,7 o 0,6 equivalentes molares.
El compuesto de fórmula (V) puede adicionarse a la mezcla de reacción en una sola adición o puede adicionarse en dos o más porciones.
Etapa (ii): alquilación
La etapa de alquilación (ii) puede ser una alquilación C1-5, preferiblemente una metilación.
La alquilación puede llevarse a cabo con cualquier grupo alquilante adecuado, preferiblemente un compuesto de fórmula (VI):
R4-X (VI)
En donde R4 es un grupo alquilo C1-5 y X es un grupo saliente.
Preferiblemente, R4 es metilo.
Opcionalmente, X se selecciona del grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro y sulfonatos.
Los sulfonatos de ejemplo son grupos de fórmula (VII):
(V II)
en donde R6 se selecciona de arilo, opcionalmente fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, y alquilo C1-5 en donde uno o más átomos de H del grupo alquilo C1-5 pueden reemplazarse con F, y * representa un enlace a R1. Los grupos de ejemplo de fórmula (VII) incluyen trifluorometanosulfonato (triflato) y ptoluenosulfonato (tosilato).
Preferiblemente, en donde R6 es alquilo C1-5 en donde uno o más átomos de H del grupo alquilo C1-5 se reemplazan con F. Más preferiblemente, R6 es trifluorometilo.
La reacción puede llevarse a cabo a cualquier temperatura hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción a presión atmosférica. Sorprendentemente, los presentes inventores han encontrado que el uso de un R6 de alquilo fluorado puede permitir que la etapa de alquilación avance a baja temperatura, opcionalmente a una temperatura inferior a 20°C, opcionalmente inferior a 10°C, opcionalmente a aproximadamente 0°C. Los presentes inventores han encontrado además que el uso de un R6 de alquilo fluorado permite una reacción significativamente más rápida que el uso de grupos halógenos R6.
Mediante el uso de una reacción a baja temperatura usando un alquilo fluorado R6, la evaporación de agentes alquilantes volátiles, por ejemplo, yoduro de metilo, puede reducirse o eliminarse.
Preferiblemente, el compuesto sililado formado en la etapa (i) no se aísla antes de la etapa de alquilación. Los compuestos (II) y (III) del Esquema 1 llevan un grupo protector sililo que protege el grupo carboxilo de estos compuestos, sin embargo, se apreciará que el grupo protector para la etapa de reacción (ii) puede ser otro grupo protector PG. El experto en la técnica conocerá otros grupos protectores adecuados para proteger el grupo carboxilo de los compuestos de fórmula (II) durante la alquilación de la etapa (ii). Los grupos protectores PG ilustrativos distintos del grupo de fórmula SiR33 incluyen alilo, que puede eliminarse después de la alquilación mediante el uso de un 2-etilhexanoato metálico y Pd(0); grupos que pueden eliminarse por hidrogenolisis, por ejemplo bencilo, bencidrilo y p-nitrobencilo; y grupos que pueden eliminarse con una base, por ejemplo fluorenilmetilo. Otros grupos protectores para la protección de un carboxilo se describen en Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", segunda edición, John Wiley & Sons, Inc., cuyos contenidos se incorporan en la presente descripción como referencia.
Etapa (iii): Desprotección
Los presentes inventores han encontrado que el grupo sililo del compuesto de fórmula (III) puede eliminarse mediante tratamiento con 2-etilhexanoatos para producir un producto sólido y el tratamiento con un 2-etilhexanoato puede producir
cristales del compuesto de fórmula (IV). Esto es sorprendente porque los presentes inventores han encontrado que el tratamiento con metanol, etanol o isopropanol o las bases de hidróxido de sodio o acetato de sodio produce un producto no sólido, tal como un aceite, una goma o un gel, que no puede convertirse fácilmente en una forma sólida.
Los 2-etilhexanoatos ilustrativos son 2-etilhexanoatos metálicos. Los metales adecuados incluyen metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, litio, sodio, potasio, calcio y magnesio.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (III) no se aísla antes de la etapa de desililación.
El compuesto de fórmula (III) puede adicionarse a una solución de un 2-etilhexanoato metálico para producir cristales del compuesto de fórmula (IV). Los disolventes ilustrativos para la solución son alcoholes, preferiblemente etanol.
Cristalización
El compuesto de fórmula (IV) puede ser amorfo o cristalino. Los compuestos cristalinos de fórmula (IV) pueden ser más fáciles de manejar y más estables que los compuestos amorfos.
Los métodos para formar compuestos cristalinos de fórmula (IV) incluyen, sin limitación, disolver o dispersar un compuesto amorfo de fórmula (IV) en un disolvente o mezcla de disolventes e inducir la formación de cristales mediante la adición de uno o más antidisolventes a la solución o dispersión; enfriar la solución o dispersión; y/o adicionar un cristal de un compuesto de fórmula (IV) para proporcionar un punto de nucleación para la cristalización. Un "antidisolvente" como se usa en la presente descripción significa un líquido en el que el compuesto de fórmula (IV) tiene una solubilidad más baja que un disolvente de la solución o dispersión a la que se adiciona el antidisolvente.
Los métodos de cristalización se describen en el documento GB 1319776.9.
Aplicaciones
Los compuestos de fórmula (IV) pueden usarse en una composición farmacéutica con uno o más antibióticos, y pueden comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden administrarse en una composición con un antibiótico, o pueden administrarse por separado un antibiótico y un compuesto de fórmula (IV).
Una composición farmacéutica como se describe en la presente descripción puede estar en una forma inyectable para inyección intravenosa. La composición puede contener agentes estabilizantes. La composición puede estar en forma sólida estéril adecuada lista para reconstituirse para formar una solución inyectable, por ejemplo una solución salina.
Los antibióticos ilustrativos son antibióticos de p-lactamas, particularmente penicilinas y cefalosporinas y pueden seleccionarse de Amoxicilina, Ampicilina, Apalcilina, Azlocilina, Bacampicilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina, Lenampicilina, Mecillinam, Metacilina, Mezlocilina, Nafcilina, Oxacilina, Penicilina G, Penicilina V, Piperacilina, Temocilina, Ticarcilina, Aztreonam, BAL30072, Carumonam, PTX2416, Tigemonam, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexina, Cefalotina, Cefamandol, Cefapirina, Cefazolina, Cefbuperazona, Cefdinir, Cefepima, Cefetamet, Cefixima, Cefmenoxima, Cefmetazol, Cefrninox, Cefonicid, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefotetan, Cefotiam, Ceftiofur, Cefovecin, Cefoxtina, Cefpodoxima, Cefprozil, Cefquinoma, Cefradina, Cefminox, Cefsulodin, Ceftarolina, Ceftazidima, Ceftezol, Ceftibuten, Ceftizoxima, Ceftobiprol, Ceftolozana, Ceftriaxona, Cefuroxima, Cefuzonama, Cefalexina, Cefalotina, Flomoxef, Latamoxef, Loracarbef Imipenem, Meropenem, Doripenem, Ertapenem, Biapenem, Panipenem, Faropenem o derivados de estos.
El antibiótico puede seleccionarse de aminoglucósidos: Amikacina, Arbekacina, Apramicina, Dibekacina, Gentamicina, Isepamicina, Kanamicina, Neomicina, Netilmicina, Plazomicina, Sisomicina, Espectinomina, Estreptomicina, Tobramicina o derivados de estos.
El antibiótico puede seleccionarse de quinolonas: Cinoxacina, Ciprofloxacina, Enofloxacina, Gatifloxacina, Gemifloxacina, Levofloxacina, Moxifloxacina, Ácido nalidíxico, Norfloxacina, Oxafloxacina, o derivados de estos.
El antibiótico puede seleccionarse de péptidos antimicrobianos, por ejemplo, Colistina, Polimixina B o derivados de estos.
Una composición farmacéutica como se describe en la presente descripción puede comprender solo uno o más de un antibiótico.
Una composición farmacéutica que contiene un compuesto cristalino de fórmula (I) puede contener o coadministrarse con un producto de proteína g bactericida o que aumenta la permeabilidad (BPI) o con inhibidores de la bomba de flujo de salida para mejorar la actividad contra bacterias gram negativas y bacterias resistentes a los agentes antimicrobianos. Los agentes antivirales, antiparasitarios, antifúngicos también pueden administrarse en combinación con los compuestos inhibidores.
La composición farmacéutica puede contener agentes acomplejantes o anticoagulantes, antioxidantes, estabilizantes, aminoglucósidos, sales farmacéuticamente aceptables o similares o mezclas de estos.
Particularmente la composición farmacéutica puede contener antibióticos p-lactámicos, preferiblemente penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, monobactámicos, con mayor preferencia piperacilina, cefepima; ceftriaxona; meropenem, aztreonam.
La composición farmacéutica puede contener tampones, por ejemplo, citrato de sodio, acetato de sodio, tartrato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, ácido morfolinopropanosulfónico, otros tampones de fosfato y similares y agentes quelantes como el ácido etilendiaminotetracético (EDTA), ácido dietilentriaminopentacético, ácido hidroxietilendiametriacético, ácido nitrilotriacético, ácido 1,2-diaminociclohexanotetracético, ácido bis(2-aminoetil)etilenglicoltetraacético, ácido 1,6-hexametilendiaminotetraacético y similares o sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Una composición farmacéutica como se describe en la presente descripción puede administrarse a un animal humano o de sangre caliente por cualquier método adecuado y preferiblemente por inyección intravenosa.
Ejemplos
Síntesis de 4,4-dióxido de (2S,3S,5R)-3-metil-3-((3-metiMH-1,2,3-triazol-3-io-1-il)metil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato (4),
El compuesto (4) se preparó de acuerdo con el Esquema 2.
Esquema 2
En un matraz de fondo redondo bajo flujo de nitrógeno, se cargan 100 g de ácido tazobactámico (1) y 500 mL de diclorometano. La temperatura se ajusta a 30/35°C y después se cargan 37 g de N,O-bis(trimetilsilil) acetamida en 15 20 minutos, mientras se mantiene la temperatura a 35/42°C. La mezcla se calienta a reflujo (+40/42°C) durante 60 minutos. Si la solución no es transparente, se carga N,O-bis(trimetilsilil) acetamida en pequeñas porciones (0,5-1,0 g cada una) y se espera 15 minutos cada vez hasta obtener una solución transparente que contenga el intermediario (2). Se usan 0,55 moles de N,O-bis(trimetilsilil) acetamida, con 0,1-0,2 equivalentes adicionales que se adicionan si la reacción no se completa.
Después la temperatura se enfría a 0/+5°C y se cargan 70 g de trifluorometanosulfonato de metilo en 60-90 minutos mientras se mantiene la temperatura a 0/+5°C. Después de 30 minutos, la reacción se monitorea por HPLC para controlar la desaparición del intermediario (2) y la formación del intermediario (3). La reacción se monitorea cada 30 minutos hasta la terminación.
En un matraz de fondo redondo, bajo nitrógeno, se cargan 500 mL de etanol y 55 g de 2-etilhexanoato de sodio y la temperatura se ajusta a 20/25°C, después se adiciona la solución de reacción que contiene el intermediario (3) en 60 90 minutos mientras se mantiene la temperatura de 20/25°C bajo agitación vigorosa. La suspensión se agita durante 30 minutos, después se filtra y se lava con 300 mL de etanol, seguido de 500 mL de diclorometano bajo nitrógeno. El producto
en bruto (4) se seca bajo flujo de nitrógeno hasta que se obtiene un peso constante (150 g). El compuesto del producto en bruto (4) se aisló como un producto sólido (ensayo de HPLC = 70%, rendimiento = 80%).
Purificación de 4,4-dióxido de (2S,3S,5R)-3-metil-3-((3-metil-1H-1,2,3-triazol-3-io-1-il)metil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato (4),
En un matraz de fondo redondo se cargan 800 mL de dimetilformamida, la temperatura se ajusta a 20/25°C después se carga el Compuesto 4 en bruto (150 g) obtenido anteriormente mediante el uso de 100 mL de dimetilformamida para facilitar la transferencia. La mezcla se agita durante 5 minutos y se obtiene una solución, a continuación y después de unos pocos minutos tiene lugar la cristalización. La suspensión se agita durante aproximadamente 3 horas, después se enfría a 0/+5°C y se agita durante otras 3 horas.
El sólido se filtra y se lava con 300 mL de dimetilformamida previamente enfriada a 0/+5°C. El compuesto 4 se suspende después en 700 mL de acetato de etilo y la temperatura se ajusta a 40/45°C. La suspensión se agita durante 30 minutos, después el sólido se filtra y se lava con 150 mL de acetato de etilo precalentado a 40/45°C. La suspensión con acetato de etilo se repite dos veces. Finalmente, el Compuesto 4 se seca al vacío a 40°C hasta alcanzar un peso constante (66 g, ensayo de HPLC = 99%, rendimiento = 76%).
Procedimiento estéril de filtración y recristalización del Compuesto 4
En un matraz de fondo redondo se cargan 350 mL de metanol, la temperatura se ajusta a 30/35°C después se cargan 100 g del Compuesto 4 y finalmente se lava el matraz con 60 mL de metanol. Después de 5-10 minutos se obtiene una solución. La solución se diluye con 330 mL de acetona mientras se ajusta la temperatura a 20/+25°C. La solución obtenida se trata con 2,2 g de carbón vegetal durante 20 minutos, después se filtra con un filtro de 0,22 microM y el filtro se lava con una mezcla de 13 mL de metanol y 110 mL de acetona. La temperatura de la solución se ajusta a 30/35°C y bajo agitación vigorosa se cargan 830 mL de acetona en aproximadamente 15-20 minutos. Después de agitar durante 60 minutos a una temperatura de 30/35°C se cargan 1170 mL de acetona en 45-60 minutos. Después, la temperatura se ajusta a 20/25°C en aproximadamente 30-60 minutos y se mantiene durante 30 minutos. El sólido cristalino obtenido se filtra y se lava con 430 mL de acetona. Finalmente, el producto se seca al vacío a 40°C hasta alcanzar un peso constante (se obtienen 83 g de Compuesto 4 con un ensayo de HPLC = 98-99%, rendimiento =t 80%).
La Figura 1 es un espectro de XRPD del Compuesto cristalino (4) adquirido en modo de transmisión en un Rigaku MiniFlex 600 con el uso de las siguientes condiciones:
Rayos X 40KVoltios, 15 mA
Longitud de onda CuKalfa => lambda 1,541862A
Eje de exploración Theta / 2-Theta
Intervalo de exploración 5.0000-60.0000 deg
Adquisición de tiempo 60 min
La Figura 2 es un espectro de Raman del Compuesto cristalino (4) que se ejecuta en un Jasco RFT-600: fuente de luz: Nd-YAG (1064 nm : longitud de onda de excitación).
La Figura 3 es una imagen de microscopía electrónica de barrido del Compuesto cristalino (4) con el uso de un microscopio electrónico de barrido JEOL JSM 5500 LV, que funciona a 30 kV en bajo vacío (30 Pa) con la técnica de electrones retrodispersados.
Ejemplo Comparativo 1
La etapa de sililación (i) del Esquema 2 se realizó mediante el uso de relaciones molares variables del agente de sililación N,0-bis (BSA).
La sililación con el uso de 1,2 equivalentes de BSA a 20-25°C como se describe en el documento WO 2008/010048 resulta en la formación de un producto secundario no identificado, observable en LC-MS como se ilustra en la Figura 4.
Con referencia a la Tabla 1, la cantidad de esta impureza puede reducirse en gran medida mediante el uso de un equivalente molar inferior de BSA.
Tabla 1
Ejemplo comparativo 2
La etapa de mutilación (ii) del Esquema 2 se realizó mediante el uso de yodometano, como se describe en el documento WO 2008/010048 y metil tosilato. Con referencia a la Tabla 2, las reacciones que usan triflato de metilo son mucho más rápidas, proporcionan un mayor rendimiento, pueden realizarse a temperaturas mucho más bajas y requieren una cantidad más pequeña de agente de metilación que el tosilato de metilo o el yodometano. Además, el uso de triflato de metilo a una temperatura relativamente baja evita problemas de seguridad derivados de la toxicidad de los agentes de metilación usados a una temperatura relativamente alta, tal como el uso de yodometano en o por encima de su punto de ebullición.
Tabla 2
Ejemplo Comparativo 3
La etapa de desililación (iii) del Esquema 2 se intentó usar con una gama de alcoholes tales como metanol, etanol y 2-propanol. Este enfoque condujo a la recuperación del producto en forma de aceite o gel. Estos aceites o gel se trataron con diferentes disolventes, tales como ACN, THF y acetona, que dieron una disolución completa y no se pudo recuperar material sólido. El uso de éter dietílico, tolueno, hexano y heptano condujo a otros geles y no se pudo recuperar ningún sólido. Se intentaron bases para ajustar el pH a la neutralidad. Para este propósito se probaron la solución de NaOH, AcONa (como tal y en soluciones acuosas y orgánicas) y 2-etilhexanoato de sodio (como tal o en soluciones orgánicas). El uso de hidróxido de sodio en solución acuosa condujo al producto en gel y mucilaginoso. AcONa como tal, no originó precipitación de ningún sólido. Se obtuvo un material sólido que contiene el Compuesto 4 con el uso de una mezcla de 2 etilhexanoato de sodio y etanol como se describió en el Ejemplo anterior.
Claims (14)
1. Un método para formar un compuesto de fórmula (IV):
en donde R1 en cada caso se selecciona independientemente de H, halógeno, amino, alquilo C1-5, alquenilo C2-5 y alquinilo C2-5; R2 en cada caso se selecciona independientemente de H, halógeno, amino, alquilo C1-5, alquenilo C2-5 y alquinilo C2-5; y R4 es alquilo C1-5; y
comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con una sal de 2-etilhexanoato:
en donde X- es un anión; y cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo C1-10 y alcoxi C1-5.
2. Un método de acuerdo con 
reivindicación 1, en donde la sal de 2-etilhexanoato es un 2-etilhexanoato metálico.
3. Un método de acuerdo con 
reivindicación 1, en donde el metal es un metal alcalino o alcalinotérreo.
4. Un método de acuerdo con 
reivindicación 3, en donde el metal es litio, sodio, potasio, calcio o magnesio.
5. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en donde el compuesto de fórmula (III) se adiciona a una solución de la sal de 2-etilhexanoato
6. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el compuesto de fórmula (III) se forma mediante un método que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (VIII):
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R3 en cada caso es alquilo C1-5, alcoxi C1-5, fenilo y fenilalquilo C1-4
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde R4 es metilo.
9. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en donde R6 es un perfluoroalquilo C1-5.
10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R6 es trifluorometilo.
11. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en donde la reacción se realiza en un disolvente polar, aprótico.
12. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-11, en donde la reacción se realiza a una temperatura de no más de 10°C.
13. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-12, en donde el compuesto de fórmula (111) no se aísla antes de la etapa de desililación.
14. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-13, en donde el compuesto de fórmula (II) se forma mediante un método que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con menos de un equivalente molar de un compuesto de fórmula (V)
en donde R5 es alquilo C
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