JPH01311091A - 水可溶化プロドラツグ - Google Patents

水可溶化プロドラツグ

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JPH01311091A
JPH01311091A JP1103263A JP10326389A JPH01311091A JP H01311091 A JPH01311091 A JP H01311091A JP 1103263 A JP1103263 A JP 1103263A JP 10326389 A JP10326389 A JP 10326389A JP H01311091 A JPH01311091 A JP H01311091A
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JP
Japan
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compound
alkyl
formula
hydrogen
solid
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Pending
Application number
JP1103263A
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English (en)
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Keith C Murdock
キース・チヤドウイツク・マードツク
Ving J Lee
ビング・ジツク・リー
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Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、９．１０−アントラセンジカルポキンアルデ
ヒドのヒ゛ス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン
）のＮ−アンル化誘導体である、新規な化合物に関する
。
本発明は、要約すれば、次の通りである：増大した水溶
性または脂質溶解性、または減少した毒性をもつプロド
ラッグを製造するための塩基性窒素質薬物化合物のＮ−
リン酸化を開示する。アミン、アミジン、グアニジン、
イソ尿素、イソチオ尿素およびビグアニドの官能を含有
する薬物はこのようなプロドラッグに転化することがで
きる。
プロドラッグは体内で加水分解されて、リン酸の塩を解
放してもとの薬物を再生する。
ア／ル化されていない前駆体化合物は米国特許筒４，２
５８．１８１号に開示されている。
詳しくは、本発明は、式： 式中、Ｒ１およびＲ１は同一であるか、あるいは異なり
、そして水素、アルキル（Ｃ＋−Ｃａ）、菖 −Ｃ−Ｒ６（ここでＲ６は水素、アルキル（Ｃ＋Ｃａ）
、フェニル、−置換フェニル（ここで置換基はオルト、
メタまたはバラに存在することかでき、そしてフルオロ
、ニトロ、アルキル（ｃ＋　　Ｃ，）　、アルコキシ（
Ｃ＋　　Ｃａ）よたはシアノである）、ペンタフルオロ
フェニル、ナフチル、フラニル、 ＣＨ３ＣＨ３ −ＣＨＮＨＣＯＯＣ（ＣＨｓ）ｉ、　−ＣＨＮＨｚ、　
−ＣＨ２Ｃ）１２ｃＯＯＨ，−０Ｃ（ＣＨｓ）ｉ。
−（ＣＨ２）２ＳＯ３Ｈ又バーＣＩ、Ｎの−（ＣＨ３）
３Ｏ１ｅである）、 一−−＼ 一５Ｏ３−ぐ　　　　シゝ−ＣＨＩ ＼ユ まｌ二１ま一３Ｏ３Ｈであり、そしてＲ１およびＲ３は
水素またはアルキル（Ｃ＋　　Ｃａ）であることかてき
、Ｒ２およびＲ，は同一であるか、あるいは異なり、そ
して水素、アルキル（ｃ　ｒ−ｃ　、）まｔ二（ま 凝 ＣＲａ（ここでＲ６は水素、アルキル（Ｃ。
Ｃ６）　、フェニル、−置換フェニル（ここで置換基は
オルト、メタまたはパラ位置に存在することができ、そ
してフルオロ、ニトロ、アルキル（（：＋　　Ｃａ）、
アルコキン（Ｃ□−Ｃａ）またはシアンである）、ペン
タフルオロフェニル、ナフチル、フラニルまたは−ＣＨ
、ＯＣＨ３）である、 の化合物およびそれらの製薬学的に許容され得る塩類に
関する。
上の式に包含されるモノホスホラミジン酸をとくに述べ
ることができる。それらの抗腫瘍活性は、ある温血動物
に投与したとき、注射部位付近の痛い静脈炎を伴わない
。
本発明は、また、広範な種類の窒素質薬物化合物の水溶
性または脂質溶解性を増大するための、Ｎ−ホスホリル
プロドラ７グの製造に関する。とくに、本発明は、式 式中、 Ｂは温血動物を装置するためのアミン、アミジン、グア
ニジン、イソ尿素、イソチオ尿素またはヒゲアニドを含
有する製薬学的に活性な化合物の１または２以上の塩基
性窒素原子から水素原子を除去することによって形成さ
れた残基であり、 Ｑは水素またはＡであり、ここでＡは Ｒｏｏ　０ ＼Ｉ 一 ／ Ｒパ０ であり、ここでＲｏおよびＲ”は同一であるか、あるい
は異なり、そしてＲ（ここでＲはＣ，−Ｃ。
アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｎ
Ｃ−Ｃ，Ｈ□ＣＨ，−、 レーＣＨ２−１Ｃｌ　３ＣＣＩ−１２−またはＲ、ＯＣ
Ｈ２ＣＨ−２−であり、ここでＲ７は水素またはＣ，−
Ｃ６アルキルである）、水素、または製薬学的に許容さ
れ得るカチオンであるか、あるいはＲｏおよびＲ”は結
合して−ＣＨ２−ＣＨ□−まｔ二　は ］１−Ｔ　基″Ｌ″１・′ｌ−１ ｎは少なくとも１つのＱがＡであるように、この化合物
中の第一または第二塩基性窒素原子の数を表す、 の化合物を包含する。また、アミン、アミジン、グアニ
ジン、イソ尿素、イソチオ尿素またはビグアニジドの残
基の互変異性体的に７７トした形態か包含される。
本発明の化合物は、黄色ないしオレンジの結晶質物質で
あり、特徴ある融点および吸収スペクトルを有し、そし
て普通の溶媒、例えば、低級アルコール、ジメチルホル
ムアミド、メチルイソブチルケ！・ンなどから再結晶化
によって精製することかできる。
本発明の化合物は、次の反応の概要に従い容易に調製で
きる； 十 Ｃ（過剰） （２’）　−＋＞　（１） ここでＣはアシル化剤、例えば、カルボン酸無水物およ
び酸クロライド、スルホニルクロライドおよびリン酸ク
ロライドのジエステルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ１
およびＲ４は前に定義したとおりである。
アシル化無水物は、酸結合剤を使用しないで、使用でき
る。しかしながら、酸クロライドをアシル化法において
使用するとき、非塩基性酸結合剤全使用して、望ましく
ない副生物として、９．ＩＯ−アントラセンジカルボキ
シアルデヒド（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン
）の二塩酸塩の主要な生成を防止する。この目的に便利
な非塩基性酸結合剤はＮ，Ｏ−ビス（トリメチルノリル
）アセタミドである。
上の反応の概要に従い、米国特許第４，２５８。
１８１号に開示されている、９．１０−アントラセンジ
カルボキシアルデヒドのヒス（２−イミダゾリン−２−
イルヒドラゾン）の二塩酸塩またはＮ，Ｎ″−ジアルキ
ル誘導体（４）を、炭酸ナトリウムの水溶液で処理し、
そして数時間放置して遊離塩基化合物（３）を沈澱させ
る。この生成物を濾過により集め、次いで約１００°Ｃ
において約１５時間真空乾燥する。
ア／ル化剤Ｃか無水物、例えば、無水酪酸、無水コハク
酸、無水グルタル酸または１．２−シクロヘキサンジカ
ルボン酸無水物などであるとき、次の手順を適用する：
乾燥した遊離塩基（３）を、不活性雰囲気、例えば、窒
素またはアルゴン下に乾燥した溶媒、例えば、ら゛クロ
ロメタンまたはＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中に懸濁しそして撹拌し
、次いで過剰の無水物（２）を添加し、そして撹拌を固
体か形成するまで続ける。この溶液を約２３°Ｃにおい
て８〜４８時間放置する。生成物（１）は、自発的に、
あるいはエーテルまたは水の添加後、沈澱し、次いで濾
過により集める。
アシル化剤（２）が酸クロライド、例えば、ベンジルク
ロライド、メトキシアセチルクロライド、１つ−へキン
ルベンゾイルクロライド、ｍ−ニトロヘンジイルクロラ
イド、２−７０イルクロライドまたはジエチルクロロホ
スフェートなどであるとき、次の手順を使用する：乾燥
した９．ＩＯ−アントラセンジカルボキシアルデヒドの
ヒス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン）（３）
をジクロロメタンなど中に、アルゴンまたは窒素下に、
撹拌機およびゴム隔壁キャップを装備した、密閉九代フ
ラスコ内で懸濁および撹拌し、次いで醋酸結合剤、例え
ば、Ｎ．０−ビス（トリメチルシリル）アセタミドを撹
拌しながら、秤量した皮下注射器を使用してゴム隔壁を
通して試薬を注入する。
次いで、所望の酸クロライドを同一方法で添加する。反
応混合物を３〜６０時間撹拌する。この溶液または懸濁
液をアルミナの乾燥カラムのクロマｉ・グラフィーによ
りクロマトグラフィーにかけ、そして溶媒、例えは、ジ
クロロメタン、酢酸エチル、クロロホルム、アセトンな
どで溶離する。カットを集め、そして溶媒系、例えば、
３／ｌ、１９／ｌまたは３９／ｌのクロロホルム／メタ
ノールを使用する、シリカゲルの薄層クロマトグラフィ
ーにより評価し、次いで所望の生成物を含有するカット
を蒸発させ、そして普通の手段により精製する。
例えば、モノおよびジホスホン酸誘導体のアルキルエス
テルを対応する遊離ホスホン酸に、本発明による繊細な
変更において、転化すべきとき、［・リアリールホスフ
ィン、好ましくはトリフェニルホスフィンを離脱剤、例
えば、ヨウトドリアルキル／ランとともに使用して、副
生物のヨウ化アルキルを除去し、こうしてたの部分にお
けるアルキル化を排除する。これは以後例示する。
ある種の生体内試験系およびプロトコルを、化合物を試
験して抗新生物剤としての適当性を決定するために、ナ
ショナル・キャンサー・インスチチュート（Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ　　Ｃａｎｃｅｒ　　１ｎｓｔｉｔｕｔｅ）によ
って開発された。これらは次の文献に報告されている：
　［癌の化学療法の報告（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａｐｙＲｅｐｏｒｔｓ）Ｊ、部ＩＩＩ、Ｖｏ１
．３、Ｎｏ、２　（１９７２）、著、プラン（Ｄｅｒａ
ｎ）、グリーンバーブ（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ）、マクド
ナルド（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ）、シュマチャ−（Ｓｃｈ
ｕｍａｃｈｅｒ）およびアボット（Ａｂｏｔｔ）。これ
らのプロトコルは、抗Ｍ瘍剤について試験する分野にお
いて一般に用いられる、確立され標準化されたスクリー
ニング試験を有する。
これらの３つの系は本発明にとってとくに意味がある。
それらはリンパ性白血病Ｐ３８８、黒色症黒色腫Ｂ１６
およびリンパ性白血病Ｌ１２１０である。これらのすへ
ての新生物はマウスにおいて増殖する。一般に、すぐれ
た抗腫瘍活性は、これらのプロトコルにおいて対照（Ｃ
）動物と比較した処置した（Ｔ）動物の平均生存時間の
増加パーセントによって示され、ヒト白血病における同
様な結果を予言する。
リンパ性白血病Ｐ３８８の試験 使用した動物はＢＤＦ　ｌマウスであり、すべてな試験
当たり１つの性、体重最低１７ｇであり、そしてすべて
３ｇ体重範囲／試験であった。６匹の動物／試験か存在
した。腫瘍移植は１０６細胞のリンパ性白血病Ｐ３８８
を含有する希釈した腹水の０．５ｍＱの腹腔内注射によ
り実施した。試験化合物は種々の投与量で第１．５およ
び９日（腫瘍接種に関して）に腹腔内に投与しｊ；。動
物を秤量し、そして生存を正規の基準に基づいて６０日
間記録した。メデイアン生存時間および処置した（Ｔ）
／対照（Ｃ）動物について比を計算した。
陽性の対照化合物は、それぞれ陽性の対照ＡまたはＢと
以後呼ぶ、５−フルオロウラシル（６０ｍｇ／ｋｇの注
射として与えた）または９．１０−７〉・トラセンジカ
オルポキシアルデヒドのビス（２〜イミタゾリン−２−
イルヒドラゾン）二塩酸塩（２５ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　
注射として与えた）であった。
本発明の代表的化合物を使用する、この試験の結果を表
１に記載する。
黒色腫Ｂ１６の試験 した動物はＢＤＦ　ｌマウスであり、すべて当たり１つ
の性、体重最低１７ｇであり、すべて３ｇ体重範囲／試
験であった。通常／試験群および１８匹の動物／対照群
か存。黒色症黒色腫Ｂ１６のＩｇの部分を、２児仔ウシ
血清を補充した、１０ｍ１２のイー小必須培地中でホモ
ジナイズし、モしてホードの０．５ｍ１２のアリコート
を試験マウ々に腹腔内移植した。試験化合物は種々ので
第１．５および９日（腫瘍接種に関して）内に投与した
。動物を秤量し、そして生存の基準に基づいて６０日間
記録した。メゾ生存時間および処置した（Ｔ）／対照（
Ｃ）ついて比を計算した。陽性の対照化合物は、０−ア
ントラセンジ力オルポキンアルデヒス（２−イミダシリ
ン−２−イルヒドラゾ塩酸塩（以後陽性の対照と呼ぶ）
であり、５および９日（腫瘍接種に関して）に２５ｋｇ
の投与量で腹腔内に投与した。本発明の代表的化合物を
使用する、この試験の結果を表１１に記載する。
先乙パ性白血病−１１２１０の試亀 使用した動物はＢＤＦ　ｌマウスであり、すべてな試験
光たり１つの性、体重最低１７ｇであり、そしてすべて
３ｇ体重範囲／試験であった。６匹／試験群および１８
匹の動物／対照群が存在した。
Ｈ１瘍の移植は、１０’生存可能ＬＩ２１０白血病細胞
／マウスを含有する希釈した腹水の０．５ｍＱを腹腔内
に注射することによって実施した。試験化合物は種々の
投与量で第１，５および９日（腫瘍接種に関して）に腹
腔内に投与した。動物を秤量し、そして生存を正規の基
準に基づいて３０日間記録した。メデイアン生存時間お
よび処置した（Ｔ）／対照（Ｃ）動物について比を計算
した。
陽性の対照化合物は、５−フルオロウラシルであり、第
１，５および９日（腫瘍接種に関して）に６０ｍｇ／ｋ
ｇの投与量で腹腔内に投与した。本発明の代表的化合物
を使用する、この試験の結果を表Ｉ１１に記載する。
また、本発明の範囲内に、本発明のアシル化生成物をそ
の活性成分として含有する、哺乳動物にｉダ（゛て癌の
病気をＵ減するために有用である、治１ｇ学的組成物か
包含される。
本発明のこの面は、約０．０７５ｍｇ〜約３００　ｍ　
ｇ　／　ｍ　２の哺乳動物の体表面積７日の範囲の量で
投与したとき、哺乳動物における白血病および関連する
癌の後退および／または軽減を誘発する組成物および方
法を包含する。種々の大きさおよび種の動物およびヒト
のための投与量（ｍｇ／ｍ２の表面積）の相互関係は、
次の文献に記載さＪｌている：フレイレイヒ（Ｆ　ｒｅ
　ｉ　ｒｅ　ｉ　ｃｈ）、Ｅ、Ｊ、ら、マウス、ラット
、ハムスター、イヌ、ナル、およびヒトにおける抗癌剤
の毒性の定量的比較（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　　Ｃ
ｏｍｐａｒｉｓｏｎ　　ｏ（Ｔｏｘｉｃｉｔｙ　　ｏｆ
　　Ａｎ日ｃａｎｃｅｒ　Ａｇｅｎｔｓ　ｉｎ　ｍｏｕ
ｓｅ、Ｒａ　ｔ、Ｄｏｇ、Ｍｏｎｋｅｙ、ａｎｄ八４へ
ａ　ｎ　）　、癌の化学療法の報告（ＣａｎｃｅｒＣ？
＋＋ｅｍｏ　ｔ　ｈｅ　ｒ、Ｒｅ　ｐ、）　、５０、Ｎ
Ｏ。
４．２１９−２４４、Ｍａｙ　　１９６Ｇ。最適な結果
のための好ましい投与量の養生法は、０３゜Ｏｍｇ／ｍ
”／日〜約１５０ｍｇ／ｍ２７日である。
体重約７０ｋｇの患者について合計約０．５ｒｎｇ〜約
５２５ｍｇの活性化合物か２４時間で投与されるような
、投与量の単位を用いる。この投与量の養生法は、最適
の治療学的応答か得られるように調節することかできる
。例えば、いくつかに分割した投与量を毎日投与するこ
とかできるか、あるいは投カ量は治療学的場合の経験に
よって示されるように比例的に減少することができる。
活性化合物は静脈内、筋肉内または皮下のルートで投手
することかできる。
活性化合物は非経口的にあるいは腹腔内に投与すること
かできる。活性化合物の溶液または分散液は、界面活性
剤、例えは、ヒドロキシプロピルセルロースと適当に混
合して水中で調製できる。
分散液は、また、グリセロール、液状ポリエチレングリ
コール、および油中のそれらの混合物中で調製できる。
貯蔵および使用の通常の条件下に、これらの調製物は微
生物の増殖を防止するために防腐剤を含有する。
注射の使用に適当な調製物の形態は、無菌の水性の溶液
または分散液および無菌の溶液または分散液の即席の調
製のための無菌の粉末を包含する。
すへての場合において、形態は無菌でありかつ容易な注
射可能性が存在する程度に流動性でなくてはならない。
それは製造および貯蔵の条件下に安定であり、そして微
生物、例えば、バクテリアおよび菌かび類の汚染作用に
対して保存されなくてはならない。担体は、例えば、水
、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プ
ロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコー
ルなと）、それらの適当な混合物、および植物油を含有
する溶媒または分散液であることができる。
適切な流動性は、例えば、皮膜、例えば、レンチンの使
用により、分散液の場合において要求する粒子サイズの
維持によりおよび界面活性剤の使用により、維持するこ
とができる。微生物の作用の防止は、種々の抗バクテリ
ア剤および抗菌かび類剤、例えば、パラベン、クロ０ブ
タノール、フェノール、ソルビン酸、チオメロサルなど
によって発生させることができる。多くの場合において
、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含めるこ
とは好ましいであろう。注射可能な組成物の延長した吸
収は、組成物中に吸収遅延剤、例えば、アルミニウムモ
ノステアレートおよびゼラチンを使用することによって
発生させることができる。
無菌の注射可能な溶液は、活性化合物を要求される量で
適当な溶媒中に、種々の他の前述の成分とともに混入し
、必要に応じて濾過滅菌することによって調製される。
一般に、分散液は、種々の滅菌した活性成分を、基本的
分散媒質および前述のものから必要な他の成分を含有す
る、無菌賦形剤中に混入することによって調製される。
無菌注射可能な溶液の調製のための無菌の粉末の場合に
おいて、好ましい調製法は、活性成分および追加の所望
の成分の粉末をそれらの前置て濾過滅菌した溶液から生
成する、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
ここで使用するとき、［製薬学的に許容されうる担体」
は、任意のかつすべての溶媒、分散媒質、皮膜、抗バク
テリア剤および抗菌かび類剤、等張剤および吸収遅延剤
などを包含する。製薬学的に活性な物質のための、この
ような媒質および剤はこの分野においてよく知られてい
る。普通の媒質または剤が活性成分と接種物と不適合性
である場合を除外して、治療学的組成物中のその使用は
考えられる。補助的活性成分を、また、組成物中に混入
することができる。
投与を容易としかつ投与を均一性とするために、投与単
位の形態で非経口的組成物を調製物することか好ましい
。ここで使用する投与単位形態は、処置すべき哺乳動物
の患者のために１回の投与として適当した、物理学的に
離散した単位を意味し、単位の各々は要求される製薬学
的担体と関連して所望の治療効果を生成するように計算
した活性物質を含有する。本発明の投与単位形態の゛た
めの規格は、（ａ）活性物質の独特の特性および達成す
べき特定の治療効果、および（ｂ）配合技術において固
有の制限、例えは、ここに詳細に開示するように体の健
康か障害される、病気の状態を有する、生きている患者
における病気を処置するための活性物質にによって支配
されるか、あるいはそれらに直接依存する。
主要な活性成分は、便利なかつ有効な投与のために有効
量で、適当な製薬学的に許容されうる担体と、前に開示
した投与単位形態で配合される。
単位投与形態は、例えは、主要な活性化合物を約ｌＪ、
ｌ−約５００　ｍ　ｇ、好ましくは約１０−約５ｏ　Ｏ
ｍｇの範囲の量で含有する。比率で表すと、活性化合物
は一般に約０．１〜約１００ｍｇ／ｍＱ担体で存在する
。補助的活性成分を含有する組成物の場合において、投
与量は前記成分の通常の投う量および方法を参照するこ
とによって決定される。
癌の後退および軽減は、例えば、腹腔内投与によって達
成される。単一の静脈内または反復しｔ；毎日の投与量
は投与することができる。約５〜ｌＯ日までの毎日の投
与量はしばしば十分である。
また、毎日１回あるいは１日置きまたはそれより低い頻
度で分配することか可能である。投与の養生法から理解
でさるように、主要な活性成分の投与量は、癌を有する
宿主への細胞障害性の過剰の有害の副作用の不存在下に
、白血病などの後退および軽減を促進するために十分な
量である。ここで使用するとき、癌の病気は、血液の悪
性疾患、例えは、白血病、ならびに他の充実および非充
実の悪性疾患、例えば、黒色癌、肺癌、および哺乳動物
の腫瘍を意味する。後退および軽減とは、処置の不存在
下の病気の過程に比較して、腫瘍の増殖または病気の他
の発現を抑制または遅延することを意味する。
ある抗抗腫瘍、とくにアントラセン誘導体の臨床的使用
は、注射部位付近におけるある患者における痛い静脈炎
を伴うと報告している。この静脈炎は、血液による酸付
加塩、例えば、塩酸塩の塩基化のために、血管内の薬剤
の遊離塩基の沈澱と関連するように思われる。
本発明によって提供される、抗腫瘍化合物、ビスアント
レン／、のジおよびモノホスホルアミジン酸誘導体は、
付随する静脈炎−先行技術において見られた沈澱問題−
なしに、きわめてすぐれた効能を示すことか、今回、発
見された。これらの誘導体の両者は、生理学的ｐＨ１す
なわち、７゜４において、可溶性のアニオンの塩として
存在する。この増大した溶解性は、完全でない場合にお
いても、注射部位付近の静脈炎の反応を明らかに減少す
る。後述するように、モノホスホルアミジン酸の沈澱化
合物は尾の静脈において検出される。
ジホスホルアミジン酸化合物は、急速に加水分解して中
間の形態、モノホスホルアミジン酸となり、次いで、こ
れはゆっくりさらに加水分解して、薬物か動物の体全体
に分布された後、ビスアントレンとなる。これらの生体
内の加水分解は、ジホスホルアミジン化合物が水中で非
常によりいっそう安定であることが示されたので、明ら
かに酵素的である。さらに、水中の安定性は、凍結乾燥
による効率よい配合のためになおいっそう適切である。
本発明の他の面において、広範な種類の第一および第二
窒素薬物化合物のモノ−およびジホスホルアミジン酸誘
導体を調製できる。これらのホスホルアミジンモノ−お
よびジエステルは、また、ここで記載するように、体液
中の薬物の溶解性を改良することによってプロドラッグ
として機能する。
温血動物の患者内の薬物の劣った溶解性は、実質的な問
題である。ある種のアミン、アミジン、グアニジン、イ
ソ尿素、イソチオ尿素およびビグアニドは、それらの遊
離塩基として、水中の溶解性か劣るので、それらを使用
するとさ、ことに面倒であることがある。これらの塩基
は、種々の酸との塩類として水中で、しばしば、可溶化
することかできる。これらの酸性の溶液の注射可能な配
合物は、血液、リンパ液または他の体液の緩衝化作用に
よって、それらの酸の塩類か塩基性とされるとさ、注射
部位付近で完全にあるいは部分的に中和された塩基は沈
澱するようになることかある。
このような沈澱は、注射部位付近において、炎症、痛み
、静脈炎または他の悪い反応を起こし、そして投与量を
最適さに劣るレベルに制限しなくてはならないことかあ
る。薬物、例えは、抗腫瘍剤のドキンルヒランの管外遊
山（静脈をはずれる）は、治癒か非常に遅い、損傷性巣
状壊死を引き起こすことがある。
静脈炎をひきおこすことか知られている塩基性窒素原子
をもつ臨床的に有効な薬物は、セファロスポリンｉｉよ
びベニ・ンリンの族１こ８１するセフチゾキ／ムおよび
関連抗生物質、シブロア０キサ７ンおよび他のグイメロ
ン抗生物質、ビスアントレンおよびアムサクリン（抗腫
瘍剤）を包含する。
中性において水性溶解性か劣る他の塩基性薬物は、なお
実験の段階である（Ｚ＝Ｈ）：化合物Ａ、［１−（４−
フェニル−２−チアゾリル）−３−フェニルグアニジン
）１、は、ライノウィルスに対して活性であり、そして
本出願人に係る米国特許第４，０８９，９６５号に開示
されている。
化合物Ｂ、　Ｃ５−Ｃ２−メチルプロピル）−８−［３
−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ。
ＧＨ−１，４，５ａ、８ａ−テトラアザアセナフタレン
−３−オン１、は、老化を処置するためのヌートロッピ
ク（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）剤であり、そして本出願人に
係る１９８９年２月２０日にていしゅつされた同時係属
日本特許用ＷＡ３８４８０／８９号に開示されている。
１−イル）ブチル］ベンズ［ｃｄ］　インドルー２−ア
ミン］、は、抗高血圧剤であり、そして本出願人に係る
米国特許第４，７２８．６６３号に開示されている。
抗生物質のセファロスポリン、ペニシリン８よひキノリ
ンの多くの構成員は、両性であり、アミノ酸およびカル
ボン酸の両者の機能を有しそして、事実、それらのカル
ボン酸塩として投与する。これらのカルボン酸塩は塩基
性であるが、注射後、それらは体液の緩衝化作用Ｉこよ
ってほぼ中性とされ、こうしてことに低い溶解性をしは
しばを有する双性イオンを形成する。この場合は逆の形
態であるか、カルホキ／基をもたない窒素塩基の上の塩
のそれに類似する。両者の場合において、薬物はｐｌ（
７，４付近の生理学的９　Ｈに近付くにつれて、注射部
位において沈澱することがある。
非経口的使用のため、塩基性の第一または第二窒素原子
（＝ＮＨ）をもつ薬物は、対応するホスホルアミジン酸 ＯＲ“ 式中Ｒ゛およびＲ”は同一であるか、あるいは異なり、
そして水素または製薬学的に許容され得るカチオンであ
る、 の塩類であるプロドラッグに転化することによって、生
理学的ｐＨ値はぼ７．４において可溶化して溶液中に止
まらせることができる。このようなカチオンの例は、ナ
トリウム、カリウムおよびアンモニウムである。
本発明に従いプロドラッグに転化できる塩基性第一また
は第二塩基性窒素原子をもつ薬物は、アミン、アミジン
、グアニジン、イソ尿素、イソチオ尿素およびヒゲアニ
ドの官能をもつ化合物を包含する。これらの薬物の分子
は、前述の塩基性官能の１または２以上またはそれらの
組み合わせを含有することかできる。
１または２以上の第一または第二塩基性窒素原子を有す
る薬物をリン酸化すると、式 Ｂ　　（Ｑ）　　。
式中、 Ｂは前述の塩基性官能の１または２以上の窒素原子から
水素原子を除去することによって形成された残基であり
、 ｎはこの化合物中のこのような窒素原子の数を表す整数
であり、 Ｑの各々は水素またはＡであり、ここでＡは／ Ｒ”０ であり、ここでＲ゛およびＲ”は同一であるか、あるい
は異なり、そしてＲ（ここでＲはＣ１−０６アルキル、
アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ＮＣ−ＣＨ，
ＣＨ□−１ Ｒ７０ＣＨ＝　ＣＨ２−であり、ここでＲ２は水素また
はＣ，−Ｃ６アルキルである）、水素、または製薬学的
に許容され得るカチオンであるか、あるいはＲ′および
Ｒ”は結合して−ＣＨ２−ＣＨ２−まＩこは のプロドラッグが得られる。したがって、ｎが１である
とき、形成されるプロドラッグはＡ−Ｂである。
アミンを除外すると、前述の塩基性官能の各々はリン酸
化反応の間の互変異性体のシフトを行うことができ、こ
うしてホスホリル基は水素が除去された窒素原子から２
原子だけ離れた窒素原子に結合することができる。
注射後、このようなホスホルアミジン酸の塩類は注射部
位付近で還元するか、あるいは悪い局所的反応を完全に
回避し、哺乳動物の体全体に分散および希釈され、次い
ですぐに加水分解して、活性の形態（−Ｎ　Ｈ）の薬物
を発生する。注射後沈澱しない薬物を使用してさえ、こ
のようなプロトラングは、また、溶液中の局所的に高い
薬物濃度のために、悪い反応を回避することかできる。
いずれの場合においても、プロドラッグの使用は、長い
時間にわたる静脈内のゆっくりした点滴（入院、不快、
不便、遅延Ｂよび費用を含む手順）による高度に希薄の
溶液の投与および大きい中央静脈への長い線のカテーテ
ルの使用の両者を回避する。プロトラングの加水分解か
らの副生物、リン酸の塩、は、無毒の正常の体液の構成
成分である。
９．１０−アントラセンジカルボキシアルデヒドのヒス
（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン）のホスホル
アミジン酸プロドラッグ（「ビスアントレン」）の加水
分解のはとんば、酵素的であり、そしである体の細胞の
区画（ｃｅｌｌｕｌａｒ　　ｃｏｍｐａｒｔｉｍｅｎｔ
）において起こる。なぜなら、加水分解は観察されない
か、あるいはｐＨ７，４の水中、全血中、または血漿中
で非常に遅かったである。
ホスホルアミジン酸塩類の水溶液の相対的安定性は、こ
れらのプロドラッグの製造および形成の促進する。酸性
条件下のホスホルアミジン酸の加水分解への既知の感受
性のため、このような条件は、本発明を実施するとき、
回避されるか、あるいは最小とされる。
ホスホルアミジン酸は、乾燥を保持するとさ、長い期間
安定であることができる。それらは薬物の−Ｎ　Ｈ含有
遊離塩基から、リン酸化剤としてポリリン酸またはオキ
シ塩化リンを使用して直接合成し、次いで過剰のＰ−Ｏ
ＰまたはＰ−Ｃ１部分を選択的に加水分解することがで
きる。しかしなから、一般に、二重にブロッキングした
、ｌ官能性リン酸化剤、例えば、リン酸ジエステル、／ Ｒ゛０ 式中、Ｘは電子陰性基、例えば、ハロゲン、−Ｎ３、−
ＣＮ。
Ｆ　　　Ｆ　　　　　　ＣＩ　　Ｃ１ などであり、そしてＲ′およびＲ″は同一であるか、あ
るいは異なり、モしてＣ，−Ｃ，アルキル、アリール、
アラルキル、ヘテロアリール、ＮＣ−ＣＨ２ＣＨ２−１ Ｒ７０ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここでＲ７は水素または
Ｃ，−Ｃ６アルキルである）であるか、あるいはＲ′お
よびＲ”は結合して−ＣＨ２−ＣＨ２−または を使用ことかいっそう望ましい。
ブロッキングＲ″およびＲ”基は、引き続く工程におい
て温和な条件下に選択的に除去可能であるように、選択
する。事実、ブロッキング基が異なり、これによりホス
ホルアミジン酸モノエステルを生成するとき、２つのブ
ロッキング基の一方のみを除去するように、脱ブロッキ
ング基を選択することかできる。リン酸モノエステルを
合成しかつ脱ブロッキングする方法は、次の文献に記載
されている：Ｌ、Ａ、スロチン（Ｓｌｏｔｉｎ）、合成
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、７３７　（１９７７）および
Ｙ、ミズノ（Ｍｉｚｕｎｏ）、核酸の有機化学（Ｔｈｅ
　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　
　Ｎｕｃｌｅｉｃ　　Ａｃ１ｄｓ）、１６１１エルセピ
ア−・パブリッシャーズ（Ｅ　ｌ　５ｅｖｉｅｒ　　Ｐ
ｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、ニューヨーク（１９８６）。
反応順序は、次の通りである： 薬物のリン酸化の最初の工程は、非プロトン性有機溶媒
、例えば、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなどの
存在下に実施する。ある代表的なブロッキング基および
それらを除去するための試薬は、次の通りである： ブロクキング基　　　脱ブロッキング剤ＮＣ−ＣＨ２−
ＣＨ２−温和なアルカリＣ、Ｈ、−ＣＨ２−水素／貴金
属触媒 ＣａＨｓＣ５Ｆｓまたは （Ｃ２Ｈｓ）　４Ｎ　Ｆ Ｃｌ　ｒ　ＣＨｚ　ＣＨ２−亜鉛／水性酢酸Ｃ＋−Ｃａ
アルキル　　（ＣＨ３）　３Ｓ　ｉ　１（ＣＲ３）　　
ｚｓ　　ｉ　　Ｂ　　ｒ　　まｔこはＮ　ａ　Ｉ／　（
ＣＨ３）　ｓ １ＣＩ （ＲＯ）２は−ＣＨ２ ＣＨ２−である　　　　　弱酸または（ＣＨ３）３Ｎ（
ＲＯ）２は である ちょうど上に述べた代表的化合物に加えて、プロンキン
グ基はアリール、アラルキル ロアリールを包含し、それらは酵素的分解により脱ブロ
ッキングすることができる。これは化学的脱ブロッキン
グが達成されないときでさえ起こることかできる。トリ
フェニルホスフィンは、トリメチルンリルハライドを使
用する化学的脱ブロッキングの間形成するハロゲン副生
物のためのスカベンジャーとして使用できる。
われわれは、また、ジエチルクロロホスフェートがビス
アントレンのジホスホリル化のためにことに適当な試薬
であり、これにより抗腫瘍剤としてのその使用を促進す
る働きをすると同時に注射部位における静脈炎を最小と
することを発見した。
ないさらに好ましいリン酸化剤はシアノホスホ不−１−
　（Ｘ＝ＣＮ）である。これらの化合物は、酸副生物の
ためのスカベンジャーを必要としないで、簡単な手順に
おいてきわめてすぐれた収率を提供することができる。
とくに好ましい化合物はジエチルシアノホスホネートで
ある。
次の薬物（Ｚ＝Ｈ１ここで水素を１または２以上の塩基
性窒素原子を除去してプロドラッグを形成するとき、薬
物残基は前述の弐Ｂ　（Ｑ）　、中のＢである）は非経
口的使用（化合物Ａ、Ｂ、Ｃ）のために満足な可溶性よ
り劣りおよび／または臨床的静脈炎（下の化合物Ｅ％Ｇ
、Ｌ％Ｎ％Ｏ，Ｐ：参照、例えば、未来の薬物（Ｄｒｕ
ｇｓ　　ｏｆｔｈｅ　　Ｆｕｔｕｒｅ、上３，１９２　
（１９８８）、化合物ＱおよびＦ）、静脈内に投与した
とき局所的炎症（下の化合物Ｑ）および注射後の局所的
壊死（下の化合物Ｇ）を起こす。これらの不都合な作用
は、（１）本発明に従う、前述の手順による、ホスホル
アミジンプロドラッグ式中、Ｒ′およびＲ”は種々に水
素または上に定義したようなＲであることができる、へ
の化学的転化、および（２）このようなホスホルアーミ
ジンプロドラッグのＰ−Ｎ結合の生体内加水分解、によ
って減少または排除される。
本発明のプロドラッグに転化できる追加の例は、次の通
りである二式は下に記載する： 化合物Ｄ−セファロスポリンＲ，−Ｈ。
■ −ＣＣＨ３、複素環式環または−Ｓ−複素環式環であり
、Ｒ９はアルキルまたはアルキルカルボニルであり％Ｒ
１゜は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、フェノキンまたは置
換フェノキシである） 化合物Ｅ−セフチゾキシム 化合物Ｆ−テトラサイクリン（Ｒａｔ−アルキル；Ｒ１
□、Ｒ１□、＝Ｈ１Ｒ，２はＣＨ，−であり、モしてＲ
１２ｍは−ＯＨであるか、あるいはＲｅｇおよびＲ１２
，の代わりに＝ＣＨ２が存在する）化合物Ｇ−ドキンル
ビシン（Ｒ＋ｓ＝　　ＯＨ）および関連する化合物（Ｒ
ｌｓ＝　Ｈまたは扉 −ＣＣＹ、ここでＹはＣ，−Ｃ，アルキルである）化合
物Ｈ−ゲンタマイシンＣｌ（Ｒ１４−Ｒｔａ−ＣＨ３）
、Ｃ２（Ｒ０＝ＣＨ３、Ｒｔｓ＝　Ｈ）　、ＣＩ−（Ｒ
１４−ＲＩＳ−Ｈ） 化合物Ｉ−アミカシン 化合物Ｊ−７ソマイシン 化ｆｚ　物に一キノロン（Ｒ，、−Ｈ，ハロゲン、Ｃ，
−Ｃ，アルキル、；　ＲＩ　７　＝メチル、エチル、シ
クロプロピル、置換フェニルまたは−ＮＨＣＨｓ；Ｒ１
８−水素、Ｃｒ　　Ｃｉアルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−、フ
ェニル、ベンゾイル、Ｒｅｇ　　ＯＲ２゜（ここでＲ１
，は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ４アルキルであ
り、そしてＲ２Ｏは水素、直鎖状もしくは分校鎖状のＣ
，−Ｃ，アルキルまたはアリールである）、 Ｒ２，−Ｃ−０−ＣＨ−（ここでＲ２１は水素、直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアリールであり、モ
してＲ２□は水素またはＣ，−Ｃ４アルキルである）、 （、、、Ｎ−Ｒ１３−（ここでＲ２３はｃ、−ｃ、アル
キレンである）、ＮＣ−ＣＨ，−１ＣＨ，−３０２−Ｃ
Ｈ，−１ こでＲ２４およびＲ２＆は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ
，−Ｃ，アルキルである）、 であり、ｍ＝０〜２そしてｐ−１または２、ここでｍ＝
ｏであるとき、ｐ＝０゜ 化合物Ｌ−シプロフロキサシン（ここで化合物Ｋにおい
て、ＲＩＭ−Ｈ＝　Ｒ１７””シクロプロピル、Ｒ＋ａ
＝Ｈそしてｍ−０） 化合物Ｍ−キノロン：　Ｒｅｇ−ＨｌＦ　ｉ　Ｒａｔ−
メチル、エチル、シクロプロピル、置換フェニルまｌ二
　は　−Ｎ　　ＨＣＨ３） 化合物Ｎ−アンサクリン 化合物Ｏ−ピリトレキンン 化合物Ｐ−３−デアザグアニン 化合物Ｑ−エメチン 化合物Ｒ−スチルベンシアミジン（Ｒ２，およびＲ，７
はＨ，ＯＨまたは／）ロゲンである）；ヒドロキシスチ
ルバミジン（ここでＲ２６は環中の２−ヒドロキンであ
り、そしてＲ２ＦはＨである）化合物Ｓ−アルキレンジ
オキシビスベンズアミジン（ｑ−１〜７）；ペントアミ
ジン（ここでｑ＝５） 化合物Ｔ−ヒスアミジン 化合物Ｕ−ジミナゼン 化合物Ｖ−イミドカルブ 化合物Ｗ−ナファムスタト 化合物Ｘ−ミドグアシン 化合物Ｙ−タクリン Ｎ１（−Ｚ ＣＨ，Ｏｌ−’　　−＋、 ＣＨ，ＮＯＺ Ｈｐ　　　　　Ｋ ■ Ｚ　　　　　　　　Ｍ ＣＨ，０ □−Ｘ −Ｎ　　　−′ １ｉ’、、ＣＨＮＩ？、。
リン酸化の前に、カルボン酸およびヒドロキル官能は、
Ｎ、０−ビス（トリメチルシリル）アセタミドまたはＮ
、０−ビス（トリメチルシリル）ｌリフルオロアセトア
ミドを使用して、トリメチルノリルエステルおよびエー
テルに転化することによって保護される。次いで、シリ
ル基をリン酸化中間体の単離の間に微量の水との反応に
よって除去する。
一般に、Ｘがリン酸化剤中のハロゲンであるとき、第三
アミンまたはシリル含有化合物、例えば、Ｎ、Ｏ−ビス
（ｌ・リメチルシリル）アセタミドまたはＮ、０−ビス
（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドを使用
して、薬物との反応の間こ解放されるハロゲン化水素を
スヵベンジングする。
本発明のなお他の面において、前述の水可溶化ｏｄｇの
ブロッキングされたリン酸化前駆体（Ｚ＼ ＯＲ″ 効能を有すると考えられる。なぜなら、例えば、ブロッ
キングされたブスアントレン誘導体は、また、抗ｌ瘍活
性を有するからである。
ｐＨ７，４の水中に可溶性の極性化合物である代わりに
、これらの前駆体は増大した脂質可溶性を有し、経口的
投与後の吸収を増大することかできる。それらは、また
、静脈内、皮下または筋肉内に脂質乳濁液として注射す
ることができる。選択した薬物、含まれる体の器官およ
びブロッキング基に依存して、引き続く徐々の主転化は
、親薬物を種々の速度で、Ｐ−Ｎ結合の初期の加水分解
を経て直接に、あるいはＰ−０結合の初期の加水分解を
経る段階的方法で発生する。ブロッキン基を適当に選択
することによって、有益な選択性は薬物速度論および薬
力学（器官の標的）において、このような脂質可溶化さ
れたプロドラッグを経て達成されるであろうと考えられ
る。また、このようなプロドラッグは、また、血液−脳
バリヤーの通過を増加するであろう。
本発明の水可溶化および脂質可溶化プロドラッグは、普
通の製薬学的に許容され得る担体とともに投与すること
ができる。
次の実施例により、本発明の詳細な説明する。
実施例１ １４００ｍＯの水中の６０．０ｇの９．１０−アントラ
センジカルボキシアルデヒド −イミダシリン−２−イルヒドラゾン）二塩酸塩（米国
特許第４，２５８，１８１号に記載されているように調
製した）の溶液に、４００ｍ（２の水中の２７．０ｇの
炭酸ナトリウムの溶液を撹拌しながら添加した。得られ
る懸濁液を３Ｑの粗大多孔質の焼結ガラスの漏斗中に集
め、そして２．０ｍＱ／脂’ｌのアンモニアの濃度の非
常に希薄な水性アンモニアの３Ｘ１．２Ｑで洗浄した。
アンモニア溶液は表面張力を低下することにより、満足
すべき急速な濾過を可能とし、そして固体の沈澱を防止
した。最後の洗浄は塩化物不含であり、そして４７．２
ｇの所望の生成物をうすオレンジ色の固体、融点３０７
−３０８°Ｃ１　として与えた。
実施例２ １００ｍ１２のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４Ａモ
レキユラーシーブで乾燥した）中の３．１９ｇの９．Ｉ
Ｏ−アントラセンジカルボキシアルデヒドのビス（２−
イミダシリン−２−イルヒドラゾン）（約１１０°Ｃに
おいて約１５時間真空乾燥した）の撹拌した懸濁液に、
１２．６６ｇの無水酪酸を添加した。２０分間撹拌後、
固体のすべては溶解した。この溶液を焼結ガラスの漏斗
で濾過した。濾液を約２３℃で２６時間放置すると、結
晶質固体が分離した。固体を濾過により集め、Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄し、次いでエーテルで
洗浄すると、１．７２ｇの所望の生成物がオレンジ色針
状結晶として得られた。
実施例３ １００ｍＱの乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
の３．１９ｇの９，ｌＯ−アントラセンジカルボキシア
ルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾ
ン）（約１１０°Ｃにおいて約１５時間真空乾燥した）
および４．８０ｇの無水コハク酸の懸濁液を４０分間撹
拌し、このとき固体は溶解した。この曇った溶液を濾過
し、モして濾液を２３°Ｃにおいて２４時間放置した。
４液を５００ｍ＋２の水で希釈し、そして得られるわず
かに温かい溶液３お水浴中で直ちに冷却し、小さい粒状
のオレンジ色結晶および微細な黄色コロイドが得られた
。このコロイドをデカンテーションし、粒状結晶を冷水
で４回洗浄し、次いで濾過により集めると、２．８４ｇ
の所望の生成物がオレンジ色固体、融点＋２９−１３３
°Ｃ１　として得られ　Ｉこ　。
実施例４ アルゴン下に４００ｒｒｌの乾燥したジクロロ〆タン中
の７．９６９ｇの乾燥した９、１０−アントラセンジカ
ルボキシアルデヒド ミダシリン−２−イルヒドラゾン）の撹拌した懸濁液に
、皮下注射器およびゴム隔壁を経て、撹拌しながら、ま
ず８−　　１３７ｇのＮ，０−ビス（トリメチルシリル
）アセタミド、次いで６．９０２ｇのジエチルクロロホ
スフェートを添加した。約３時間撹拌後、すべての固体
は溶解した。この溶液を、３．８ｃｍＸ１８ｃｍのカラ
ム中の２００ｇの乾燥充填し、空気平衡化した中性アル
ミナ（■Ｃｌ、［乾燥カラムクロマトグラフィー］）を
通して濾過した。溶離液の着色した部分を集め（カット
ｌ）、そしてカラムを追加の５Ｘ２００ｍＱのジクロロ
メタンで溶離してカット２〜６を得た。
カットｌ〜４を一緒にし、そして４０ｍＱに濃縮し、次
いでｌｏｏ＋ｎＱのトルエンを沸騰する混合物に徐々に
撹拌しながら添加し、そのとき結晶質固体が分離し、そ
して体積を沸騰させて１００ｍＱシｆニー、沸点１００
℃。結晶した固体をトルエンで洗浄し、次いでメタノー
ルで洗浄して、４．３６ｇの所望の生成物がオレンジ色
針状結晶、融点２１７℃、として得られた。
実施例５ １００ｍＱの乾燥したジクロロメタン中の１。
９９ｇの乾燥した９，ｌＯ−アントラセンジカルボキシ
アルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラ
ゾン）の撹拌した懸濁液に、実施例４に記載されている
ようにアルゴン下に、２．０３ｇのＮ，Ｏ−ビス（トリ
メチルシリル）アセタミドｒＢｓＡＪおよび２．６８ｇ
のジフェニルホスホロクロリデートを添加した。１時間
撹拌後、すべての固体は溶解した。撹拌をさらに２時間
続けた。この反応溶液を２００ｇの空気平衡化したアル
ミナの３．８ｃｍＸｌａｃｍ中に注いだ。カラムをジク
ロロメタンで展開し、最初の無色の溶離液を廃棄し、次
いで最初の黄色帯がそこに近付くとき、各１００ｒｒｌ
の溶離のカットを集め、そして蒸発させた。最初のカッ
トからの残留物、１。
７４ｇ１を、約１３ｍ１２のジクロロメタン中に溶解し
、次いで４０ｍＱのトルエンを添加し、この溶液を加熱
沸騰させてジクロロメタンを除去し、体積を約２５ｍ１
２に減少し、そして固体を結晶化した。固体を濾過によ
り集め、トルエンで洗浄し、次いでエーテルで洗浄する
と、１．６５ｇの所望の生成物がオレンジ色固体、融点
２１４−２１５００１　として得られた。
実施例６ アルゴン下に１５０ｍ１２の乾燥したジクロロメタン中
の８．７４ｇの［９．１０−アントラセンジイルビス［
メチリジン−１−ヒドラジニル−２−イリデン（４．５
−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２．１−ジイル）］
］　−ビスホスホン酸のテトラエチルエステルの撹拌し
たオレンジ色溶液に、ガラスの皮下注射器およびゴム隔
壁を経て、１３、０ｇのヨウドトリメチルシランを添加
した。
約４０℃へのわずかの発熱反応が存在し、そして溶液は
黄色となった。５分以内、それは再びオレンジ色であっ
た。３０分後、この溶液を真空蒸発乾固した。ガラス状
残留物は、５．２ｒｒｌの水を含有する１５０ｍ（ｌの
アセトン中に懸濁させて中間体シリルエステルを加水分
解すると、固化した。
この懸濁液を集め、モしてアセトンで洗浄すると、８、
１７ｇの黄色固体が得られた。この固体を２００ｍ（ｌ
のトリエチルアミン中に溶解することによって結晶化さ
せ、次いで可溶性ホスホルアミジン酸塩が形成した。遊
離のホスホルアミジン酸を１、８２ｍＱの９７％のギ酸
の添加により沈澱させた。この固体を濾過により集め、
そしてエタノールで洗浄すると、６．０４ｇの黄色固体
が得られ、これは乾燥すると、オレンジ色に変化した、
融点２３５−２３８℃。
実施例７ 安息香酸の２．２’　−（９，１０−アントラセン実施
例４の手順に従うが、］０００ｍの乾燥したジクロロメ
タン中で１．９９ｇの乾燥した９゜ＩＯ−アントラセン
ジカルボキシアルデヒドのビス（２−イミダシリン−２
−イルヒドラゾン）、２．０３ｇのＮ、０−ビス（トリ
メチルシリル）アセタミドおよび１．４０６ｇの塩化ベ
ンゾイルを反応させた。懸濁液を２４℃において２日間
撹拌し、次いで濾過して多少の不溶性オレンジ色固体を
除去し、これをジクロロメタンで洗浄した。
濾液および洗液を２．３ｃｍＸ１３．Ｏｃｍのカラム中
の５０ｇの空気平衡化したアルミナに通過せた。最初の
無色の溶離液をカットｌとして集めた。さらにジクロロ
メタンで溶離すると、各５０ｍＱのカット２〜５が得ら
れた。溶離液を蒸発させ、そしてカットｌおよび２から
の残留物をエーテルで洗浄し、そして−緒にして１．２
０５ｇの所望の生成物がオレンジ色固体、融点１１１−
１１４°Ｃ１として得られた。
実施例８ １００ｒｙｌの乾燥したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
中の３．１９ｇの９．１０−アントラセンジカルボキシ
アルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラ
ゾン）８よび５．４８ｇの無水グルタル酸の混合物を、
２４℃においで２３時間撹拌した。この溶液を３５℃に
おいて真空蒸発した。この残留物を２０　ｍ　ｌの乾燥
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈し、そして撹拌し
て残留物を溶解し、次いで１００ｍＱの乾燥エーテルを
添加し、そしてこの混合物を撹拌し、そして数時間放置
した。形成した沈澱を集め、そしてエーテルで洗浄する
と、４．１８ｇの所望の生成物かオレンジ色固体、融点
２１８−２２１’０、として得られｔ二。
実施例９ ５０ｍ１の乾燥したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の
３．６８ｇの９．ＩＯ−アントラセンジカルボキシアル
デヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン
）の撹拌した懸濁液に、ｌＯｌｌｏｌＯのフェニルホル
メートを添加した。撹拌を２１′Ｃにおいて３７時間続
けた；赤−オレンジ色懸濁液は最初の１時間で黄色に徐
々に変化した。濾過およびアセトンで洗浄すると、４．
６１ｇの所望の生成物が黄色固体、融点２８０−２８１
’ｃ、として得られた。
実施例１０ １　ビス［４，５−ジヒドロ］　　−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−カルボン［３、ビス（１，１−ジメチル１００
ｍｇの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６．５５
ｇのジ−ｔ−ブチルジカーボネートの溶液に、３．９８
ｇの乾燥した９、１０−アントラセンジカルボキシアル
デヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン
）を添加した。
この懸濁液をドライエライト管で保護しく副生物の二酸
化炭素を逃がす）そして２２°Ｃにおいて１５時間撹拌
すると、黄色溶液が得られた。６０ｍＱの部分の水をこ
の溶液に、濁りの最初のサインが得られるまで、添加し
た。透明のゴム（Ａ）が徐々に分離した。２時間放置し
た後、上澄み液をゴムからデカンテーションし、そして
濾紙のコーン（ｃ　ｏ　ｎ　ｅ）で約１６時間かけて濾
過した。濾液は徐々にオレンジ色結晶を析出した。２４
時間後、結晶を集め、そしてＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド／水、２５／１０、で２回洗浄し、次いで２回水で
洗浄すると、１．２９ｇの黄色固体（Ｂ）か得られた。
ゴム（Ａ）は放置すると結晶化し、そしてこの物質を上
の（Ｂ）についてのように洗浄すると、０．５９ｇの黄
色固体（Ｃ）が得られた。−緒した透明の濾液および上
の（Ｂ）からのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド／洗浄の
洗液を、水で３００ｍ＋２に希釈した。得られる乳濁液
を１５時間放置し、次いで凝集した物質を濾過により集
め、そして水で洗浄すると、３．６ｇの黄色固体（Ｄ）
が得られた。１０ｍ１のジクロロメタン中の一緒にした
黄色固体（Ｂ）および（ＣＣ）１゜６８ｇの溶液を１．
０ｃｍＸ８．Ｏｃｍのカラム中の８．４０ｇの中性アル
ミナ（ＩＣＮ、ｒ乾燥カラムクロマトグラフィーのため
」）のクロマトグラフィーにかけ、黄色の帯が溶離され
るまで、ジクロロメタンで溶離した。溶離液を蒸発させ
ると、１．８１ｇの黄色ガラスが得られた。このガラス
を３９ｍ１２の石油エーテルで覆い、次いで１６時間放
置した。この物質は結晶化し、そしてを濾過により集め
、エーテルで洗浄すると、１．３７ｇのヒス−（１，１
−ジメチルエチル）２．２’　−［９，１０−アントラ
センジイルビス［メチリジン［１−［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル−１−ヒドラジニル−２−イリ
デン１］ビス［４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール
−１−カルボキシレート］が黄色固体、融点１９０−１
９１’Ｏ，として得られた。
２．９４ｇの量の黄色固体（Ｄ）を３回エーテルで洗浄
すると、１．８４ｇのオレンジ色固体が残った。このオ
レンジ色固体（１，８４ｇ）を５０ｍ１２のジクロロメ
タンで粉砕し、濾過した。フィルター上のオレンジ色固
体をジクロロメタンで洗浄した。濾液および洗液を一緒
に、ケイ藻土のパッドで反復再繍過し、次いで濾液を３
．４ｃｍＸ５０、Ｏｃｍのナイロンカラム中の２００ｇ
の空気平衡化したシリカゲル（ＩＣＮ　　Ｃｏ、、ｒ乾
燥カラムのクロマトグラフィーのため」）の乾燥カラム
クロマトグラフィーにかけ、このカラムを２００ｍ１の
クロロホルム／メタノール、１９／１、で展開した。最
も速い黄色の帯は、溶媒が底に到達するとき、Ｒｆｏ、
３５に動いただけであった。
次の帯を切り取り、そして小さい７リツトガラスの漏斗
上でクロロホルム／メタノール、３／ｌ。
で抽出し、そして抽出液を蒸発して残留物を得た。
カラム上の帯 抽出番号　のＲｆ（色）　　　　　　　残留物の重量お
よび色１　　　　０．０−０．０５　（黄褐色）　　　
　　　　０．０２ｇ　　黄色固体２　　　　０．０６−
０．１５　（淡黄色）　　　　　　０．０３ｇ　　薄い
オレンジ色固体 ３　　　　０．１６−０．２５　（薄い黄色）　　　　
　０．４４　ｇ　　オレンジ色固体 ４　　　　０．２６−０．３５　（黄褐色＞　　　　　
　０．８１　　　　オレンジ色固体 抽出物４の残留物、Ｏ−０−８ｌを５．０ｍｌのジクロ
ロメタン中に溶解し、次いで濾過し、そして濾液を蒸発
すると、ガラス状残留物が得られた。残留物を約２０ｍ
１２のエーテルで撹拌し、そして放置した。次いで、こ
の固体を集め、モしてエーテルで洗浄すると、０．５０
ｇの所望の生成物か黄色オレンジ色固体、融点１４８−
１５１’Ｏ。
として得られた。
実施例２ ２．２″−［９，１０−アントラセンジイルビス実施例
４の手順に従うが、ｌｏｏｍ（！の乾燥したジクロロメ
タン中で１．９９ｇの乾燥した９゜ｌＯ−アントラセン
ジカルボキンアルデヒドのヒ′ス（２−イミダシリン−
２−イルヒドラゾン）、２．０３４ｇのＮ、０−ビス（
トリメチルシリル）アセタミドおよび１．９１ｇのｐ−
トルエンスルホン酸クロライドを反応させた。この懸濁
液を２４°Ｃにおいて４４時間撹拌し、次いで濾過して
多少の不溶性オレンジ色固体を除去し、そしてジクロロ
メタンで洗浄した。濾液および洗液を５０゜０ｇの空気
平衡化したアルミナに通過させた。最初の無色の溶離液
計廃棄し、追加のジクロロメタンを添加し、そのとき７
つの５０ｍ１２のカットを集めた。最初の２つのカット
を蒸発させ、そして残留物を節約してクロロホルムで洗
浄すると、ｌ。
ｌｏｇのこの実施例の生成物、融点２５５−２５８°Ｃ
１か得られた。
カルボン酸 １００ｍ１２のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３．
１９９．１０−アントラセンジカルボキシアルデヒドの
ビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン）および
５．４ｇのトランス−１，２−シクロヘキサンジカルボ
ン酸無水物の懸濁液を、２４°Ｃにおいて３時間撹拌し
た。この透明の溶液をほぼ真空濃縮乾固し、次いで１０
０ｍ１２のエーテルでスラリー化した。形成した固体を
１遇により集め、エーテルで洗浄し、そして真空乾燥す
ると、６．７ｇの所望の生成物が得られた。
センジイルジメチリジン）ビス■ｔ−＜メチリジン−１
−ヒドラジニル［４，５−ジヒドロ−１一実施例４の手
順に従うが、１００ｍ１２のジクロロメタン中で１．９
９ｇの乾燥した９、ｌＯ−アントラセンジカルボキシア
ルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾ
ン）、４．０６９ｇのＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル
）アセタミドおよび２．１７ｇのメトキシアセチルクロ
ライドを反応させる。反応混合物を室温において６４時
間撹拌し、次いで濾過した多少の未反応物質を除去し、
そしてジクロロメタンで洗浄した。濾液および洗液を５
０ｇのバイオシルＡ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ　　Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ）でクロマトグラフィーにかけた。カラム
をまずカット１および２について１５０ｍ（ｌのジクロ
ロメタンで、カット３および４について２５０ｍ１２の
ジクロロメタンおよび２％のメタノールで、カット５お
よび６について１００ｍＱのジクロロメタンおよび３％
のメタノールで、カッ］・７について１００ｍ１２のジ
クロロメタンおよび４％のメタノールで、そしてカット
８にについて１００ｍＱのジクロロメタンおよび５％の
メタノールで溶離した。カットを視的観察でつくって、
カラム上で３つの帯を分離する。カットを真空蒸発した
。カット５　（１，６３５ｇ）、最大（中央）の帯から
誘導された、からの残留物をジクロロメタン／ｌ−ブチ
ルメチルエーテルから再結晶化すると、所望の生成物が
微細な黄色粉末、融点２２５−２２９°Ｃ１として得ら
れた。
実施例１４〜２４ 表ＩＶにかけた記載する９、ｌＯ−アントラセンジカル
ボキシアルデヒド リン−２−イルヒドラゾン）の追加の酸クロライドのア
シル化生成物を、実施例４、５および１３の手順によっ
て、記載される方法で、所定の酸クロライドを５ミリモ
ルの上の塩基化合物と、酸結合剤、例えば、Ｎ，Ｏ−ビ
ス（トリメチルシリル）アセタミドの存在下に、乾燥し
た溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中で、撹拌しながら１２〜７４時間反応
させ、次いでアルミナ（中性）、バイオシルＡまたはシ
リカゲルのカラムクロマドグラフイーを使用し、そして
溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタ
ノール、アセトンなどで溶離して所望の生成物を分離す
ることによって調製した。
実施例２５ １．９９ｇの乾燥した９、ｌＯ−アントラセンジカルボ
キシアルデヒド ン−２−イルヒドラゾン）および５．４４ｇの三酸化イ
オウトリエチルアミン錯塩の混合物に、５０　ｍ　Ｑの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。オレンジ色
の懸濁液を約２１”０において２５時間撹拌した。固体
を濾過により集め、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで、
次いでエーテルで洗浄すると、２．４２ｇの所望の生成
物がオレンジ色固体、融点２８５−２９０℃、として得
られた。
実施例２６ ビス［４．５−ジヒドロ−アルファーオキソ−ｌＨ−イ
ミダゾール１プロパンスルホン酸］１００ｍＱの乾燥し
たＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の乾燥した９，ｌＯ
−アントラセンジカルボキシアルデヒドのビス（２−イ
ミダシリン−２−イルヒドラゾン）および２当量の無水
３−スルホプロピオン酸（Ｍ．Ｓ．カラシュ（　Ｋ　ｈ
ａｒａｓｃｈ）およびＨ．Ｃ．ブラウン（Ｂ　ｒ　ｏｗ
ｎ）　、ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソ
サイアティ−（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．）％．６
２、９２５（１９４０）］の懸濁液を、実施例３の手順
により反応させると、この実施例の生成物が得られる。
実施例２７ ３、９８ｇの乾燥した９．１０−アントラセンジカルボ
キシアルデヒドのビス（２−イミダゾリノー２−イルヒ
ドラゾン）および５．１３ｇのクロロ酢酸無水物に、ｌ
ｏｏｍ（Ｈの乾燥したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを
添加した。この混合物を１分間撹拌し、そのときすべて
の固体は溶解した。１０分後、１００ｍ１２のアセトニ
トリル中の５．０ｇのトリメチルアミンの溶液の４５ｍ
Ｑを撹拌しながら添加し、温度を上昇させた。１０分後
、ゴム状固体が分離し始めた。１７時間放置後、上澄み
液デカンテーションし、残留固体を２×５ｍ１２のＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄し、次いで真空乾燥す
ると、所望の生成物がオレンジ色固体として得られた。
１００ｍ１２の乾燥したジクロロメタン中の１゜９９２
ｇの乾燥した９、ｌＯ−アントラセンジカルボキシアル
デヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン
）の懸濁液に、８．０ｍｆ２の酢酸無水物を徐々に添加
した。固体のすべては急速に溶解し、次いで黄色固体が
直ちに分離し始めた。５時間後、この固体を集め、そし
てジクｏ。
メタンで洗浄すると、１．９８ｇの所望の生成物が黄色
固体、融点２９６−２９９°Ｃ１として得られ　Ｉこ　
。
実施例２９ １００ｍ１２の乾燥したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
中の１．９９２ｇの乾燥した９、ｌＯ−アントラセンジ
カルボキシアルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−
イルヒドラゾン）の懸濁液に、５．０ｍ（！の酢酸無水
物を添加した。１５分で、固体のすべては溶解し、そし
て黄色結晶が分離し始めた。４時間後、固体を集め、そ
して３回乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した
。濾液および洗液を一緒にし、そして真空蒸発した。残
留物を３ＸＩＯｍＱの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドで再び蒸発させ、次いで最後に６０°Ｃにおいて真空
乾燥して、微量の酢酸無水物の匂いを除去した。残留物
を２５ｍ１のジクロロメタンとともに撹拌し、そして溶
解しない固体を濾過により除去した。濾液を蒸発させる
き、わずかに粘着性のガラス状残留物が得られ、これは
２５ｍ１２のエーテル中で１６時間放置すると固化した
。固体を集め、そしてエーテルで洗浄すると、０．９７
ｇの所望の生成物が黄色固体、融点２８３°Ｃ１として
得られた。
実施例３０ １００ｍ（２の乾燥したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
中の３．９８ｇの乾燥した９、ｌＯ−アントラセンジカ
ルボキシアルデヒド ミダシリン−２−イルヒドラゾン）の磁気的に撹拌した
懸濁液を、添加の間水浴で３〜５°Ｃに維持しながら、
５分かけて、８．２９ｇの新しく調製したトリメチルギ
酸無水物（Ｅ．Ｊ．ビリエトストラ（Ｖｌｉｅｔｏｓｔ
ｒａ）ら、Ｒｅ　ｓ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．、ｌｏｔ，
４６０　（１９８２）、固体として一８０°Ｃに保持し
、次いで使用直前に融解した１を少しずつ添加した。さ
らに５分以内に、固体のすべては溶解して、曇った溶液
を形成した。この溶液を濾過し、そして濾液を２３°Ｃ
において６４時間放置した。分離した結晶を集め、そし
てアセトンで洗浄すると、５．ｌＩｇの所望の生成物が
黄−オレンジ色結晶、融点２９６−３０Ｉ℃（分解）、
として得られた。
実施例３１ ゾール−２．１−ジイル）（１−メチル−２−オ±７−
２．ｌ−エタンジイル）］ｌ　　ビスカルバミ１２．０
６８ｇのｔ−ブチル−オキシカルボニル−Ｌ−アラニン
−０−スクシンイミドを含有する２００ｒｒｌの乾燥し
たジクロロメタン中の３゜９８５ｇの乾燥した９、１０
−アントラセンジカルボキシアルデヒドのビス（２−イ
ミダシリン−２−イルヒドラゾン）の懸濁液を、１８〜
２３°Ｃにおいて３時間超音波処理し、次いで濾過し、
ジクロロメタンで洗浄した。濾液を１００ｇのアルミニ
ウム酸化物のクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタ
ンで溶離した。溶離液が黄色になった後、次の２２５ｍ
１２を蒸発させた。残留物を１３°Ｃにおいて２００ｍ
＜１！のジクロロメタン中に溶解し、これに５−４８ｒ
ｒｌのＮ−メチルモルホリンを添加し、次いで２０ｍＱ
の水中の２．２５ｇのグリシンの溶液を添加して過剰の
アシル化剤を分解した。得られる溶液を２３°Ｃにおい
て４０分間撹拌し、次いで水浴中で冷却し、モして６０
０ｍＱの氷冷水で希釈した。固体を集め、そして水で洗
浄すると、４．６９ｇの所望の生成物、融点１４８−１
５５℃、が得られた。
実施例３２ ４０ｍ＜１の氷酢酸および２０ｍ１２のアニソール中の
４．１３ｇの［Ｓ−（Ｒ＊、Ｒ＊））　　［９゜ｌＯ−
アントラセンジイルビス［メチリジン−１−ヒドラジニ
ル−２−イリデン（４，５−ジヒドロ−Ｉ　Ｈ−イミダ
ゾール−２，ｌ−ジイル）（ｌ−メチル−２−オキソ−
２，１−エタンジイル）］１　ビスカルバミン酸、ビス
（１，ｌ−ジメチルエチル）エステルを水浴中で１６℃
に冷却し、そのとき塩化水素を３分間泡立てて通人した
。３０分間放置した後、固体を集め、２Ｘ３５ｍ（２の
氷酢酸で洗浄し、そして４回アセトンで洗浄すると、３
．６１ｇの所望の生成物、融点２０５−２０８℃、か得
られた。
実施例３３ 酵 水中の１６．２ｇの９．１０−アントラセンジカルボキ
シアルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒド
ラゾン）の懸濁液を、１２．０ｇの炭酸ナトリウムとと
もに５０〜７０℃において１時間撹拌し、次いで冷却し
た。固体を水で洗浄し、そして乾燥すると、９．８ｇの
遊離塩基が得られた。引き続いて、実施例３の手順によ
り無水コハク酸でアシル化すると、標題化合物がオレン
ジ色液体として得られた。
実施例３４ ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾルー２．１−ジイル）］１ホ
スホン酸、ジエチルエステル 撹拌棒を装備した３Ｑの丸底フラスコに、アルゴン下に
、注射器を経て４１．４５６ｇの９．　　１０−アント
ラセンジカルボキシアルデヒドのビス（２−イミダシリ
ン−２−イルヒドラゾン）（特別に乾燥せず、それゆえ
水和している）、２Ｑのジクロロメタン、４２．３３ｇ
　（５１．４３ｍＱ）のＮ，０−ビス（トリメチルシリ
ル）アセタミドを添加し、また、注射器を経て３５．９
０ｇ　（３０、０７ｍ１２）のジエチルクロロホスフェ
ートヲ添加した。−夜撹拌した後、曇ったオレンジ色混
合物を濾過した。濾液を１ｋｇの部分的に脱活性化した
（空気平衡化した）アルミナのクロマトグラフィーにか
け、そしてジクロロメタンで展開した。９つのＩＱの分
画を取り、そして部分的に濃縮した。分画ｌ〜３は実施
例４の生成物を与えた。
分画４〜７を一緒にし、そしてさらに濃縮すると、１３
、３１ｇの固体が得られた。
フリット漏斗上の上の固体の１３．Ｏｌｇの部分を節約
して３０，２０およびｌＯｒｒｌのジクロロメタンで、
次いで水で洗浄すると、６．５０ｇのオレンジ色固体が
得られた。この固体を２００ｍＱの熱ジクロロメタンと
混合し、そして３ｇのシリカゲルで濾過し、４０ｍＱの
ジクロロメタンで洗浄した。濾液を約３０ｍＱに濃縮し
た。得られる固体を集め、そして最小の冷ジクロロメタ
ンで、次いで四塩化炭素で洗浄すると、４．５０ｇの所
望の生成物が黄色小葉体、融点１９５−２０２°Ｃ１と
して得られた。シリカゲルの薄層クロマトグラフィーに
かけ、クロロホルム／メタノール（９／ｌ）で溶離する
と、Ｒｆｏ、３のスポットが得られ、これに対して実施
例６の生成物についてＲｆＯ，６が得られた。
実施例３５ ９０ｍ１２の乾燥したジクロロメタン中の１．０７ｇの
乾燥した［９．１０−アントラセンジイルビス［メチリ
ジン−１−ヒドラジニル−２−イリデン（４，５−ジヒ
ドロ−Ｉ　Ｈ−イミダゾルー２゜■−ジイル）］］ホス
ホン酸、ジエチルエステルおよび５．２５ｇのトリフェ
ニルホスフィンの溶液に、アルゴン下に、注射器を経て
１．Ｏｇ　（０゜７１ｍ１）のヨウドトリメチルシラン
を添加した。
３０分後、透明のオレンジ色溶液を蒸発乾固し、次いで
２Ｘ５０ｍＱの乾燥ジクロロメタンから再蒸発させた。
残留物を５０ｍ１＋のアセトン中に懸濁させ、そして１
ｍ１２の水を添加し、オレンジ色ゴムを沈澱させた。ゴ
ムを薄くプレスし、そして−夜湿ったアセトン中でアル
ゴン下に放置した。
ゴムは固化した。それを粉砕し、集め、そしてアセトン
で洗浄すると、１．２１ｇの所望の生成物が黄色固体と
して得られた：ＭＳ　（Ｃ＋”）ＦＡＢ）５０７　（Ｍ
＋Ｍ）　；　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　Ｍｅ２、Ｓｏ　
　ｄａ）δ１．２３　（ｔ、３．Ｃ−ＣＨ，＞；　３．
７７　（Ｓ、ＮＨＣ：Ｈ２ＣＨ２Ｎ）；　３−８５（ｍ
、ＥｔのＣＨｚ）；７．７０　（ｈ、４．芳香族）；ａ
、４４および８．４９　（ｍ、４．芳香族）；８．　７
８　　（ｓ、　　１．ＮＨ）　　；　９−　０４　　（
ｓ、　　ｌ。
ＣＨ＝Ｎ）　　；　　９．４３　　（ｓ、　　ｌ、ＣＨ
＝Ｎ）　　；　　１２、５４　（ｓ、　！、　Ｃ−Ｎ’
　Ｈつ。
実施例日の手順に従うが、副生物のヨウ化エチルを除去
するためにトリフェニルホスフィンを使用しなかった。
ｌＯｍＱのメタノール中で粗製の固化した反応生成物の
溶液を、０．６ｃｍのカラム中のＩｇのアルミナを通し
て濾過し、５ｍＱのメタノールで洗浄した。濾液をほと
んど蒸発乾固すると、残留するシロップは結晶化し始め
た。
２０ｍ１＋の部分のアセトンを添加し、固体を粉砕し、
次いで一夜放置した。固体を集め、そしてアセトンで洗
浄すると、１．０５７ｇの所望の生成物が得られた：Ｍ
Ｓ　（（＋）ＦＡＢ）４７９　（Ｍ＋Ｍ）　　；　ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、Ｍｅ　、、ＳＯ−ａｍ）　　８３．
　７７　　（ｓ、ＮＨＣＨｚＣＨ＊Ｎ）　　；　　７゜
６６　（ｍ、４．芳香族）；８．４９　（ｍ、４．芳香
族）；　８．７９　（ｓ、２．ＮＨ）；　８．９２　（
ｓ。
！、ＮＨ）；　９．３４および９．３６　（ｄ、２．Ｃ
Ｈ−Ｎ）　　；　　１２．５８　　（ｄ、　　ｌ、Ｃ−
Ｎ’　　Ｈ”）　　。
実施例３７ ｐｕメーターにより監視した、１０ｍ１２の水中の５８
５ｍｇの実施例６に従い調製した化合物、［９，１０−
アントラセンジイルビス［メチリジン−！−ヒドラジニ
ルー２−イリデン（４，５−ジヒドロ−Ｉ　Ｈ−イミダ
ゾール−２，１−ジイル）］１ビスホスホン酸の撹拌し
た懸濁液に、１３．８ｍ（１のＯ，ＩＮ水酸化ナトリウ
ムを、ｐ）（が７．４を決して越えずかつ最後のｐＨが
７，４を与えるような速度で、滴々添加した。この溶液
を３５°Ｃにおいて５時間かけて蒸発させると、６２９
ｍｇの所望の生成物が非晶質の赤−オレンジ色固体とし
て得られた。
実施例３７に従って調製した化合物を、ラットの尾の静
脈モデルにおいて、注射部位付近の静脈炎について試験
した。比較の目的で、対照プラシーポおよびビスアント
レンを、また、試験した。
化合物は２５ｍｇ／ｋｇの量で静脈内投与した。
観察は、注射後、第１．５および９日に実施した。
実施例３７に従って調製した化合物を投与した尾の静脈
のモデルにおいて、静脈炎の証拠は見られなかった。対
照的に、ビスアントレンは、事実、注射部位付近におい
て静脈炎の証拠を生成した。
実施例３８ 火Σ ５ｍ（＋のジメチルホルムアミド中の０．３９８ｇの乾
燥した９、１０−アントラセンジカルボキシアルデヒド
のビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン）の懸
濁液を、０．３５９ｇのジエチルシアノホス７エートと
ともに５時間撹拌した。
得られる非常に濃厚な混合物を１５ｍ１２の乾燥エーテ
ルと混合した。固体を集め、そしてエーテルで洗浄する
と、０．６５５ｇのオレンジ色結晶、融点２１５−２１
６℃、得られた。赤外スペクトルおよび薄層クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ＣＨＣＩ３−ＭｅＯＨ１８／ｌ
（ｖ／ｖ））からの結果は、実施例４の生成物のそれと
同一でありＩこ。
実施例３９ ２０ｍｆｆの水中の５．４０ミリモルのセ７チゾキシム
ナトリウム塩（２ｇのセフチゾキシムに等しい）の溶液
を、５．４０ｍ（２のＩＮ′酢酸で酸性にしｔ；。得ら
れる固体を集め、そして水で洗浄すると、１．９０ｇの
セ７チゾキシムが得られた。
６０ｍＱの塩化メチレン中の１．８５ｇのセフチゾキシ
ム（８０°Ｏ１０，１ｍｍにおいて乾燥した）の懸濁液
を、アルゴン下に、２．０３ｇのＮ、０−ビス（トリメ
チルシリル）アセタミドおよび１゜７３ｇのジエチルク
ロロホスフェートとともに一夜撹拌すると、固体は溶解
した。１月後、反応混合物蒸発乾固し、そして残留物を
水で洗浄した。
水性洗液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム抽出液
を水で逆洗浄した。乾燥した（ＭｇＳＯ４）クロロホル
ム抽出液を蒸発させると、０．０９ｇの無色のガムが残
った；　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ、８０ＭＨｚ）δＬ−３
７（ｔ　、ＣＨ３）　　：δ１．４１（ｔ、ＣＨ３）；
　４．１７　（ＯＣＩ−Ｌ、Ｎ　ＯＣＨ３）；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）１０３２　（Ｐ−０）；　１７８７（β−ラクタ
ム）。
実施例４０ １−シクロプロピル−７ｒ４−（シェドキンホスフィニ
ル）−１−ピペラジニル］−６−フルオンカルボン酸 １００ｍ１２のＣＨ，ＣＩ、中の２．８１６ｇ　（８゜
５ミリモル）のシプロフロキサシン塩基の懸濁液をアル
ゴン下に撹拌し、その間３．４６ｇ　（１７ミリモル）
のＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミドを添加
した。固体が溶解した（２〜３時間）後、１．４７ｇ（
８，５ミリモル）のジエチルクロロホスフェートを添加
した。はぼ２３℃において２４時間後、溶液を、最後に
０．０３＋＋＋ｍにおいて１５時間蒸発させた。固体の
残留物を水で洗浄すると、白色固体が得られ、これを乾
燥し、次いでＣＨｚＣ１＊　　ｈルエンから再結晶化し
、佛騰させてＣＨ２Ｃｌ、を１０分以内に除去して熱分
解を回避した。生成物は３．７４ｇ　（９４％）のクリ
ーム色の固体であった、融点１９２−１９３’Ｃ！　、
　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、、Ｍ　Ｈｚ　）８１．３６（。
ＣＨ３）；　３−３０　（ｓ、ＣＨｚＮ）；　４．０６
（５つのピーク、　０ＣＨｚ）　　；　Ｉ　Ｒ（ＫＢ　
ｒ）　　１０２８　　（ＰＰ＝Ｏ）、１６３０　　（−
ＣＯＯＨ）、１　７２４　ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｏ）　。
１’５０ｍＱの塩化メチレン中の２．９４ｇ　（１０ミ
リモル）の１−フェニル−３−（４−）二ニルー２−チ
アゾリル）グアニジン（１１０℃１０゜１ｍｍにおいて
乾燥した）撹拌した懸濁液を、実施例４の手順に従い、
３月間、２．０３ｇ　（１０ミリモル）のＮ、Ｏ−ビス
（トリメチルシリル）アセタミドおよびｌ−７３ｇ　（
１０ミリモル）のジエチルクロロホスフェートと反応さ
せた。反応配合物を蒸発乾固し、次いで５００ｇのシリ
カゲルの「乾燥カラムの」クロマトグラフィー［Ｂ。
□　　レブ（Ｌ　ｅ　ｖ）およびＭ、Ｍ、グツドマン（
Ｇ。
ｏｄｍａｎ）、化学および工業（Ｃｈｅｍ、ａｎｄ　　
Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、２０２６（１９６７）の方法１に
かけ、そして７００ｍ１２の塩化メチレン−酢酸エチル
、９／ｌ（ｖ／ｖ）で展開した。
Ｒｆｏ、２５−０４におけるナイロン（Ｎｙｌ。
ｎ　ｌ’ｌ）カラム中の帯を、暗所で２５４ｎｍの紫外
線下に可視化し、切り取り、そしてクロロホルム−メタ
ノールで抽出した。抽出液を蒸発させると、１．３５ｇ
の生成物が淡黄色の濃厚なシロンプとして残った；　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ　３．８０ＭＨｚ）δ１．３７　（ｔ、
６Ｈ，ＣＨ，）；δ４．１１（５ツノピーク、４Ｈ，０
ＣＨ２）；　６．９８　（ｓ。
ＩＨ，＝ＣＨ−５）　；７．３５　（ｍ、　ＩＯＨ，芳
香族）：ＩＲ（純粋）１６５３　（Ｃ＝Ｎ）および１０
３２ｃｍ−’（Ｐ＝Ｏ）；ＴＬＣ（ＳｉＯｚ。
Ｃｌ１ＣＩ、−ＭｅＯＨ，Ｉ　９／　Ｉ　（ｖ／ｖ）　
）は紫外線下に１つのスポットを示した。
実施例４２ ミシン醸 ６５ｍ１２の塩化メチレン中の２．６１ｇのＮ−［４−
（ＩＨ−イミダゾルーニーイル）プヂル１ベンズ［ｃｄ
Ｊ　−インドルー２−アミンの溶液を、１．８３ｇのＮ
、Ｏ−ヒス（トリメチルシリル）アセタミドおよび１．
７３ｇのジエチルクロロホスホニルクロライドと１月間
反応させた。この溶液をクロマトグラフィーにかけ、そ
して生成物を実施例４におけるように結晶化させると、
０，２８９ｇのオレンジ色結晶が得られた、融点１５７
−１５９°Ｃ；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ、８０ＭＨ２）
δ１．３２　（ｔ、６Ｈ，ＣＨ３）；　１．８３　（ｍ
。
４　　Ｈ，ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２）　　　；　　３
．　　９　９　　（ｍ。
８Ｈ，、ＯＣＨ，、ＮＣＨ，）；６．８７　（ｄ、２Ｈ
。
ＮＣＩ（＝ＣＨＮ）；　７．２７　（ｍ、７Ｈ，芳香族
およびＮ−ＣＩ＝Ｎ）　；　Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　１０
５４（ｐ＝ｏ）、１６７５ｃｍ−’（Ｃ＝Ｎ）。
実施例４０のそれに類似する手順を使用して、次の式の
表！■に示すホスホルアミジン酸エステルを調製した： ’、−−１１゜ 表　　■ 哀鼻タ　　　Ａ　　収率％　　　鰺へｙ４３　　（ＣＨ
３０）：Ｐ−９４２１７−２２０４４（ＣｉＨｓＯ）２
Ｐ〜　　　９８　　　１４５−ｊ５０（分解）パ・、−
−一／ “　再固化し；再溶融した、！９０−１９３°Ｃ８５溶
融しないで焼結し始めた。再結晶化溶媒ハクロロホルム
ーメタノール−１・ルエンであった。
溶媒を沸騰除去した、沸点１０５°Ｃ０実施例４７ ｌ−シクロプロピル−６−フル才ロー１．４−ジアルゴ
ン下に２５ｍ４の塩化メチレン中の２゜３４ｇの実施例
４０の生成物の撹拌した溶液に、２．５７ｇのＮ、Ｏ−
ビス（トリエチルアミン）トリフルオロアセｉ・アミド
を添加し、次いで（１０分後）２．６８ｇのブロモトリ
メチルシランを添加した。１７時間後、この溶液を４０
°Ｃ１０゜０２ｍｍにおいて蒸発乾固した。次いで、残
留物を２５ｍＱの部分の塩化メチレン中に再溶解後、蒸
発を２回反復した。２５ｍＱの塩化メチレン中の残留固
体の溶液を１００ｍ＋２のアセトン中の１ｍＱの水の撹
拌した溶液に添加し、次いで１５分間撹拌して、シリル
エステル基を加水分解した。
得られる固体を集め、モしてアセトンで洗浄すると、２
．２４ｇのクリーム色の固体が得られた、融点２４６−
２５２°Ｃ（分解）、”Ｐ−ＮＭＲｒＤＭｓｏ中、５％
のトリエチルアミン）δ９゜３４゜対照的に等モル量の
リン酸とのシプロフロキサ７ンの塩について８０．５４
　（５０°Ｃにおいて）およびリン酸についてδ０．３
５゜シプロフロキサシン異なり、生成物は０．１モルの
リン酸塩緩衝液、ｐＨ７，５、中に可溶性であった。
実施例４８ ３ｍ１２のエーテル中でジアゾメタンの乾燥した（ＫＯ
Ｈ）溶液（０，２９４ｇのｌ−メチル−３−二トロー１
−ニトロソグアニジンおよび１ｍ１２の４５％の水性水
酸化カリウムから調製した）を、１０ｒｒｉの塩化メチ
レン中の０．４６７ｇの実施例４０の生成物の水冷溶液
に添加した。５°Ｃにおいて２時間後、溶液を蒸発させ
た。６ｍｆｆのアセトン中の固体残留物の溶液を、濾過
し、そして蒸発乾固した。塩化メチレンが蒸発するにつ
れて、残留物は塩化メチレン−ｎ−ブチルアセテートか
ら結晶化した。生成物を酢酸ブチルおよびエーテルで洗
浄すると、０．３３９ｇのクリーム色固体。
融点＋９１−１９３°Ｃ１得られた。
実施例４９ ５ｍ＋２のヘキサンメチルホスホルアミド中の０゜４６
７ｇのｅｘ４０の生成物の溶液に、０．１６３ｇの炭酸
セシウム、０．３０４ｇの２−ブロモエチルメチルエー
テル、０．１３７ｇの４５％の水性水酸化カリウムおよ
び０．０１７ｇのヨウ化カリウムを添加した。この懸濁
液を暗所でアルゴン下に８日間撹拌した。エーテル（４
０ｍＱ）を添加し、この混合物を順次に水、ブラインお
よび水で抽出した。エーテル層を廃棄した。水性層をク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで最後に１００°Ｃおよび０．０６
ｍｍにおいて蒸発させるて、ヘキサメチルホスホルアミ
ドを除去した。固体残留物を塩化メチレン−ｎ−ヘプタ
ンから２回再結晶化すると、０．４２４ｇのアイポリ−
色の針状結晶、融点１３８−１４１°Ｃ１得られた。
実施例５０ ｎ−へブタンで２回デカンテーションして、０゜０５８
ｇの鉱油中のＮ　ａ　Ｈの５０％分散液から油を洗浄し
た。０．４６７ｇの実施例４０の生成物を含有する５ｍ
１２のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化物の懸
濁液をアルゴン下に１０分間撹拌し、そのとき発泡がほ
とんど停止した。この混合物を撹拌し、そして氷冷し、
その間０．２７５ｇのブロモメチルアセテートを滴々添
加し、そしてさらに１０分間冷却した。この混合物を暗
所でアルゴン下にそれ以上冷却しないで２０時間撹拌し
、反応の程度をシリカゲルおよびＣｌＩＣｌ３−ＣＨ３
０Ｈ，８／ｌ　　（ｖ／ｖ）　、を使用する薄層クロマ
トグラフィーによって追跡した。反応混金物を５ｇの氷
、５ｍＱの５％水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ。
ＢよびｌＯｍ（！酢酸エチルの激しく撹拌した混合物に
徐々に添加した。く５０℃における撹拌を１時間続けて
、未反応のブロモエステルを加水分解した。この混合物
をブラインで洗浄し、ブラインを酢酸エチルで逆洗枠し
た。−緒にし、乾燥した（ｍａ、５ｏａ）酢酸エチル溶
液を蒸発させた。固体の残留物をＣＨ，Ｃ１，−ｎ−へ
ブタン−エーテルから再結晶化し、次いで加熱しないＣ
Ｈ，ＣＩ。
−ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、エーテルで
洗浄すると、０．４６２ｇのアイポリ−色の固体、融点
１６８−１７０°Ｃ１得られた。
実施例５０におけるように実施例５１〜５８を反復する
と、次の式の表Ｖに示すホスホルアミジン酸エステルが
製造された： ”　ＣＨ２Ｃｌ□中に溶解し、脱色炭で処理し、ｎ−へ
キサンで沈澱させ、そしてエーテルで洗浄するこきによ
って再結晶化した。
ゝ　対応するクロライド−塩酸塩をアセトン中の１．１
当量のＮａｌとともに４時間撹拌し、そして蒸発乾固し
た。次いで、残留固体および余分の当量のＮａＨをキノ
リンカルボン酸と縮合させた。７日後、ブラインを使用
するよりはむしろ、反応混合物を１．０モルの炭酸ナト
リウム溶液中に注ぐことによって未反応の酸を除去した
。
°　酢酸エチル中の粗生成物の溶液を、アルゴン下に、
ゆっくり蒸発乾固し、そして残留する針状結晶をエーテ
ルで洗浄した。
′　Ｌ、ウリヒ（Ｕｌｉｃｈ）およびＲ，アダムス（Ａ
　ｄ　ａ　ｍ　ｓ　）　、ジャーナル・オプ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ、Ａｍ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、４３，６６０（１９２１）。
゛　対応するクロライドをアセトン溶液中の１゜ｌ当量
のＮａｌと約２４℃において暗所で交換し、濾過し、次
いで通常の縮合混合物に添加した。
１　はとんど蒸発乾固したとき結晶化した、生成物のＣ
Ｈ，ＣＩ、溶液。
１　粗製の固体生成物をＩＮ　　ＮＨ，ＯＨで洗浄し、
次いでシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ＣＨＣ
ｌ、−ＣＨ，ＯＨ，８／ｌ　（ｖ／ｖ）、で溶離した。
ゝ　使用した塩基はＮａＨの代わりに４５％の水性ＫＯ
Ｈであった。反応混合物（１ミリモルの出発キノリンカ
ルボン酸から）を、２ｇのセライト（Ｃｅ　Ｉ　ｉｅＩ
″）ケイ藻土で蒸発乾固りし、次いで３２ｇの中性アル
ミナのクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ　ｘ　　
（ＣＨｓ）　５ｃＯＨ，４：　１（Ｖ　／　Ｖ　）で溶
離した。未反応のキノリンカルボン酸はＲｆＯ，Ｏに止
まった。
実施例５９ 実施例４０の方法を使用して、７−　［２，５−ジアザ
ヒシクロ［２，２，１１−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（欧州特許出願第２５１，
３０８Ａ号）をリン酸化した。ＣＨ２Ｃｌ　２中の水で
洗浄した粗生成物をＮ　ａ　２　Ｓ　０４で乾燥し、濾
過し、次いでパイソーシルＡのクロマトグラフィーにか
け、ＣＨ，ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ□の勾配で溶離した。得ら
れる白色固体（２１％）を焼結し、祖２１２−２１６℃
から沸騰させた。
実施例６０ ３０ｍＱの水中の３ｇのペンタアミジンジイセチオネー
トの溶液に、激しく撹拌しながら、５゜Ｉｍｐの１モル
の水性炭酸ナトリウムを添加した。
得られる白色固体をＩＮ　　ＮＨ４ＯＨで洗浄し、これ
は１．６０ｇのペンタアミジン塩基、融点１９０−１９
１　’Ｃ！　（分解）、であった。１５時間後、得られ
る溶液を４１ｍＱの水で徐々に希釈した。
得られる固体を集め、そして水で洗浄すると、１゜２０
ｇの針状結晶、融点１４９−１５０℃、得られ　ｆ：　
　；　　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　　ｓ、　　３００ＭＨｚ
）　　　δ　　ｌ　　。
３４　（ｔ、１２゜ＣＣＨ３）；　ｌ　−７８（ｍ、６
゜ＣＨ２）；　４．Ｉ　２　（ｍ、ｌ　２．０ＣＨ３）
；　６゜１３　（２，ＰＮＨＣ）；６．９１　（ｍ、４
．芳香族）；７．８１　（ｍ、４．芳香族’）；８．２
５（２，−ＮＨ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１０３５ｃｍ−’
（ｐ−ｏ）。
実施例６１ 化水素酸塩 ５ｍ（２のＣＨ２Ｃｌ２中の０．３０６ｇの実施例６０
の生成物の溶液に、撹拌しながらアルゴン下に、０．５
００ｇのヨウドトリメチルシランを添加した。暗所で３
０分後、この溶液を、最後に２３°Ｃ１０−０３ｍｍに
おいて、蒸発乾固した。この蒸発を３Ｘ５ｒｒｌのＣＨ
，ＣＩ、で反復して、過剰の／リル試薬および副生物の
Ｃ５Ｆｓｌを完全に除去した。得られる固体のシリルエ
ステル官能を、撹拌せずに、５ｍＱのアセトンおよび０
．０１８ｍＱの水の添加により加水分解した。１時間後
、上澄み液を廃棄し、そして５ｍＱのＣＨ，ＣＩ、で置
換すると、ゲル化様生成物が固化した。固体をＣＨ２Ｃ
ｌ、中で粉砕し、そして５ｍ１２のアセトン中のＯ−０
−０ｌ８の水の溶液を撹拌しないで添加した。こうして
、固体がガム状になったが、それは加水分解を可能とす
る多孔質に止まった。３０分後、生成物は固化した。濾
過により集め、そしてアセトンおよびＣＨ２Ｃｌ□で洗
浄すると、０．２８９ｇの黄褐色の固体が得られた。そ
れは１６０　℃から焼結した；２２０°Ｃからガスが発
生した；ＭＳ　（十ＦＡＢ）５０１　　（Ｍ十Ｈ）、５
２９　（Ｍ’十Ｈ＝ＭＣ２Ｈ６）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１
０４８およびＩ　Ｏ８１ｃｍ−’　（Ｐ−０）。
実施例６２ チルエステル １０〜２０°Ｃにおいて４０ｍ１２のピリジン中の４．
６ｇ　（０，０２モル）のエチル２−（アミノトリアゾ
ル−４−イル）−Ｚ−メトキシイミノアセテートの撹拌
した溶液に、９．０ｍＱ　（０，６モル）のジエチルク
ロロホスフェートを添加した。
この溶液を室温において２時間撹拌した。ピリジンを蒸
発させ、残留物をベンゼンとともに蒸発させ、そして水
と塩化メチレンとの間に分配した。
塩化メチレン層を過剰の１０％の水性ＨＣＩ、水、水性
重炭酸塩、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして硫酸ナ
トリウムで乾燥した。蒸発すると、５゜５ｇの褐色油が
得られ、これをバイオシルＡで精製し、ヘキサン／酢酸
エチル（１：　４）で溶離すると、２．８ｇの黄色結晶
が得られた、融点９６゜５　　９８．０　　；ＮＭＲ（
ＣＤＣＩ３．３００ＭＨ２）δＩ　、３５　　（３ｔ　
、９．ＣＨ２ＣＨ３）；　３゜９７　　（ｓ、　　１．
０ＣＨ３）　、４．１７　　（ｑ、４゜０Ｃ１ｌｚ）；
　　４．３９　　（ｑ、２，０ＧＨｚ）　、６゜９３　
（ｓ、Ｉ、チアゾールのＨ）。
実施例６３ 醍崩 ４．６ｇ　（０，０２モル）の（Ｚ）−［（ジェトキシ
ホスフィニル）アミノ］　−、−（メトキシイミノ）−
４−チゾール酢酸エチルエステル、９゜２５ｍ１２　　
（０，０４６モル）の５Ｎ水酸化ナトリウム、３０ｍ１
２の水および５０ｒｒｌのジオキサンの溶液を、室温に
おいて１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、３０ｍ（ｌ
の５０％の飽和塩化す］・リウム溶液を添加し、ｐＨを
４．５に調節し、そして３Ｘ３０ｍ１２の酢酸エチルを
添加した。次いで、水性層をｐＨ２，５に調節し、酢酸
エチルで抽出し、次いで蒸発させると、４．６ｇの黄色
油得られｌこ；ＭＳ（（＋）ＦＡＢ）　、３３８　（Ｍ
十Ｈ）；ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、　３００ＭＨｚ）　　δ
　１．３６（２ｔ、６，０ＣＨ２ＣＨ，）　　；　　４
．０　１　　（ｓ、３゜０ＣＨ３）；　　４．　ｌ　８
　　（ｍ、４．０ＣＨ２）；　７゜１０（ｓ、トリゾー
ルのＨ）。
実施例６４ ３０ｍＱの塩化メチレン中の１．６９ｇ　（５ミリモル
）の（ｚ）−２−［（ジェトキシホスフィニル）アミノ
］−ａ−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸、０
．７５ｇ　（５ミリモル）の１−ヒドロキシベンズトリ
アゾール、および１．０３ｇ（５ミリモル）のジシクロ
へキシルカーポジイミドの溶液を、室温において２時間
撹拌し、そして濾過した。この濾液に２．１９ｇ（５ミ
リモル）の７−アミノセ７アロスポラン酸（ｒ７−ＡＣ
ＡＪ）、ベンズヒドリルエステルを添加し、そして撹拌
を室温において一夜続けた。この混合物を濾過し、水お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして蒸発させ
た。残留物をバイオシルＡのクロマトグラフィーにかけ
、塩化メチレン＋１％メタノールを使用すると、１．６
８ｇの所望の（Ｌ酸物が？得られＩこ；ＭＳ　（（＋）
ＦＡＢ）　、７５８　（Ｍ＋Ｈ）；　ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ
ｍ−’）１７９０．１７３４　；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
Ｓｄ、−ＤＭＳＯ）δ１．２５　（２ｔ、６．ＯＣＲ，
ＣＨ，）；　１゜９６　（ｓ、３．ＣＨｓＣ＝（））；
　３．６２　（二重線の対、２．エンドサイクリック−
ＣＨ２Ｓ−）；３．８８（，３、ＱＣＨ３）　；　４　
、０５　（ｍ、　４　。
０　ＣＨ２）　　；　（Ａ　Ｂ　　四重線、２．エキソ
サイクリック−ｃＨｗｓ−）；　５．２３　（ａ、１．
７−Ａ　ＣＡの６Ｈ）、ｉ５．９２　（ｄｄ、ｌ、７−
ＡＣＡの７Ｈ）；６．２９　（ｓ、１．チアゾールのＨ
）；　７．１５　７．７０　（ｍ、ｌ　１．ＣＨＱｚ）
；９、　７２　　（ｄ、　　ＩＨ，ＮＨ）　　。
実施例６５ １ｇの　［６，［６ａ、７β（Ｚ）］　　］　　−３−
［（アセチルオキシ）メチル］−７−［［［２−（ジェ
トキシホスフィニル）アミノ］−４−チアゾリル１（メ
トキシイミノ）アセチル１アミノ１−８−オキソ−５−
チアー■−アザビシクロ［４，２，０゜１オクト−２−
エン−２−カルボン酸、ジフェニルメチルエステルを、
室温において１５ｍ（２のトリフルオロ酢酸中で１．ｏ
ｒｒｌのアニソールとともに撹拌した。トリフルオロ酢
酸を蒸発させ、そして残留物を塩化メチレンおよび水性
飽和重炭酸ナトリウム溶液とともに撹拌した。この有機
層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして蒸発させると、０゜５ｇの黄
色固体得られた；ＭＳ　（（＋）ＦＡＢ）、５９２　（
Ｍ＋Ｈ）；　ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）１７８６、ｌ　
７３４　；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ、−ＤＭＳＯ）δ
Ｉ　、３４　（２ｔ　、６．０ＣＨｚＣＨｉ）；２．０
８　（ｓ、３．ＣＨ２Ｏ−０）；　３．４９　（二重線
の対、２．エンドサイクリック−ＣＨ，Ｓ−）；３．８
８（，３，０ＣＨ３）；　４．０３　（ｍ、３゜０ＣＨ
２）；　４．ｌ　５　（ｍ、４．ｃｔ−ｔ２ｏｐ−ｏ）
；５．００　（ｍ、２．エキソサイクリックーＣＨ。
Ｓ−）；５．１８　（ｄ、１．７−ＡＣＡの６Ｈ）；５
、８９　（ｄ　ｄ　、　１　、７−　Ａ　ＣＡの７Ｈ）
；７゜２１　（ｓ、１．チアゾールのＨ）；８．０５　
（ｄ。
ＩＨ，ＮＨ）。
実施例６６ −１−アザヒンクロＥ４．２．０．］　オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸、（４−メトキシフエニ実施例６４
０手順に従うが、２．６３ｇ　（６゜５ミリモル）の７
−アミノ−３−クロロメチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸、２．２ｇ　（６゜５ミリモル）の（Ｚ）−２−
［（ジェトキシホスフィニル）アミノ１−α−（メトキ
シイミノ）−４−チアゾール酢酸、１．０５ｇ　（６，
５ミリモル）の１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和
物、および２．２ｇ（１１５９モル）のジシクａヘキン
ルカーポジイミドを使用すると、２．２５ｇの所望の生
成物が得られた。ＭＳ　（（＋）ＦＡＢ）、６８８（Ｍ
＋Ｈ）。
実施例６７ ンクロ［１２，０，］　オクト−２−エン−２−カルボ
ンＩｎ、（４−メトキシフェニル）メチルエステル ［６，［６，，７７（ｚ）］　）　−３−（りｏ。
メチル）−７−［［［２−（ジェトキシホスフィニル）
アミノコ−４−チアゾリル１　（メトキシイミノ）アセ
チル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０，］　］オクトー２−エンー２−カル
ボン酸（４−メトキシフェニル）メチルエステル（０゜
６ｇ）おＪ：ヒ０．４ｇのナトリウム５−メルカプト−
１，２，３−チアゾールを、３０ｍ１２のアセトンおよ
び１５ｍＱの水中で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固
させ、そして残留物をバイオシルＡのクロマトクラフィ
ーにかけ、０．５〜１．０％のメタノールを含有する塩
化メチレンで溶離すると、６８７ｍｇの生成物が得られ
た；ＭＳ　（（＋）ＦＡＢ）７７７　（Ｍ＋Ｈ）；　Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ％ｃｍ−リ１７８６、ｌ７２０゜ 実施例６８ ［６，［６ａ、７１ＣＺ）］　］　　７−　［［［２−
（ジェトキシホスフィニル）アミノ１−４−チアカルボ
ン酸 ［６，［６ｇ、７メ（Ｚ）３Ｆ　−７−［［［２−（ジ
ェトキシホスフィニル）アミノコ−４−チアゾリル］　
（メトキシイミノ）アセチル１アミノ］−８−オキソ−
［（１，２，３−チジアゾリルー５−イルチオ）メチル
１−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０，］　］
オクトー２−エンー２−カルボン酸（４−メトキシフェ
ニル）メチルエステル（９０ｍｇ）を、２ｍ１２のトリ
フルオロ酢酸の撹拌した溶液に添加し、そして加熱せず
に蒸発させた。残留物をエーテルで数回洗浄し、そして
水性重炭酸ナトリウム中に溶解した。水性層を塩化メチ
レンで洗浄し、ｐＨ３に酸性化し、そして塩化メチレン
で抽出した。塩化メチレンの分画をＮａ、ＳＯ２で乾燥
し、そして蒸発させると、４１ｍｇの白色固体得られた
；ＭＳ　（（＋）ＦＡＢ）、６５０　（Ｍ＋Ｈ）；　Ｉ
Ｒ（ＫＢｒＳｃｍ−’）１７８２　；　ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ％ｄ、−ＤＭＳＯ）δ１．３８　（ｔ、６，０Ｃ
ＨｚＣＨｉ）；　３．７５（ｍ、２．ｘンドサイクリッ
クーＣＨ，Ｓ）；　４゜０７　（ｓ、３，０ＣＨ３）；
　４．１８　（ｍ、６゜エキソサイクリック−ＣＨ，Ｓ
およびｏ　ＣＨｔ）　　：５．０６　（ｄ、ＩＨ，７−
ＡＣＡの６Ｈ）；５゜８　＋　（ｄｄ、１．７−Ａ、Ｃ
Ａの７Ｈ）；７．２４（Ｓ、１．チアゾールのＨ）、８
．５１（チジアゾールのＨ）。
実施例６９ オクト−２−エン−２−カルボン酸、（４−メトキシフ
ェニル）メチルエステル 実施例６７の手順に従うが、［６，［６α、７β（Ｚ）
］　］　−３−（クロロメチル）＝７−［［［２−（ジ
ェトキシホスフィニル）アミノコ−４−チアゾリル］　
（メトキシイミノ）アセチル１アミノ］−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０，］　］オク
トー２−エンー２−カルボン酸（４−メトキシフェニル
）メチルエステルおよび１４０ｍｇのナトリウム５−メ
ルカプト−１−メチルテトラゾールを３ｒｒｌのメタノ
ール中で使用すると、４１０ｍｇの所望の生成物が得ら
れＩこ；ＭＳ（（＋）ＦＡＢ）、７６８　（Ｍ十Ｈ）。
実施例７〇 −５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏ，］オクト
−２−エン−２−カルボン酸 実施例６８の手順に従うが、３５０ｍｇの［６゜［６α
、７β（Ｚ）Ｊｌ　−７−［［２−（ジェトキシホスフ
ィニル）アミノコ−４−チアゾリル］（メトキシイミノ
）アセチル１アミノ］　　−３−［［（１〜メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾルー１−イル）チ第１メチル］−８−オキ
ソ−［（１，２，３−チンアゾリル−５−イルチオ）メ
チル］−５−チアー１−アザビシクロ［４，２，Ｏ，１
オクト−２−エン−２−カルボン酸、（４−メトキシフ
ェニル）メチルエステルおよび０．０７５ｍ１２のアニ
ソールをトリフルオロ酢酸中で５分間撹拌した。
生成物は水性重炭酸塩中で酸性にし、そしてｐＨ３，２
〜３．０の範囲における塩化メチレンで抽出して、２０
０　ｍ　ｇの所望の生成物を得ることによって得た；Ｍ
Ｓ　（（＋）ＦＡＢ）、６４８　（Ｍ＋Ｈ）；　ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ｄａ　　ＤＭＳＯ）δ１．３８　（ｔ
、６．ｏｃＨｔｃＨｓ）；　３．７１（二重線の対、２
．エンドサイクリック−ＣＨ。
Ｓ　　）；　３．８５　（ｓ、３．ＮＣＨｓ）；　３−
９７　　（ｓ、　　３，０ＣＨ３）　　；　　４．　０
７　　（Ｍ、　　４．ＣＨ２０Ｐ＝Ｏ）：４．３３　（
ｍ、２．　エンドサイクリック−ＣＨ，Ｓ−）；　５．
０１　　（Ｄ、１．７−ＡＣＡの６Ｈ）；５−７９ｄｄ
、ｌ、７−ＡＣＡの７８）；７．１９　（ｄ、１．ＮＨ
）。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
１１式 ％式％） 式中、 Ｂは温血動物を装置するためのアミン、アミジン、グア
ニジン、イソ尿素、イソチオ尿素またはビグアニドを含
何する製薬学的に活性な化合物のＩまたは２以上の塩基
性窒素原子から水素原子を除去することによって形成さ
れた残基であり、 Ｑは水素またはＡであり、ここでＡは ／ Ｒ”０ であり、ここでＲ′およびＲ”は同一であるか、あるい
は異なり、モしてＲ（ここでＲはＣＩ−Ｃ，アルキル、
アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ＮＣ−ＣＨ，
ＣＨ，−１ Ｒｒ　ＯＣＨｚ　ＣＨ２−であり、ここでＲ２は水素ま
たはＣ，−Ｃ，アルキルである）、水素、または製薬学
的に許容され得るカチオンであるか、あるいはＲ′およ
びＲ”は結合して−ＣＨ，−〇Ｈ２−または ｎは少なくとも１つのＱがＡであるように、この化合物
中の第一または第二塩基性窒素原子の数を表す、 の化合物。
２、Ｂ　（Ｑ）　、は、式： −ＣＣＨ３、複素環式環まｔ：は−Ｓ−複素環式環であ
り、Ｒ９はアルキルまたはアルキルカルボニルであり、
モしてＲ１゜水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、フェノキシま
たは置換フェノキシである：まｔ；は （ｃ） のムのから選択される上記第１項記載の化合物。
３、Ｂ　（Ｑ）　、は、式： 式中Ｒ１１はアルキルであり、そしてＲ１□。
Ｒ１□、＝水素、Ｒ，□はＣＨ２−であり、そしてＲ１
２，は−ＯＨでであるか、あるいはＲ１２およびＲ１２
，の代わりに−ＣＨ，が存在する：（ｂ） 言 −ＱＣ−Ｙであり、そしてＹはＣ，−Ｃ，アルキルであ
る； （ｃ） ｌ　　　　　　　　　　　　・ Ｈ（ｌ　　　　　Ｏ ［− １Ｌｌｌｌ 式中Ｒ１４およびＲ１６は同一であるか、あるいは異な
り、そして水素またはメチルであることができる： （ｄ） または（ｅ） □ １　　　　　（ＪＨ のものから選択される上記第１項記載の化合物。
４、Ｂ　（Ｑ）　、は、式： 式中、Ｒ１，水素、ハロゲンまたはＣ，−Ｃ，アルキル
であり、Ｒ１，はメチル、エチル、シクロプロピル、置
換フェニルまたは−ＮＨＣＨ，であり、ＲＩＭは水素、
Ｃ，−Ｃ，アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−、フェニル、ベン
ジル、Ｒ１＊０−Ｒ２゜（ここでＲ１，は直鎖状もしく
は分枝鎖状のＣ，−Ｃ４アルキルであり、そしてＲ３゜
は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ，アルキル
またはアリールである）、 鎖状もしくは分校鎖状のアルキルまたはアリールであり
、そしてＲ２□は水素またはＣ，−Ｃ。
アルキルである）、 ・、　’Ｎ−Ｒｘ５　（ココテＲ２ｘハＣ＋　　　Ｃｌ
アルキレンである）　、ＮＣ−ＣＨ２−１ＣＨ，−３Ｏ
，−ＣＨ２−１ こでＲ２４およびＲ２＆は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ
ＩＣａアルキルである）、 まｔ二は　　明ん　　　であり、ｍは０〜２であり、そ
してｐは１または２であり、ここでｍが０であるとき、
ｐは２である；または （ｂ） 式中Ｒ１６は水素またはフルオロであり、そしてＲ１７
はメチル、エチル、ンクロプロピル、置換フェニルまた
は−ＮＨＣＨ，である、 のものから選択される上記第１項記載の化合物。
５、Ｂ　（Ｑ）　、は、式： ％式％（１） ＮＨ−Ａ □ のちのから選択される上記第１項記載の化合物。
６、Ｂ　（Ｑ）　、は、式： 式中Ｒ２，およびＲ１，は個々に水素、ヒドロキシまた
はハロゲンから成る群より選択される；（ｂ） 式中ｑは１〜７である； （Ｃ） （ｄ） ＨＮ’ 番 または（ｅ） ＨＮ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｎ）
ｌのものから選択される上記第１項記載の化合物。
７、ｑは５である上記第６項記載の式（ｂ）の化合物。
８、式 ％式％） 式中、 Ｂは温血動物を処置するためのアミン、アミジン、グア
ニジン、イソ尿素、イソチオ尿素またはビグアニドを含
有する製薬学的に活性な化合物の１または２以上の塩基
性窒素原子から水素原子を除去することによって形成さ
れた残基であり、 Ｑは水素またはＡであり、ここでＡは ／ Ｒ”０ であり、ここでＲ″およびＲ１１は同一であるか、ある
いは異なり、モしてＲ（ここでＲはｃｌ−Ｃ，アルキル
、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ＮＧ−ＣＨ
，ＣＨ，−１ Ｒ７０ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここでＲ２は水素または
Ｃ，−Ｃ，アルキルである）であるか、あるいはＲ″お
よびＲ”は結合して−ＣＨ２−ＣＨｌ−または ）１　「　　基を形成し、そして ｎは少なくとも１つのＱがＡであるように、この化合物
中の第一または第二塩基性窒素原子の数を表す、 の化合物を製造する方法であって、製薬学的に許容され
得る化合物を、非プロトン性有機溶媒の存在下に、式 式中Ｒ′およびＲ”は同一であるか、あるいは異なり、
そしてＲ（ここでＲはＣｒ　　Ｃ＊アルキル、アリール
、アラルキル、ヘテロアリール、ＮＣ−ＣＨ，ＣＨ２−
１ ［ ＲｔＯＣＨｚＧＨｚ−であり、ここでＲ７は水素よｔ二
はＣ，−Ｃ６アルキル るいはＲ′およびＲ”は結合して−ＣＨ，−Ｃト！　２
−　ま　ｔこ　は １１、「　　基を形成し、モしてＸはハロゲン、−Ｎ、
、　−ＣＮ。
Ｆ”　Ｆ　　　　　　　　　　　　　　Ｃｆｆ　　　　
　Ｃ（２である、 の化合物と反応させることを特徴とする方法。
９、式 ％式％） 式中、 Ｂは温血動物を処置するためのアミン、アミジン、グア
ニジン、イソ尿素、イソチオ尿素またはビグアニドを含
有する製薬学的に活性な化合物のｌまたは２以上の塩基
性窒素原子から水素原子を除去することによって形成さ
れた残基であり、 Ｑは水素またはＡであり、ここでＡは ／ Ｒ′　０ であり、ここでＲ′およびＲ”は同一であるか、あるい
は異なり、そして水素、または製薬学的に許容され得る
カチオンであり、モしてｎは少なくとも１つのＱがＡで
あるように、この化合物中の第一または第二塩基性窒素
原子の数を表す、 の水可溶化プロドラッグ化合物を製造する方法であって
、上記第８項記載の化合物のＲ′およびＲ”基を脱ブロ
ツキグ剤で除去して水可溶化された化合物を生成するこ
とを特徴とする方法。
１Ｏ１（ａ）Ｒ’　　またはＲ”がＣ，−Ｃ，アルキル
またはベンジルであるとき、脱ブロツキグ剤は（ＣＨ３
）　ｓｓ　ｉ　Ｉ、（ＣＨ３）　３Ｓ　ｉ　Ｂ　ｒまた
はＮａｌおよび（Ｃ１（３）　３Ｓ　ｉ　Ｃｌであり；
　（ｂ）Ｒ′　まにはＲ”がＮＣ−ＣＨ２−ＣＨ，−で
あるとき、脱ブロッキグ剤は温和なアルカリであり；（
ｃ）Ｒ’　またはＲ’がシクロプロピルメチルまたはア
リールメチルであるとき、脱ブロツキグ剤は水素および
貴金属触媒であり；　（ｄ）Ｒ’　またはＲ”がアリー
ルであるとき、脱ブロッキグ剤はフッ化セシウムまたは
（Ｃ２Ｈ，）　４ＮＦであり；（ｅ）Ｒ’　　またはＲ
”がＣｌ３−ＣＨ２−であるとき、脱ブロッキグ剤は亜
鉛および水性酢酸であり、（ｆ）Ｒ’　またはＲ”が結
合して−ＣＨ，−ＣＨ２−を形成するとき、脱ブロッキ
グ剤は弱酸または（ＣＨ３）　ｓＮであり；あるいは（
ｇ）Ｒ’　またはＲ”が結合して

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 Ｂ（Ｑ）ｎ 式中、 Ｂは温血動物を処置するためのアミン、アミジン、グア
    ニジン、イソ尿素、イソチオ尿素またはビグアニドを含
    有する製薬学的に活性な化合物の１または２以上の塩基
    性窒素原子から水素原子を除去することによって形成さ
    れた残基であり、 Ｑは水素またはＡであり、ここでＡは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ′およびＲ″は同一であるか、あるい
    は異なり、そしてＲ（ここでＲはＣ＿１−Ｃ＿６アルキ
    ル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ＮＣ−Ｃ
    Ｈ＿２ＣＨ＿２−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｃｌ＿３Ｃ−ＣＨ
    ＿２−または Ｒ＿７ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２−であり、ここでＲ＿７は水
    素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルである）、水素、また
    は製薬学的に許容され得るカチオンであるか、あるいは
    Ｒ′およびＲ″は結合して−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−また
    は ▲数式、化学式、表等があります▼基を形成し、そして ｎは少なくとも１つのＱがＡであるように、この化合物
    中の第一または第二塩基性窒素原子の数を表す、 の化合物。 ２、式 Ｂ（Ｑ）ｎ 式中、 Ｂは温血動物を処置するためのアミン、アミジン、グア
    ニジン、イソ尿素、イソチオ尿素またはビグアニドを含
    有する製薬学的に活性な化合物の１または２以上の塩基
    性窒素原子から水素原子を除去することによって形成さ
    れた残基であり、 Ｑは水素またはＡであり、ここでＡは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ′およびＲ″は同一であるか、あるい
    は異なり、そしてＲ（ここでＲはＣ＿１−Ｃ＿６アルキ
    ル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ＮＣ−Ｃ
    Ｈ＿２ＣＨ＿２−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または Ｒ＿７ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２−であり、ここでＲ＿７は水
    素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルである）であるか、あ
    るいはＲ′およびＲ″は結合して−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２
    −または ▲数式、化学式、表等があります▼基を形成し、そして ｎは少なくとも１つのＱがＡであるように、この化合物
    中の第一または第二塩基性窒素原子の数を表す、 の化合物を製造する方法であって、製薬学的に許容され
    得る化合物を、非プロトン性有機溶媒の存在下に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ′およびＲ″は同一であるか、あるいは異なり、
    そしてＲ（ここでＲはＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、アリー
    ル、アラルキル、ヘテロアリール、ＮＣ−ＣＨ＿２ＣＨ
    ＿２−、 ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｃｌ＿３Ｃ−ＣＨ
    ＿２−または Ｒ＿７ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２−であり、ここでＲ＿７は水
    素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルである）であるか、あ
    るいはＲ′およびＲ″は結合して−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２
    −または ▲数式、化学式、表等があります▼基を形成し、そして
    Ｘはハロゲン、 −Ｎ、−ＣＮ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ である、 の化合物と反応させることを特徴とする方法。
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