JP2003508539A - 肝臓に特異的なドラッグデリバリーのためのプロドラッグ - Google Patents
肝臓に特異的なドラッグデリバリーのためのプロドラッグInfo
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Abstract
Description
ドラッグ、それらの製造法、それらの合成中間体、並びにそれらの使用に関する
。本発明のプロドラッグは、高い組織特異性で薬物を肝臓に運搬するのに使用す
ることができる。 【0002】 (背景技術) 以下の本発明の背景技術の記載は、本発明の理解を助けるために提供するもの
であって、本発明が先行技術であることを認めたり、または記載するものではな
い。引用する全ての刊行物は本明細書の一部を構成する。 【0003】 薬物により誘発される毒性および薬理学的な副作用は、薬物療法の薬理学的な
利益に無関係な組織中の薬物または薬物代謝産物による相互作用に関係すること
が多い。他の場合には、用量限定の毒性または標的組織中の不適当な薬物レベル
のために、所望の薬理学的な効果が得られることが少ない。従って、薬物を特定
の組織または器官に運搬することが必要となる。高い器官特異性は多数の機構(
これは、標的器官への局所的な投与を含む)および薬物とタンパク質との複合体
によって達成することができる。薬物とタンパク質との複合体は、低い経口アベ
イラビリティ、担体の製造および薬物の負荷における制限、疾患組織における受
容体の調節の低下に起因する肝臓による取り込み減少の可能性および高頻度な抗
体の誘発を示す。3つめのアプローチは、標的器官中に豊富に存在する酵素によ
って活性化されるプロドラッグの使用を内含する。 【0004】 現在の療法により満足に処置されない疾患(例えば、肝炎、癌、マラリアおよ
び繊維症)を処置するのに薬物を肝臓に運搬する必要が特にある。これらの病気
についての多数の療法は、治療学的な指標が狭い。肝臓が、疾患の病原の直接的
な一因である生化学的な最終産物の過剰産生の原因である他の疾患(例えば、高
脂血症)もまた、肝臓に特異的な薬物運搬を用いて処置することができる。従っ
て、特異性を増大するプロドラッグに対する必要性は更に存在する。 【0005】 (発明の概要) 本発明は、アルコール、アミンおよびチオールを含有する薬物の新規な環状ホ
ス(ホルアミデまたはフェ)ート(phosph(oramid)ate)プロドラッグ、それら
の製造法、それらの合成中間体およびそれらの使用に関する。本発明の別の態様
は、肝臓並びにチトクロムP450を発現する似た組織および細胞ヘの薬物分配
の増大によって利益を得る疾患を処置するための該プロドラッグの使用である。
該疾患としては、肝炎、癌、肝臓繊維症、マラリア、他のウイルス感染症および
寄生虫感染症、並びに肝臓が生化学的な最終産物(例えば、グルコース(糖尿病
);コレステロール、脂肪酸およびトリグセリド(高脂血症)(アテローム硬化
症)(肥満症))の過剰産生の原因である代謝疾患を含む。1態様においては、
本発明は経口薬物運搬を増大するためのプロドラッグの使用に関する。別の態様
においては、該プロドラッグを薬物の薬力学的な半減期を延長するために使用す
る。加えて、本発明のプロドラッグ方法論は、親薬物の徐放性を得るのに使用す
る。別の態様においては、該プロドラッグを薬物の治療学的な指標を増大させる
のに使用する。本発明の別の態様においては、これらのプロドラッグの製造法を
記載する。別の態様においては、該プロドラッグはまた肝臓に画像診断薬を運搬
するのにも有用である。 【0006】 本発明の1態様は式Iのプロドラッグ、並びにその医薬的に許容し得るプロド
ラッグおよび塩に関する。 【化7】 I [式中、 V、WおよびW’は独立して、−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、1−アルケニルおよ
び1−アルキニルの群から選ばれるか; VおよびZは一緒になって別の3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の
原子、場合により1個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基は、ヒ
ドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカ
ルボニルオキシで置換されており、該置換基はリンと結合している両方のY基か
ら3原子だけ離れた炭素原子に結合しているか; VおよびZは一緒になって別の3〜5個の原子を介して結合して、場合により
1個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基はVに隣接するYについ
てβおよびγ位に存在するアリール基と縮合しているか; VおよびWは一緒になって別の3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素
原子を含有し、場合により1個の置換基で置換された環状基を形成し、該置換基
はヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカル
ボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選ばれ、リ
ン原子と結合しているYから3原子だけ離れた該炭素原子の1つに結合している
か; ZおよびWは一緒になって別の3〜5個の原子を介して結合して、場合により
1個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、そしてVはアリール、置換アリー
ル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければいけないか;または WおよびW’は一緒になって別の2〜5個の原子を介して結合して、場合によ
り0〜2個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、そしてVはアリール、置換
アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければいけない。 Zは−CHR2OH、−CHR2OC(O)R3、−CHR2OC(S)R3 、−CHR2OC(S)OR3、−CHR2OC(O)SR3、−CHR2OC
O2R3、−OR2、−SR2、−CHR2N3、−CH2アリール、−CH(
アリール)OH、−CH(CH=CR2 2)OH、−CH(C≡CR2)OH、
−R2、−NR2 2、−OCOR3、−OCO2R3、−SCOR3、−SCO 2 R3、−NHCOR2、−NHCO2R3、−CH2NHアリール、−(CH 2 )p−OR12および−(CH2)p−SR12の群から選ばれ、 pは2または3の整数である。 但し、 a)V、Z、W、W’はすべてHであることはない。 b)Zが−R2または−OR2である場合には、Vは−H、アルキル、アラル
キルまたは脂環式ではない。 c)ZがCHR2OHである場合には、Mは−NH(低級アルキル)、−N(
低級アルキル)2、−NH(低級アルキルハライド)、−N(低級アルキルハラ
イド)2または−N(低級アルキル)(低級アルキルハライド)ではない。 d)Vがアリールまたは置換アリールである場合には、Mは−O(D)(ここ
で、Dは水素、金属イオンまたはアンモニウムイオンである)ではない。 R2は、R3の群およびHから選ばれる。 R3は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルの群から選ばれる。 R6は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
オキシアルキルおよび低級アシルの群から選ばれる。 R12は、独立して−Hおよび低級アシルからなる群から選ばれる。 各Yは、独立して−O−および−NR6−の群から選ばれる。 Mは、−OH、−NHR2または−SH基を含有する薬物MHの群から選ばれ
、該OH、−NHR2または−SH基のO、NまたはSを介して式Iのリン原子
と結合している] 【0007】 これらの化合物は不斉中心を有するので、本発明はこれらの化合物のラセミ混
合物およびジアステレマー混合物についてだけでなく、個々の立体異性体にも関
する。本発明はまた、式Iの化合物の医薬的に許容し得るかおよび/または有用
な塩(これらは、酸付加塩を含む)を含む。本発明はまた、式Iの化合物のプロ
ドラッグをも含む。 【0008】 (定義) 特に明示的に指示しなければ、本発明にしたがって、且つ本明細書で使用する
通り、以下の用語は以下の意味を有すると定義する。 【0009】 用語「アリール」とは、5〜14個の環内原子を有しており、且つ少なくとも
1つの環が共役パイ電子系を有する芳香環系を意味する。該アリールは炭素環式
アリール、ヘテロ環式アリールおよびジアリール基を含み、これらの全ては場合
により置換されていてもよい。適当なアリール基は、フェニルおよびフラニルを
含む。 【0010】 炭素環式アリール基は、芳香環上の環内原子が炭素原子である基である。炭素
環式アリール基とは、単環炭素環式アリール基および多環であるかまたは縮合し
た化合物(例えば、場合により置換されたナフチル基)を含む。 【0011】 ヘテロ環アリールまたはヘテロアリール基とは、芳香環内の環内原子として1
〜4個のヘテロ原子を有し、該環内原子の残りは炭素原子である基である。適当
なヘテロ原子としては、酸素、硫黄および窒素を含む。適当なヘテロアリール基
としては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N−低級アルキルピロリ
ル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどを含
み、これらは全て場合により置換されていてもよく、ニ環式芳香環(例えば、ベ
ンゾイミダゾール)を含む。 【0012】 用語「ビアリール」とは、1つ以上の芳香環を含有するアリール基を意味し、
該基は共に縮合した環式および他のアリール基で置換されたアリール基を含む。
該基は場合により置換されていてもよい。適当なビアリール基とはナフチルおよ
びビフェニルを含む。 【0013】 用語「脂環式」とは、脂肪族化合物および環状化合物の性質を組み合わせた化
合物を意味する。それら環状化合物とは、芳香族、シクロアルキルおよび架橋シ
クロアルキル化合物を含むが、これらに限定しない。該環状化合物とはヘテロ環
を含む。シクロヘキセニルエチルおよびシクロヘキシルエチルは適当な脂環式基
である。該基は場合により置換されていてもよい。 【0014】 用語「場合により置換された」または「置換された」とは、1〜4個の置換基
によって置換された基を含む。該置換基は独立して、低級アルキル、低級アリー
ル、低級アラルキル、低級脂環式、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリール
オキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール
オキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グア
ニジノ、アミジノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボ
キシエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノ
アルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキ
ル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ホスホノ、スル
ホニル、カルボキサミドアルキルアリール、カルボキミドアリール、ヒドロキシ
アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ、アミノカルボキ
サミドアルキル、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキルおよ
びアリールアルキルオキシアルキルから選ばれる。「置換されたアリール」およ
び「置換されたヘテロアリール」とは、1〜3個の置換基で置換されたアリール
およびヘテロアリール基を意味することが好ましい。これらの置換基は、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級ペルハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアミ
ノからなる群から選ばれることが好ましい。 【0015】 用語「アラルキル」とは、アリール基によって置換されたアルキレン基を意味
する。適当なアラルキル基としてはベンジル、ピコリルなどを含むが、これらは
場合により置換されていてもよい。「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロア
リール基によって置換されたアルキレン基を意味する。 【0016】 用語「アルキルアリール」とは、アルキル基によって置換されたアリール基を
意味する。「低級アルキルアリール」とは、アルキルが低級アルキルであるそれ
らの基を意味する。 【0017】 本明細書中での用語「低級」とは、各々10個以下、好ましくは6個以下、有
利には4個以下の炭素原子を含むと定義する有機ラジカルまたは化合物に関連す
るものを意味する。それらの基は直鎖、分枝または環状であり得る。 【0018】 用語「アリールアミノ」(a)および「アラルキルアミノ」(b)とはそれぞ
れ−NRR’基を意味し、それぞれ(a)Rはアリールであって、R’は水素、
アルキル、アラルキルまたはアリールであり、(b)Rはアラルキルであって、
R’は水素またはアラルキル、アリール、アルキルである。 【0019】 用語「アシル」とは、−C(O)Rを意味し、Rはアルキルまたはアリールで
ある。 【0020】 用語「カルボキシエステル」とは、−C(O)ORを意味し、Rはアルキル、
アリール、アラルキルおよび脂環式であって、これらは全て置換されていてもよ
い。 【0021】 用語「カルボキシル」とは、−C(O)OHを意味する。 【0022】 用語「オキソ」とは、アルキル基中の=Oを意味する。 【0023】 用語「アミノ」とは、−NRR’を意味する。ここでRおよびR’は独立して
水素、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式から選ばれ、水素以外は全
て場合により置換されていて、RおよびR’は環式を形成し得る。 【0024】 用語「カルボキシルアミド」とは、−CONR2を意味し、ここで各Rは独立
して水素またはアルキルである。 【0025】 用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、−F、−Cl、−Brおよび−Iを意
味する。 【0026】 用語「アルキルアミノアルキルカルボキシ」とは、アルキル−NR−アルカ−
C(O)−O−基を意味し、ここで「アルカ」とはアルキレン基であり、RはH
または低級アルキルである。 【0027】 用語「アルキル」とは、直鎖、分枝および環状基を含めた飽和脂肪族基を意味
する。アルキル基は場合により置換されていてもよい。適当なアルキル基は、メ
チル、イソプロピルおよびシクロプロピルを含む。 【0028】 用語「環状アルキル」または「シクロアルキル」とは、原子数が3〜10個、
より好ましくは3〜6個である環状基であるアルキル基を意味する。適当な環状
基はノルボルニルおよびシクロプロピルを含む。該基は置換されていてもよい。 【0029】 用語「ヘテロ環」および「ヘテロ環状アルキル」とは、原子数が3〜10個、
より好ましくは3〜6個であり、少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜
3個のヘテロ原子を含有する環状基を意味する。適当なヘテロ原子は、酸素、硫
黄および窒素を含む。ヘテロ環状基は該環内の窒素または炭素で結合していても
よい。該ヘテロ環状アルキル基とは、不飽和環状基、縮合環状基およびスピロ環
基をめる。適当なヘテロ環状基とは、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエ
チルおよびピリジルを含む。 【0030】 用語「ホスホノ」とは、−PO3R2を意味し、ここでRはH、アルキル、ア
リール、アラルキルおよび脂肪環式からなる群から選ばれる。 【0031】 用語「スルホニル(sulphonyl)」または「スルホニル(sulfonyl)」とは、
−SO3Rを意味し、ここでRはH、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂
環式である。 【0032】 用語「アルケニル」とは、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖
、分枝および環状基を含めた不飽和基を意味する。アルケニル基は場合により置
換されていてもよい。適当なアルケニル基はアリルを含む。「1−アルケニル」
とは、二重結合が1番目と2番目の炭素原子の間に存在するアルケニル基を意味
する。1−アルケニル基が別の基(例えば、環状ホス(ホルアミデまたはフェ)
ート(phosph(oramid)ate))と結合しているW置換基)と結合している場合に
は、1番目の炭素原子と結合する。 【0033】 用語「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含んでおり
、直鎖、分枝または環状基を含めた不飽和基を意味する。アルキニル基は場合に
より置換されていてもよい。適当なアルキニル基はエチニルを含む。「1−アル
キニル」とは、三重結合が1番目と2番目の炭素原子の間に存在するアルキニル
基を意味する。1−アルキニル基が別の基(例えば、環状ホスホ(ルアミド)エ
ートと結合しているW置換基)と結合している場合には、1番目の炭素原子と結
合する。 【0034】 用語「アルキレン」とは、ニ価の直鎖、分枝または環状の飽和脂肪族基を意味
する。 【0035】 用語「アシルオキシ」とは、エステル基−O−C(O)Rを意味し、ここでR
はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたは脂環式
である。 【0036】 用語「アミノアルキル」とは、NR2−アルカ基を意味し、ここで「アルカ」
とはアルキレン基であって、RはH、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂
環式から選ばれる。 【0037】 用語「アルキルアミノアルキル」とは、アルキル−NR−アルカを意味し、こ
こで各々の「アルカ」は独立して選ばれたアルキレンであって、RはHまたは低
級アルキルである。「低級アルキルアミノアルキル」とは、各アルキレン基が低
級アルキレンである基を意味する。 【0038】 用語「アリールアミノアルキル」とは、アリール−NR−アルカを意味し、こ
こで「アルカ」とはアルキレン基であり、RはH、アルキル、アリール、アラル
キルおよび脂環式である。「低級アリールアミノアリール」におけるアルキレン
基は低級アルキレンである。 【0039】 用語「アルキルアミノアリール」とは、アルキル−NR−アリール−基を意味
し、ここで「アリール」はニ価の基であり、RはH、アルキル、アラルキルおよ
び脂環式である。「低級アルキルアミノアリール」におけるアルキレン基は低級
アルキルである。 【0040】 用語「アルコキシアリール」とは、アルキルオキシ基で置換されたアリール基
を意味する。「低級アルキルオキシアリール」におけるアルキル基は低級アルキ
ルである。 【0041】 用語「アリールオキシアルキル」とは、アリールオキシ基で置換されたアルキ
ル基を意味する。 【0042】 用語「アラルキルオキシアルキル」とは、アリール−アルカ−O−アルカ基を
意味し、ここで「アルカ」はアルキレン基である。「低級アラルキルオキシアル
キル」とは、アルキレン基が低級アルキレンであるそれらの基を意味する。 【0043】 用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、アルキル−O−基を意味
する。 【0044】 用語「アルコキシアルキル」または「アルキルオキシアルキル」とは、アルキ
ル−O−アルカ基を意味し、ここで「アルカ」はアルキレン基である。「低級ア
ルコキシアルキル」において、各アルキルおよびアルキレンとは低級アルキレン
である。 【0045】 用語「アルキルチオ」および「アルキルチオ−」とは、アルキル−S−基を意
味する。 【0046】 用語「アルキルチオアルキル−」とは、アルキル−S−アルカを意味し、ここ
で「アルカ」はアルキレン基である。「低級アルキルチオアルキル」において、
各アルキルおよびアルキレンは低級アルキレンである。 【0047】 用語「アルコキシカルボニルオキシ」とは、アルキル−O−C(O)−O−を
意味する。 【0048】 用語「アリールオキシカルボニルオキシ」とは、アリール−O−C(O)−O
−を意味する。 【0049】 用語「アルキルチオカルボニルオキシ」とは、アルキル−S−C(O)−O−
を意味する。 【0050】 用語「アミド」または「カルボキサミド」とは、NR2−C(O)−およびR
C(O)−NR1−を意味し、ここでRおよびR1はH、アルキル、アリール、
アラルキルおよび脂環式を含む。該用語はウレア、−NR−C(O)−NR−を
含まない。 【0051】 用語「カルボキサミドアルキルアリール」および「カルボキサミドアリール」
とは、それぞれアリール−アルカ−NR1−C(O)およびar−NR1−C(
O)−アルカ−を意味し、ここで「ar」はアリールであって、「アルカ」はア
ルキレンであり、R1およびRはH、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂
環式を含む。 【0052】 用語「ヒドロキシアルキル」とは、1つのOHで置換されたアルキル基を意味
する。 【0053】 用語「ハロアルキル」とは1つのハロで置換されたアルキル基を意味する。 【0054】 用語「シアノ」とは、−C≡Nを意味する。 【0055】 用語「ニトロ」とは−NO2を意味する。 【0056】 用語「アシルアルキル」とは、アルキル−C(O)−アルカ−を意味し、ここ
で「アルカ」はアルキレンである。 【0057】 用語「アミノカルボキサミドアルキル」とは、NR2−C(O)−N(R)−
アルカ−基を意味し、ここでRはアルキル基またはHであって、「アルカ」とは
アルキレン基である。「低級アミノカルボキサミドアルキル−」とは、「アルカ
」が低級アルキレンである、それらの基を意味する。 【0058】 用語「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテリアリール基で置換されたアルキ
ル基を意味する。 【0059】 用語「ペルハロ」とは、脂肪族基またはアリール基上の全てのC−H結合がC
−ハロ結合で置き換えられた基を意味する。適当なペルハロアルキル基とは、−
CF3および−CFCl2を含む。 【0060】 用語「グアニジノ」とは、−NR−C(NR)−NR2および−N=C(NR 2 )2の両方を意味する。ここで、各Rは独立して、−H、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリールおよび脂環式の群から選ばれるが、−H以外の全ては
場合により置換されている。 【0061】 用語「アミジノ」とは、−C(NR)−NR2を意味し、ここで各々のR基は
独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび脂環式の
群から選ばれるが、−H以外の全ては場合により置換されている。 【0062】 用語「医薬的に許容し得る塩」とは、本発明の化合物と有機または無機の酸ま
たは塩基との組み合わせから誘導される、式Iの化合物およびそのプロドラッグ
の塩を含む。適当な酸はHClを含む。 【0063】 本明細書における用語「プロドラッグ」とは、生物系に投与した場合に、同時
の化学反応、酵素触媒の化学反応および/または代謝化学反応の結果として生物
学的に活性な化合物を生成するいずれかの化合物、またはそれら各々の組み合わ
せを意味する。標準的なプロドラッグは、インビボで切断する薬物に関係する官
能基(例えば、HO−、HS−、HOOC−、R2N−)と結合する基を用いて
得られる。標準的なプロドラッグとは、カルボン酸エステル(ここで、基はアル
キル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオ
キシアルキルである)、並びにヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステル
(ここで、結合する基はアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
ホスフェートまたはスルフェートである)を含むが、これらに限定されない。そ
れら例示する基は典型的なものであって完全ではなく、当該分野の当業者は他に
知られるプロドラッグの変形を製造することができる。式Iの化合物のそれらプ
ロドラッグは本発明の範囲内である。プロドラッグは、いくつかの形態の化学的
な変換反応を受けて、生物学的に活性であるかまたは該生物学的に活性な化合物
の前駆体である化合物を与える。ある場合には、該プロドラッグは通常薬物自身
よりも低いが生物学的に活性であり、経口バイオアベイラビリティ、薬力学的な
半減期を改善することによって、薬物の効力または安全性を改善するように機能
する。該生物学的に活性な化合物としては、例えば抗癌剤、抗ウイルス剤および
抗生物質を含む。 【0064】 用語「二座配位」とは、同一原子にその両末端で結合して環状基を形成するア
ルキル基を意味する。例えば、プロピレンアミンはニ座配位のプロピレン基を含
む。 【0065】 構造 【化8】 は、R6=R6、V=W、W’=H、並びにVおよびWは共に紙面の上に突き出
でいるかまたは紙面の下に突き出ているかのどちらかである場合には、リン−酸
素二重結合を通って延びている対称面を有する。同じことは、各−NR6を−O
−で置き換えた構造についても当てはまる。 【0066】 用語「環状1’,3’−プロパンエステル」、「環状1,3−プロパンエステ
ル」、「環状1’,3’−プロパニルエステル」および「環状1,3−プロパニ
ルエステル」とは、以下の構造: 【化9】を意味する。 【0067】 語句「VおよびZは一緒になって別の3〜5個の原子を介して結合して、5〜
7個の原子、場合により1個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基
はヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキ
シカルボニルオキシで置換されており、該置換基はリン原子と結合している両方
のY基から3原子だけ離れた炭素原子に結合している」とは、以下の構造: 【化10】 を含む。 【0068】 上記(左)の構造は、別の3個の炭素原子を有して5員の環状基を形成する。
それらの環状基は下表の酸化される置換基を有する。 【0069】 語句「VおよびZは一緒になって別の3〜5個の原子を介して結合して、場合
により1個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基はリン原子に隣接
するYについてβおよびγ位で結合しているアリール基と縮合する」とは、以下
の構造: 【化11】を含む。 【0070】 語句「VおよびWと一緒になって別の3個の炭素原子を介して結合して、6個
の炭素原子を含有し、1個の置換基で置換された場合により置換された環状基を
形成し、該置換基はヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、
アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールカルボニルオキシからなる群から
選ばれ、リン原子と結合しているYから3原子だけ離れた上記の別の炭素原子の
1つに結合している」とは、以下の構造: 【化12】 を含む。 【0071】 上記の構造は、新規な6員環上にYから3炭素原子だけ離れたアシルオキシ置
換基、任意の置換基−CH3を有する。以下のそれぞれの位置:Zに結合した炭
素;「3」とラベルした炭素のα位の両炭素原子;および上記「OC(O)CH 3 」に結合した炭素原子上に少なくとも1つの水素原子が存在していなければい
けない。 【0072】 語句「WおよびW’は一緒になって別の2〜5個の原子を介して結合して、場
合により0〜2個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、Vはアリール、置換
アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければいけない」とは
、以下の構造式: 【化13】 を含む。 【0073】 上記の構造はVがアリールであり、WおよびW’はスピロ縮合したシクロプロ
ピル基を有する。 【0074】 用語「ホス(ホルアミダまたはファ)イト(phosph(oramid)ite)」とは、環
状形態を含めた−P(YR)(YR)におけるリンにそれぞれO、SまたはNで
結合している化合物である、ホスファイト、チオホスファイトおよびホスホルア
ミダイトを意味する。 【0075】 用語「ホス(ホルアミデまたはフェ)ート(phosph(oramid)ate)」とは、環
状形態を含めた−P(O)(YR)(YR)におけるリンにそれぞれO、Sまた
はNで結合している化合物である、ホスフェート、チオホスフェートおよびホス
ホルアミデートを意味する。 【0076】 用語「環状ホス(ホルアミデまたはフェ)ート」とは、構造式: 【化14】を意味する。 【0077】 Vに結合している炭素はC−H結合を有しなければいけない。Zに結合してい
る炭素もまたC−H結合を有しなければいけない。 【0078】 用語「肝臓」とは、肝臓、並びに本発明のホス(ホルアミデまたはフェ)ート
エステルを酸化することが知られているCYP3A4アイソザイムまたはいずれ
かの他のP450アイソザイムを含む似た組織および細胞を意味する。実施例F
に基づいて、我々は式VIおよびVIIIのプロドラッグがチトクロムP450
アイソザイムCYP3A4によって選択的に酸化されることを見出した。DeWazi
ersらによる(J. Pharm. Exp. Ther., 253, 387-394 (1990))によれば、CYP
3A4は以下の組織中でヒトに存在する(このことは、イムノブロットおよび酵
素測定によって測定する)。 【0079】組織 肝臓活性の% 肝臓 100 十二指腸 50 空腸 30 回腸 10 結腸 <5(P450アイソザイムのみが見られる) 胃 <5 食道 <5 腎臓 検出されない 従って、「肝臓」とは、肝臓、十二指腸、空腸、回腸、結腸、胃および食道を
意味することがより好ましい。肝臓とは、肝臓器官を意味することが最も好まし
い。 【0080】 用語「増大する」とは、特異的な性質を増すかまたは改善することを意味する
。 【0081】 用語「肝臓特異性」とは、薬物またはプロドラッグを用いて処置した動物にお
いて観察される比率: 【数1】 を意味する。該比率は特定の時間での組織レベルを測定することによって決定す
ることができたり、または3つ以上の時点で測定する値に基づくAUCを意味し
得る。 【0082】 用語「増大させたりまたは高めた肝臓特異性」とは、親薬物を用いて処置した
動物と比較して、プロドラッグを用いて処置した動物における肝臓特異性比率の
増加を意味する。 【0083】 用語「高めた経口アベイラビリティ」とは、親薬物またはプロドラッグ(本発
明のものではない)の用量について胃腸管からの吸収の少なくとも50%の増加
を意味する。少なくとも100%であることがより好ましい。経口アベイラビリ
ティの測定とは通常、全身投与後の測定と比較した経口投与後の血液、組織また
は尿中でのプロドラッグ、薬物または薬物代謝産物の測定を意味する。 【0084】 用語「親薬物」とは、同じ生物学的に活性な化合物を運搬するいずれかの化合
物を意味する。該親薬物形態はMHおよびMHの標準的なプロドラッグ(例えば
、エステル)である。 【0085】 用語「薬物代謝産物」とは、インビボまたはインビトロで該親薬物から産生さ
れるいずれかの化合物を意味し、このものは生物学的に活性な薬物を含み得る。 【0086】 用語「薬力学的な半減期」とは、測定された薬力学的な応答の半分の減少が観
察される薬物またはプロドラッグを投与後の時間を意味する。該半減期が増大す
る場合には、薬力学的な半減期は少なくとも50%増加することが好ましい。 【0087】 用語「薬物動態学的な半減期」とは、血漿または組織中の薬物濃度の半分の減
少が観察される薬物またはプロドラッグを投与後の時間を意味する。 【0088】 用語「治療学的な指標」とは、望まない応答(例えば、死)、毒性および/ま
たは薬理学的な副作用の指標となるマーカーの上昇を与える用量に対する、治療
学的な有益な応答を与える薬物またはプロドラッグの用量の比率を意味する。 【0089】 用語「持続的な運搬」とは、プロドラッグが存在するために、治療学的に有効
な薬物レベルの延長が存在する期間が増大することを意味する。 【0090】 用語「薬物耐性をバイパスする」とは、体内の望ましい部位で生物学的に活性
な形態の薬物を産生し且つ維持するのに重要な生化学的な経路および細胞活性に
おける変化が原因で、薬物の治療学的な有効性(薬物耐性)を損なうことまたは
一部損なうこと、および別経路および細胞活性を使用することによって、この耐
性をバイパスするための該薬物の能力を意味する。 【0091】 用語「生物学的に活性な薬物または薬剤」とは、生物学的な効果を与える化学
的な物を意味する。従って、活性な薬物または薬剤とは、MHとして生物学的に
活性である化合物を含む。 【0092】 用語「治療学的に有効な量」とは、疾患または病気を処置するのにいずれかの
有益な効果を有する量を意味する。 【0093】 (発明の詳細な記載) 本発明は、新規な環状の1,3−プロパニルホス(ホルアミデまたはフェ)ー
トエステルの使用に関するものであって、このものはこれら特定のP450酵素
を含有する肝臓および他の組織中に大量に存在する該酵素によって、ホスフェー
ト、ホスホルアミデートまたはチオホスフェートを含有する化合物に変換される
。次いで、該ホスフェート、ホスホルアミデートおよびチオホスフェートは加水
分解されて(例えば、アルカリホスファターゼによって)、それぞれ遊離のヒド
ロキシ、アミンまたはチオールを与える。この方法論は−OH、−NHR2また
は−SH官能基を含む多数の薬物または画像診断薬に適用することができる。実
際に、この方法論は薬物(−OH、−NHR2または−SHを含む)のプロドラ
ッグ(ホスフェート、ホスホルアミデートまたはチオホスフェート)のプロドラ
ッグ(環状の1,3−プロパニルホス(ホルアミデまたはフェ)ートエステル)
を与える。 【0094】 本発明の別の態様では、本発明の環状ホス(ホルアミデまたはフェ)ートは親
薬物を分解する酵素の作用を防止することができるので、薬力学的な半減期を延
長するのにもこのプロドラッグの方法論を使用することができる。 【0095】 本発明の別の態様では、プロドラッグの酸化反応は置換基V、Z、WおよびW
’に依存するので、このプロドラッグ方法論を親薬物の持続的な運搬を得るのに
使用することができる。プロドラッグはゆっくりと酸化するが、治療学的な薬物
レベルを与え、従って持続的な薬物の運搬を生じることを見出した。 【0096】 本発明の新規な環状1,3−プロパニルエステルの方法論もまた、本発明の環
状1,3−プロパニルエステルを酸化することができる大量のP450アイソザ
イムを含む肝臓ヘのある薬物または画像診断薬の分配を増大させるのに使用する
こともできる。次いで、該ホス(ホルアミデまたはフェ)ートを、例えば標的組
織中でアルカリホスファターゼによって脱ホスホリル化して活性薬物を得る。従
って、本プロドラッグ法は肝臓が生化学的な最終産物(例えば、グルコース、コ
レステロール、脂肪酸およびトリグリセリド)の過剰産生の原因である肝臓疾患
の処置において有用であることが証明される。それらの疾患としては、ウイルス
および寄生虫感染、肝臓癌、肝臓繊維症、糖尿病、高脂血症および肥満症を含む
。それらの抗糖尿病薬にはFBホスファターゼインヒビターを含めない。 【0097】 加えて、プロドラッグの肝臓特異性はまた、肝臓への診断薬の運搬に有用であ
ることも証明される。本発明の該プロドラッグは、肝臓疾患の同定を助けるのに
使用することができる。例えば、画像診断薬のプロドラッグを与えた正常な肝臓
を有するヒトは、肝臓全体に親化合物を示すであろう。非P−450発現性であ
る転移を有する患者は画像診断薬を含まない領域を示すであろう。 【0098】 これらの特定のP450酵素はまた他の特定の組織および細胞中にも見られ、
従ってこの方法論はこれらの組織ヘのこれらの薬物の運搬を増大させるのに使用
することもできる。特に、特定の癌はP450を発現する。例えば、結腸におけ
る多数の癌、軟組織癌腫および肝癌の転移はCYP3A4を含むP450酵素を
発現する。肝臓の外部でさえもそれらの癌は、本発明を用いて処置することがで
きる。 【0099】 本発明の別の態様において、本発明のほとんどの環状ホス(ホラミデまたはフ
ェ)ートは肝臓で代謝されて、ヒドロキシ、アミンまたはチオールを含有する薬
物を与えることができるという性質により、多数の薬物(これらは、肝臓外組織
中に分配された薬物またはその代謝産物の量に関連する副作用を有する傾向があ
る)の治療学的な指標を増大させるのに本発明のプロドラッグ方法論を使用する
ことができる。 【0100】 本発明の別の態様において、環状ホス(ホルアミデまたはフェ)ートプロドラ
ッグは薬物の経口バイオアベイラビリティを増大することができる。 【0101】 これらの態様を以下により詳細に記載する。 【0102】プロドラッグの切断機構 本発明のプロドラッグは簡単な、低分子量の該薬物の改良物であって、このも
のは肝臓に豊富な酵素に対する選択性に基づいて肝臓ヘの選択的な薬物の運搬を
可能にする。該プロドラッグの切断機構は、実施例A、E、FおよびHに示す研
究によって支持される。本発明のプロドラッグは、広い範囲のpHにわたる水溶
液中で良い安定性を示し、従って化学的な切断反応を受けて親薬物または該親薬
物の遊離のホス(ホルアミデまたはフェ)ートを産生することはない(実施例O
)。加えて、該プロドラッグは血漿中で、およびアルカリホスファターゼの存在
下でよい安定性を示す(実施例P)。親薬物と対比して、該プロドラッグは、ラ
ット(実施例F)およびヒト(実施例E)由来の肝臓ミクロソームの存在下では
速く切断される。該薬物はまた、そのものが親薬物として検出される新たに単離
したラットの肝細胞においても産生される(実施例A)。該切断機構を更に確認
するために、該切断反応の副産物を同定した(実施例H)。 【0103】 該切断過程において関与するあり得る具体的な酵素を、公知のチトクロムP4
50インヒビターを用いることによって評価した(実施例F)。該研究は、アイ
ソザイムチトクロムCYP3A4が薬物生成のケトコノゾール(ketoconozole)
抑制に基づく酸化反応の原因であることを示す。チトクロムP450ファミリー
1および/またはファミリー2のインヒビターはプロドラッグの切断を阻害しな
い。 【0104】 親薬物Mはまた、以下に示す式VI〜VIIIの薬物を投与後に肝臓で検出さ
れる。 【化15】【化16】 【化17】 式VI、VIIおよびVIIIのプロドラッグが特に好ましい。 【0105】 副産物の分析により、式VIのプロドラッグはアリールビニルケトンを生成し
(実施例H)、一方、式VIIIのプロドラッグはフェノールを生成することを
示す。切断の機構は以下の機構によって進行し得る。 【化18】 【0106】 本発明のエステルは上記の機構によって限定されるものではないが、通常各々
のエステルはミクロソーム酸化反応を受け易い基または原子(例えば、アルコー
ル、ベンジルメチンプロトン)を含み、ホス(ホルアミデまたはフェ)ートのβ
−脱離によって水溶液中で親化合物に分解する中間体を生成する。 【0107】 その上、これらの特定のプロドラッグはCYP3A4によって切断されるが、
該クラスの他のプロドラッグは他のP450の基質となり得る。構造の小さな変
化は基質活性およびP450の選択に影響を及ぼすことが知られている。 【0108】 1態様において、本発明は式I: 【化19】 [式中、 Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから
なる群から選ばれる] のプロドラッグである化合物に関する。クラス(2)として上記するこのクラス
のプロドラッグは、ベンジルメチンプロトン位(これは、Vが結合している炭素
上のプロトンである)で直ぐにP450酸化反応を受ける。実際、この酸化機構
を受けるためには、Vに対してジェミナルな水素がなければいけない。Z、Wお
よびW’はこのクラスのプロドラッグの酸化部位には存在しないので、広範囲の
置換基が可能である。1態様においては、Zがこのクラスのプロドラッグの酸化
反応の副産物であるアリールビニルケトンの変異原性または毒性を減少させるで
あろう電子供与基であることが好ましい。従って、この態様においてはZは−O
R2、−SR2および−NR2 2である。 【0109】 Vが芳香族であるプロドラッグの別の態様においては、Zは−R2、−OR2 、−SR2、−NR2 2、−OCOR3、−OCO2R3、−OSOR3、−O
SO2R3、−NHCOR3、−NHCO2R3、−(CH2)p−OR12お
よび−(CH2)p−SR12である場合がより好ましい。Zが−OR2、−S
R2または−NR2 2ではない化合物が特に好ましい。ZがHである場合が、非
常に好ましい。 【0110】 このクラスのプロドラッグにおいて、W’およびWは独立して、−H、アルキ
ル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからな
る群から選ばれることがより好ましい。1態様においては、W’はHであり、W
およびVは同一であって、VおよびWは互いにシスの関係であることが好ましい
。別の態様においては、W’はHであり、WおよびVは同一であって、Vおよび
Wは互いにトランスの関係であることが好ましい。最も単純なタイプのプロドラ
ッグを得る場合には、V、WおよびW’はHであることがより好ましい。 【0111】 別の態様においては、本発明は式I: 【化20】 [式中、 VおよびZは一緒になって別の3〜5個の原子を介して結合して、場合により
1個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基はVに隣接するYに対し
てβおよびγ位でアリール基と縮合する] のプロドラッグである化合物に関する。このクラスのプロドラッグは、P450
酸化反応を受けやすく、Vが芳香族基である上記のクラス(2)の機構と同様な
機構によって酸化される。クラス(2)について上記の通り、同一のWおよびW
’基が適当である。 【0112】 別の態様においては、本発明は式I: 【化21】 [式中、 Zは、−CHR2OH、−CHR2OC(O)R3、−CHR2OC(S)R 3 、−CHR2OC(S)OR3、−CHR2OC(O)SR3、−CHR2O
CO2R3、−SR2、−CHR2N3、−CH2アリール、−CH(アリール
)OH、−CH(CH=CR2 2)OH、−CH(C≡CR2)OHおよび−C
H2NHアリールからなる群から選ばれる] のプロドラッグである化合物に関する。クラス(3)として上記のこのクラスの
プロドラッグは、それらは隣接する(ジェミナルな)酸性プロトンを持つヒドロ
キシルまたはヒドロキシル等価基(例えば、−CHR2OC(O)R3、−CH
R2N3)を有するので、容易にP450酸化反応を受ける。Z基は、それらは
ベンジルメチンプロトンまたはその等価基(例えば、−CH2アリール、−CH
(CH=CR2 2)OH)を有するので、容易にP450酸化反応を受ける。Z
が−SR2である場合には、このものはスルホキシドまたはスルホンに酸化され
、このことによりβ脱離の段階が増大するであろうと考えられる。Zが−CH2 NHアリールである場合には、クラス(3)について上記の通り、窒素の隣りの
炭素は酸化されてヘミアミナルを与え、このものは加水分解されてアルデヒド(
−C(O)H)となる。 【0113】 V、WおよびW’がこのクラスのプロドラッグの酸化位に存在しないので、広
範囲のV、WおよびW’置換基が可能である。1つの好ましい態様は、リン−酸
素二重結合を通る対称の線が存在するように置換されたV、WおよびW’を有す
る。V、WおよびW’がHである場合がより好ましい。 【0114】 別の態様において、本発明は式I: 【化22】 [式中、 VおよびZは一緒になって別の3〜5個の原子で結合して、5〜7個の原子、
場合により1個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基はヒドロキシ
、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニル
オキシで置換されており、該置換基はリンに結合している両方のY基から3原子
だけ離れた炭素原子に結合している] のプロドラッグである化合物に関する。このクラスのプロドラッグはP450酸
化反応を受けて、上記のクラス(3)の機構と同様な機構によって酸化される。
広範囲のW’およびW基が適当である。Hが最も好ましい。 【0115】 別の態様において、本発明は式VIII: 【化23】[式中、 Z’は−OH、−OC(O)R3、−CO2R3または−OC(O)SR3で
ある] のプロドラッグである化合物に関する。クラス(1)として上記のこのクラスの
プロドラッグは、それらは隣接する(ジェミナルな)酸性プロトンを持つヒドロ
キシルまたはヒドロキシル等価基を有するので、容易にP450酸化反応を受け
る。 【0116】 D3およびD4は酸化部位に存在しないので、D3およびD4のうちの1つが
Hである限り、広範囲のD3およびD4置換基が可能である。このことにより、
最終的な脱離が可能となり、フェノールを得ることができる。 【0117】 或いは、中間体のホスホルアミデートは同様な機構によって中間体のホス(ホ
ルアミデまたはフェ)ートを生成することができるので、環状のホスホルアミデ
ートはプロドラッグとして機能することができる。次いで、該ホス(ホルアミデ
またはフェ)ート(MP(O)(NH2)O−)を直接にまたはホス(ホルアミ
デまたはフェ)ート(M−PO3 2−)で、薬物MHに変換する。 【化24】 【0118】肝臓および類似の組織ヘの薬物の選択的な運搬の増大 高い選択性で肝臓に薬物を運搬することは、異常な肝臓の性質に関係する肝臓
疾患(例えば、糖尿病、高脂血症)を最小限の副作用で処置するために望ましい
。 【0119】 CYPA4の組織分配の分析は、そのものが肝臓中に高く発現していることを
示す(DeWaziersらによる、J. Pharm. Exp. Ther. 253: 387 (1990))。その上
、プロドラッグの存在下での組織ホモジネートの分析は、肝臓ホモジネートだけ
がプロドラッグを切断することを示す。腎臓、脳、心臓、胃、脾臓、筋肉、肺お
よび精巣はプロドラッグの切断をほとんど示さなかった(実施例D)。 【0120】 肝臓特異性の証拠は、実施例Eに記載の通り、該プロドラッグの経口および静
脈内の両方の投与後のインビボでも示され得る。エトポシドプロドラッグ、化合
物1.1の投与は、遊離のエトポシドの場合と比較して肝臓特異性を増大を示す
ことが期待される。 【0121】 本発明に記載するプロドラッグを、脱離段階が速く、従って産物が酸化部位の
近くで産生するように製造することができ、酸化部位はこれらのプロドラッグの
場合、肝臓またはP450を発現する組織/細胞中に存在する。 【0122】 ある場合、肝臓特異性は、産生後に肝臓からの拡散速度と比較して速い速度で
局所的に作用する高い反応性の薬物のプロドラッグを用いて、最も最適に達成さ
れるであろう。 【0123】治療学的な指標の増大 本発明のプロドラッグは、特定の薬物の治療学的な指標(「TI」)を有意に
増大させることができる。多くの場合に、TIの増大は高い肝臓特異性の結果で
ある。 【0124】 本発明に記載するプロドラッグを、脱離段階が速く、従って肝臓ヘのホス(ホ
ルアミデまたはフェ)ートの産生を制限するように製造することができる。式V
IIにおいてZがCH2OHである場合を除いてカルボニル化合物はケトンであ
るので、式VI〜VIIのプロドラッグは容易に再環化されない。ケトンは大き
い程度にまで(<2%)水和されず、それらはアルデヒドに関係する同様な代謝
を必ずしも受けない。 【0125】 激しい毒性は、ほとんど全ての抗癌剤に関係する。これらの毒性のほとんどは
、肝臓外での薬物の曝露に関係する。一次または二次肝臓癌の処置の間にこれら
の毒性を低下させようとする努力において、薬物は肝臓の動脈に直接に投与され
ることがある(例えば、フロキサウリジン、マイトマイシン、エトポシド)。本
発明におけるプロドラッグの高い肝臓特異性は、全身副作用が新規なプロドラッ
グ法によって最小限となるであろうことを示唆する。 【0126】 その上、一次および二次の肝臓癌は、化学的療法および放射線療法の両方にお
いて特に耐性である。その耐性の機構は完全に理解されていないが、耐性は化学
療法薬の速い代謝および/またはを搬出をもたらす肝臓の遺伝子産物の増加から
生じるかもしれない。加えて、通常生体異物の代謝および細胞毒性中間体の生成
に関係する肝臓は、これらの中間体からの損傷を最小限とするような多数の保護
機構を本来備えている。例えば、グルタチオンの細胞内濃度は他の組織と比較し
て肝臓中で非常に高く、恐らくその結果タンパク質およびDNAをアルキル化す
ることができる中間体は速い細胞内反応によって解毒されるであろう。結果とし
て、肝臓はこれらの機構のために化学療法薬に対して耐性であり、従って成功す
るのに腫瘍細胞崩壊剤の正常な濃度よりもより高い濃度を必要とされる。より高
い肝臓の濃度は、通常で肝臓外毒性を生じるより高い用量の薬物を必要とする。 【0127】 これらの制限を回避するために、薬物を肝臓の動脈に直接に投与することもあ
る(例えば、フルオキサウリジン、マイトマシイン、エトポシド)。反応速度の
増加はこの投与経路の場合に観察され、このことは恐らく薬物が関係する毒性の
激しさが増大せずに、より高い薬物レベルが得られるからであろう。 【0128】 本発明のプロドラッグは、肝臓外毒性に比べて応答速度の同様な改善を与える
。この治療学的な指標の改善は、肝臓疾患(例えば、一次および二次の肝臓癌)
の処置についての別の方法を与える。 【0129】 プロドラッグの切断の高い肝臓特異性は、一次切断の副産物が肝臓中で主に産
生されることをも意味する。従って、該副産物は産物の毒性によって除かれたり
または最小限となる速い解毒反応を受けることが多いので、該副産物に関係する
毒性は最小となろう。例えば、副産物と、化合物および/またはタンパク質との
反応は肝細胞中に存在する(例えば、グルタチオンと、式VIおよびVIIのプ
ロドラッグによって生成するα,β−不飽和オレフィン)。その上、肝臓に存在
する酵素はまた、副産物を非毒性化合物に更に変換することができる(例えば、
フェノールの酸化反応および/または硫酸化、またはα,β−不飽和ケトンの還
元反応など)。加えて、反応基と、式VIおよびVIIのプロドラッグによって
生成するα,β−不飽和カルボニル含有化合物との環化反応を含む分子内反応は
、副産物の毒性を最小とすることができる。 【0130】 該プロドラッグの細胞毒性は、P450活性(例えば、CYP3A4活性)を
欠いたセルラインを用いて容易に評価される(実施例C)。 【0131】非変異原性プロドラッグ 本発明のプロドラッグを、初期の酸化反応に関与する、続くβ−脱離反応を含
む仮説の機構によって生成する。ある場合、例えば特定の式VIおよびVIIの
プロドラッグの場合には、該反応の副産物はα,β−不飽和カルボニル化合物、
例えばビニルフェニルケトン(これは、VがPhであり、Z、WおよびW’がH
であるプロドラッグの場合である)である。マイケル付加反応によって求核体と
反応する化合物は、ある毒性(例えば、アクロレインは膀胱毒性を生じる)およ
び変異原性活性を生じ得る。これらの活性が式VIの化合物の使用を制限する程
度は、毒性および適応症の激しさによる。 【0132】 式Iの改善されたアナログを、該プロドラッグおよびその副産物の変異原性を
調べることができる公知のアッセイを用いて、容易に発見することができる。 【0133】 非毒性および非変異原性の副産物を産生するプロドラッグは、慢性疾患(例え
ば、糖尿病)の処置において特に好ましい。化合物の変異原性性質を予想するこ
とは困難であることが多い。例えば、多数のアクリレートは、培養されたL51
79Yマウスリンパ腫細胞中での染色体異常の増加および微小管の頻度の増加に
よって示される通り、陽性の変異原性反応を示す(DearfieldらによるMutagenes
is 4, 381-393 (1989))。しかしながら、他のアクリレートは、この試験(J. T
ox. Envir. Health, 34, 279-296 (1991))、並びにエイムス試験およびCHO
アッセイ(これは、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラー
ゼ(hgprt)座位で新たに誘発された変異誘発を測定する)(Mutagenesis
6, 77-85 (1991))において陰性である。フェニルビニルケトンは培養している
ラットの胚において催奇性がなく、このことは変異原性ではなく、且つあまり毒
性ではあり得ないことを示唆する(Teratology 39, 31-37 (1989))。 【0134】 変異原性および毒性はあまり予測できる性質ではないので、式Iの非変異原性
プロドラッグおよびそれらに関連する副産物は、よく知られているインビボおよ
びインビトロアッセイを行うことによって容易に同定することができる。例えば
、化合物を、非哺乳動物細胞アッセイ(例えば、エイムス試験、Kl肺炎のゆら
ぎ(fluctuation)試験、S. Typhimuriumを用いる正突然変異アッセイ、サッカ
ロミセスセレビシエにおける染色体欠失アッセイまたはサッカロミセスセレビシ
エにおけるD3組換え原性(recombinogenecity)アッセイ)で試験することが
できる。化合物はまた、哺乳動物細胞アッセイ(例えば、マウスのリンパ腫細胞
アッセイ(L5178Yマウスリンパ腫細胞のTK+/−異型接合体))、チャ
イネーズハムスター卵細胞アッセイ(例えば、CHO/HGPRTアッセイ)お
よびラットの肝臓セルラインにおけるアッセイ(例えば、RL1またはRL4)
において試験することもできる。これらのアッセイの各々は、アクチベーター(
例えば、肝臓ミクロソーム)の存在下で行なうことができ、このことはこれらの
プロドラッグにとって特に重要であり得る。例えば肝臓ミクロソームの存在下で
これらのアッセイを行なうことによって、該プロドラッグはフェノールまたはビ
ニルケトンなどの産物を産生する。該副産物の変異原性は、直接的に測定するか
または結果を親薬物だけの場合と比較するプロドラッグとして測定する。加えて
、該アッセイはアクチベーター無しで、且つP450活性がなく、従って該プロ
ドラッグの細胞毒性および変異原性を測定することができるセルラインを用いて
行なうことができる。肝臓セルラインにおけるアッセイは、これらの細胞はより
高いグルタチオンレベルを有しており(このことにより、細胞をマイケルアクセ
プターによって引き起こされる損傷から保護することができる)、並びに化合物
を解毒するのに使用されるより高レベルの細胞内酵素を有するので、本発明の好
ましい態様の1つである。例えば、肝臓は、いくつかの副産物と一緒にカルボニ
ルの還元を生じ得るリダクターゼを含む。 【0135】 様々な終点(これは、細胞増殖、コロニーの大きさ、遺伝子突然変異、微小核
生成、有糸分裂染色体の損失、不定期のDNA合成、DNA伸張、DNA切断、
形態学的な形質転換および相対的な有糸分裂活性を含む)を追跡する。 【0136】 化合物の変異原性および発癌性を評価するインビボアッセイもまた知られてい
る。例えば、非哺乳動物のインビボアッセイは、ショウジョウバエの伴性劣性の
致死性アッセイである。哺乳動物のインビボアッセイの例としては、ラットの骨
髄細胞遺伝学的アッセイ、ラットの胚アッセイ並びに動物の奇形学および発癌性
アッセイを含む。 【0137】 ある場合において、プロドラッグ置換基を、産生された副産物が良くないマイ
ケルアクセプターであるように選択する。例えば、式IのZが電子供与基である
クラス(2)のプロドラッグの場合には(Vは芳香族などである)、産生する対
応するアリールビニルケトンはマイケルアクセプターとしてあまり作用しないよ
うである。同様に、W、W’またはWおよびW’が共に水素でない(例えば、メ
チルまたはフェニルである)場合には、β−炭素へのマイケル付加は大きく低下
する。 【0138】経口アベイラビリティの増大 本発明は、ホス(ホルアミデまたはフェ)ートのある環状1’,3’−プロパ
ニルエステルに関し、また好ましくは該処置が必要な動物に遊離の−OH、−N
HR2または−SHを含有する対応する薬物の治療学的に有効な量を最も好まし
くは経口投与によって運搬するのにこれらのエステルを使用することに関する。
本発明のプロドラッグは、該プロドラッグ部分およびその置換基V、Z、Wおよ
びW’の結果として薬物の物理学的な性質を変えることによって、特定の薬物の
経口アベイラビリティを増大させる。該活性な薬物をMHと呼ぶ。 【0139】 アミンを含有する薬物は、生理学的なpHでプロトン化することが多く、従っ
て胃腸管からの吸収に乏しい。アミンと結合する本発明のプロドラッグは、電荷
を排除し、総疎水度を増大させ、従って受動拡散プロセスによる吸収を増大させ
る。例えば、多数の疎水性薬物は非常に低い水溶性のために吸収に乏しい。これ
らの薬物のプロドラッグ、特に弱塩基性の窒素(例えば、Vは4−ピリジルであ
る)を含むプロドラッグは水溶性を大きく増大させる。水溶性は腫瘍細胞崩壊性
薬物(例えば、タキソールおよびタキソール誘導体)を用いた場合の特有の問題
である。最後に、経口吸収は胃腸管、血液または他の肝臓外器官内の薬物代謝に
よって制限することができ、このことは適当に位置したプロドラッグ部分によっ
て防止することができる。 【0140】 本発明のプロドラッグは、親薬物と比べて増大した経口アベイラビリティとな
る改善された性質を示す。本発明の環状ホス(ホルアミデまたはフェ)ートプロ
ドラッグのいくつかの性質は、経口アベイラビリティを増大させる能力に寄与し
得る。第1に、該プロドラッグは広範囲にわたるpHでの水溶液中でのよい安定
性を示す。このpHの安定性により、吸収前の口およびGI管での速い加水分解
を防止する。該pH安定性はまた産物の製剤化の間に有益となり得る。 【0141】 第2に、該プロドラッグはエステラーゼ、ホスファターゼおよび胃腸管内に豊
富に存在する他の非酸化性酵素(例えば、デアミナーゼ)に対して耐性である。
投与用量が多くがG.I.管に無傷で残るために、より多くの薬物が受動拡散に
よって吸収され、血流に入ることができる。 【0142】 最後に、該プロドラッグは分子上の他の位置での代謝を制限し得る。例えば、
本発明のプロドラッグは非肝臓性の酵素による代謝を排除し、従ってより長期間
にわたってより多くの薬物が血流中を循環することができる。これらの性質の全
てがあらゆる薬物のあらゆるプロドラッグに適用できるものではないが、これら
の性質のそれぞれにより、より多くの薬物がGI管中で生存することができ、吸
収に利用することができる。 【0143】 経口アベイラビリティを、経口および静脈内投与後の、血漿、肝臓または他の
目的の組織もしくは液体中での経時でのプロドラッグ、薬物および/または代謝
産物の曲線下の面積を比較することによって算出することができる。経口アベイ
ラビリティは、例えばプロドラッグの経口および静脈内投与後の尿中に排出され
た親化合物の量を比較することによって算出することができる場合が多い。経口
アベイラビリティの下限は、プロドラッグの経口投与(p.o.)後、およびプ
ロドラッグもしくは親薬物の静脈内(i.v.)投与後の尿中に排出された親薬
物の量を比較することによって算出することができる。本発明のプロドラッグは
、広範囲なスペクトルのプロドラッグについて改善された経口アベイラビリティ
を示し、多くの場合は少なくとも0.5〜25倍の経口アベイラビリティの増大
を示すことが好ましい。 【0144】 経口アベイラビリティは親薬物の場合と比較して少なくとも2倍だけ増大する
ことがより好ましい。 【0145】除放性 インビボで速い排出を受ける薬物は、有意な期間、治療学的に有効な血中レベ
ルを得るために、薬物を多数回投与することが必要となることが多い。徐放性製
剤および装置を含めた別法を本目的に利用することができる。薬物の代謝または
排除を遮断する化合物を共に投与することは、別の方法である。時間にわたって
分解するプロドラッグはまた、徐放性の薬物レベルを得る方法をも提供すること
ができる。通常この性質は、公知のホス(ホネまたはフェ)ート(phosph(on)at
e)プロドラッグがインビボで速い加水分解(例えば、アシルオキシアルキルエ
ステル)または非常に遅い変換(例えば、ジアリールプロドラッグ)を受けるの
で、それらを用いた場合にはあり得なかった。 【0146】 本発明の環状ホス(ホルアミデまたはフェ)ートは、時間にわたる薬物の定常
的な放出を与えることによって、薬物の除放を与えることができる。親薬物MH
上の適当に位置されたプロドラッグ部分は、該親薬物が関係する全身的な代謝を
防止したり、または遅らせることができる。 【0147】 薬物の除放は、期間にわたって治療学的に有効な薬物レベルを達成することが
できる速度でインビボで加水分解されるような式Iのプロドラッグを選択するこ
とによって達成することができる。薬物の切断速度は、多数の因子(例えば、P
450酸化速度を含む)に依存し、そしてプロドラッグ部分上の置換基、これら
置換基の立体化学および親薬物に依存する。その上、徐放性の薬物の産生は、酸
化後に生成する中間体の排除および該プロドラッグの肝臓(これは、酸化の主な
部位である)ヘの有効性に依存する。所望の性質を有するプロドラッグの同定は
、代謝に関与する主なP450酵素の存在下で、肝臓ミクロソームの存在下で、
または肝細胞の存在下での薬物産生の速度を追跡するアッセイで、該プロドラッ
グをスクリーニングすることによって容易に達成することができる。これらのア
ッセイについては、それぞれ実施例B、FおよびAに例示する。 【0148】 本発明のプロドラッグを、例えば治療学的レベルを速く得るために活性薬物を
速く産生するプロドラッグと、時間にわたってよりゆっくりと活性薬物を放出す
るであろう別のプロドラッグとを含むように組み合わせることができる。 【0149】薬力学的な半減期の改善 薬物の薬力学的な半減期は、持続期間にわたって薬物を生産する能力およびあ
る場合にはプロドラッグのより長い薬力学的な半減期の両方の結果としての新規
なプロドラッグ方法論によって延ばすことができる。両方の性質は別々に、治療
学的な薬物レベルを長期間にわたって維持することを可能とし、その結果、薬力
学的な半減期を改善する。該薬力学的な半減期は、親薬物に続く代謝または排除
経路を妨害することによって延ばすことができる。いくつかの薬物の場合には、
本発明のプロドラッグは、該親薬物が関係する速い代謝または排除経路を避ける
ことができ、そのことによって動物中で長期間、プロドラッグとして存在するこ
とができる。長期間にわたるより高レベルな該プロドラッグにより、該親薬物の
持続産生が得られ、このことにより、薬力学的な半減期を改善することができる
。 【0150】親薬物の種類 多数の親薬物を本発明のプロドラッグ方法論から得ることができる。該プロド
ラッグホス(ホルアミデまたはフェ)ート部分は該親薬物上のヒドロキシ、アミ
ンまたはチオールと結合していることが好ましい。多くの場合には、該親薬物は
多数のそれら官能基を有するであろう。プロドラッグとの結合のために選択する
好ましい基は、生物学的な活性にとって最も重要であり、該プロドラッグ部分の
結合のために化学的に適当である基である。従って、該ホス(ホルアミデまたは
フェ)ート部分は、該プロドラッグが生物学的な活性を有することを防止するで
あろう。非肝臓組織と比較してより高い薬物濃度が標的器官(肝臓)に存在する
であろうから、不活性なプロドラッグは全身の副作用を制限する。アミンは少な
くとも1つ(2つが好ましい)のN−H結合を有する。 【0151】癌の処置 本発明におけるプロドラッグ方法は、癌療法において有利に使用されるいくつ
かの特徴を包含する。該薬物は肝臓に豊富に存在する酵素によって切断されるの
で、該プロドラッグ方法は肝臓癌の処置において有効であり得る。このことは、
ずっと少ない親薬物が血液中に存在しており、従って血液中の細胞に及ぼす効果
から生じたり、または他の組織への分配によって生じる副作用を生じるように利
用することができるので、より大きな治療学的な指標が得られるであろうことを
示唆する。 【0152】 該プロドラッグはこれらの細胞の内部で切断されて、CYP3A4活性を欠い
た他の組織/細胞中での薬物濃度と比較して薬物の高い局所的な濃度を得るため
に、P450、特にCYP3A4を発現する癌細胞は本発明のプロドラッグに対
して敏感である。先行文献において報告されている研究は、ある癌腫および肉腫
がCYP3A4を発現することを示している。例えば、肝細胞癌腫は正常なCY
P3A4活性の約50〜100%を示す。肝臓外部の癌もまたCYP3A4活性
を示すが、一方で該腫瘍の周囲の正常な組織は活性が全くない。非P450発現
性の器官(例えば、乳房)から肝臓ヘ転移する腫瘍は、P450活性を有しない
ことが多い。しかしながら、本発明のプロドラッグはこれらの腫瘍の処置におい
てなお適当である。その理由は、該薬物は正常な肝臓細胞で産生され、薬物によ
っては該肝細胞から腫瘍に拡散することができるからである。薬物の最も高い濃
度は肝臓中であり、従って肝臓腫瘍の薬物への暴露は、肝臓外器官と比較して高
い。最も高濃度の薬物は肝臓中に存在しており、従って薬物への肝臓腫瘍の曝露
は肝外器官と比較して高い。該方法に特に許容される好ましい薬物候補の例とし
ては、エトポシド、テニポシドおよび他のエピポドフィロトキシン(例えば、N
K−611、アザトキシンおよびGL−311);カンプトテシン、トポテカン
、イリノテカン、ルルトテカン、9−アミノカンプトテシンおよび他のカンプト
テシン(例えば、DX−8951F、GG−211、SKF107874、SK
F108025);ネオカルチノスタチン、カリケアミシン、エスペラミシンお
よび他のエネジイン抗生物質;パクリタキセル、ドデタキセルおよび他のタキサ
ン(例えば、FCE−28161);コンホルミシン、2’-デオキシコンホル
ミシン;ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、エピ
ルブシンおよび他のアントラサイクリングリコシド;マイトマイシン;エフロル
ニチンおよび他のポリアミン生合成インヒビター;コンブレスタチン、コンブレ
タスタチンおよび他のアナログ;ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン
、ビノレルビンおよび他のビンカアルカロイド;ミコフェノール酸および他のI
MPDHインヒビター;ミトキサントロン、ピロキサントロン、ロソキサントロ
ンおよび他のアントラピラゾールを含む。 【0153】ウイルス感染症の処置 肝臓に感染して肝臓損傷を引き起こすウイルス(例えば、肝炎ウイルス菌株)
を処置するのに有用な薬物は、効力、副作用および耐性の点で抗癌剤と同様な性
質を示す。それらの薬物は、ホスホリル化形態で活性であるヌクレオチドではな
い。ある場合には、該薬物はすでに肝炎を標的としている。これらの化合物のプ
ロドラッグは効力を増大し、治療学的な指標を増大し、薬力学的な半減期を改善
し、および/または薬物耐性をバイパスすることができるであろう。肝炎以外の
ウイルス感染症を処置するのに使用する他の薬物のプロドラッグもまた、肝臓ヘ
の運搬によって耐性が避けられるので、本発明のプロドラッグを投与することに
よって有用となり得る。 【0154】肝臓繊維症の処置 本発明のプロドラッグ方法論は、肝臓繊維症の処置に有用である薬物の運搬に
使用することができることを企図する。肝臓繊維症は、細胞外マトリックスタン
パク質、主にコラーゲンの肝臓中での過剰な蓄積を特徴とする。肝臓繊維症は肝
臓損傷から起こり、多数の炎症性細胞(好中球、単球/マクロファージおよび血
小板)の蓄積および活性化に関係する。これらの細胞からのサイトカインおよび
増殖因子の放出により、繊維芽細胞およびECMタンパク質を排出する他の関連
細胞のリクルートおよび増殖を生じる。肝臓の場合には、肝臓星状細胞(伊藤細
胞)が主なエフェクターである。活性化されると、正常な肝臓において平滑筋細
胞および能動分泌型プロテインの多数の特徴を有する細胞に脂肪を蓄えることに
関与している細胞からこれらの細胞を形質転換する。星状細胞によって産生され
るタンパク質としては、5種類のコラーゲン、ヘパリン硫酸、デルタマン、コン
ドロイチン硫酸プロテオグリカン、ラミシン、細胞フィブロネクチン、テネイシ
ン、デコリンおよびブグリカンを含む。ECMの産生により、内皮下腔中に高密
度のマトリックスを生じ、このことにより、肝細胞の微絨毛および洞様開窓の損
失を生じる。活性化された星状細胞はCYP3A4を発現することが知られてお
り、従って本発明のプロドラッグとして運搬される薬物に対して敏感であり得る
。 【0155】 肝臓繊維症を処置するための可能性のある潜在的な薬物は、肝臓外部位(例え
ば、創傷、腱など)での繊維性プロセスの阻害が原因の副作用によって制限され
る。該プロドラッグ方法から得ることができる可能性のある薬物としては、エン
ドセリンレセプター拮抗薬、プロスタグランジンE1/E2、レチノイドアナロ
グ、コルチコステロイド、D−ペニシラミン、プロリルヒドロキシラーゼインヒ
ビター、リシルオキシダーゼインヒビター、NF−κB転写因子拮抗薬、サイト
カイン産生インヒビター、メタロプロテイナーゼインヒビターおよび細胞毒性薬
(癌の処置の場合について上記)を含む。 【0156】CYP活性を改変するために使用する薬剤 式Iの化合物のインビボ活性を増大させるのに、多数の方法を使用することが
できる。例えば、チトクロムP450(CYP)活性を増大する多数の薬物が知
られている。増大とは、遺伝子転写の増加を内含することが多い。CYPの4つ
のファミリー、すなわちCYP1〜4は特に誘発を受け易い。誘発は、様々な生
体異物によって活性化されるレセプターを介して達する。例えば、CYP1遺伝
子の活性化は、多環の芳香族性の炭化水素によるAhレセプターの活性化を含む
ことが多い。CYP2〜4は、オーファン核受容体を介して活性化される。デー
タは、核レセプターCAR(構成活性レセプター)がフェノバルビタールCYP
(特にCYP2遺伝子)活性化の原因であることを示唆している。プレグナン核
レセプター(PXR、PARまたはSXR)はCYP3遺伝子を活性化し、一方
でPPAR(ペルオキソーム増殖因子活性化レセプター)はCYP4遺伝子の活
性化に関連すると考えられている。3つの生体異物レセプターのすべてが肝臓で
高く発現し、このことはP450遺伝子誘発の肝臓特異性を説明する。 【0157】 CYP3遺伝子を誘発することが知られている生体異物としては、フェノバル
ビタール、多数のステロイド(例えば、デキサメタゾン)、抗生物質(例えば、
リファムピシン(rifampicin)および化合物(例えば、プレグレノロンー16α
カルボニトリエル、フェニトレイン、カルバマゼピン、フェニルブタゾン)など
を含む。P450を誘発する生体異物を同定することができる多数の方法(例え
ば、HepG2細胞中でのレポーター遺伝子アッセイを含む)が知られている(
OggらによるXenobiotica 29, 269-279 (1999))。mRNAまたはプロテイン安
定化(例えば、クロトリマゾール、TAおよびエリスロマイシン)のいずれかに
よって転写後のレベルで作用するCYP3サブファミリーの他の誘導物質が知ら
れている。次いで、CYPを誘発することが知られまたはインビボアッセイにお
いて同定された化合物を、インビボでのCYP活性を増大するのに使用する。、
例えば、最適な処置前の期間、用量および投与回数を決定するために、例えば長
期間、肝臓ミクロソームを評価することによってCYPモジュレーターを用いて
予め処置したラットについて、CYP活性を追跡する。次いで、CYP活性、特
にプロドラッグ(例えば、CYP3A4)の活性化の原因であるCYP活性が増
大したラットを、式Iの化合物を用いて処置する。次いで、増大したCYP活性
により、プロドラッグの増大した変換および肝臓特異性を生じる。例えば、シク
ロホスファミドの増大した代謝は、フェノバルビタールを用いた処置前の場合に
知られている(Yuらによる、J. Pharm. Exp. Ther. 288, 929-937 (1999))。 【0158】 ある場合に、増大したCYP活性は望まない薬物代謝を導くことがあり得る。
例えば、プロドラッグの活性化に関与しないCYPの増大した活性は、薬物代謝
の増大を生じ、従って効力の低下を生じることがあり得る。加えて、他の組織に
おけるCYP活性の増大、例えば胃腸管におけるCYP3A4は、プロドラッグ
吸収および肝臓の薬物レベルの減少をもたらす。望まない薬物代謝を最小化する
のに有用であり得ることが知られるCYP活性のインヒビターが知られる。例え
ば、グレープフルーツジュースは、胃腸管のCYP3A4を失活させ、CYP3
A4によって代謝された多数の薬物の吸収の増大を生じさせることも知られてい
る。望まない薬物の代謝を減少させるが、プロドラッグ切断に重要なCYP活性
を維持するのに有用であり得るCYPインヒビターが、多数のCYPサブファミ
リーについても知られている。例えば、CYP3A4インヒビターTAOは、抗
腫瘍活性に寄与しない毒性の代謝産物の形成を低下させる方法で、インビボでの
シクロホスファミドの代謝をモジュレートするのに使用した。 【0159】肝細胞癌腫(HCC)を処置するための使用 生物学的に重要なヒドロキシルを含む腫瘍細胞崩壊薬(例えば、エトポシド、
トポテカン、タキソールなど)、生物学的に重要なアミノ基を含む腫瘍細胞崩壊
薬(例えば、マイトマイシン、アントラサイクリン抗生物質(例えば、ドキソル
ビシン))またはスルフヒドリル分子を含む腫瘍細胞崩壊薬は式Iの化合物ヘの
変換について適当な薬物である。癌化された細胞は豊富なCYP3A4活性を含
むので、これらの化合物はHCCの処置において特に有用である。その上、門脈
または動脈内注入によって肝臓に5−FU、タキソールおよび他の腫瘍細胞毒性
薬を運搬することは、応答の比率が50%(通常の比率は20%より低い)であ
る有意な成功を示すことが知られる。しかしながら、長期間にわたる経皮的なカ
テーテル処理または注入装置に伴う複雑さ、費用および二次的な合併症の高い発
症率は、局所的な薬物投与が肝臓癌の標準的な療法となるであろう可能性を低下
させる(Venook, A. P.によるJ. Chin. Oncol. 12, 1323-1334 (1994);Atiq, O
. T.; Kemeny, N.; Niedzwiecki, D.;らによるCancer, 69, 920-924 (1992))。 【0160】二次的な肝臓腫瘍を処置するための使用 生物学的に重要なヒドロキシルを含む腫瘍細胞崩壊薬(例えば、エトポシド、
トポテカン、タキソールなど)、生物学的に重要なアミノ基を含む腫瘍細胞崩壊
薬(例えば、マイトマイシン、メトトレキセート、アントラサイクリン抗生物質
(例えば、ドキソルビシン))またはスルフヒドリル部分を含む腫瘍細胞崩壊薬
は、式Iの化合物ヘの変換について適当な薬物である。これらの腫瘍は正常な組
織よりも実質的に低いCYP活性を示すことが多いが、肝細胞中で産生し、肝細
胞から拡散して血流並びに近くの細胞中に入る腫瘍細胞崩壊薬を選択することに
よって抗腫瘍効果は得られる。薬物の生成は肝臓中であるので、肝臓外組織中よ
りも近い組織中により高い濃度の薬物が見られ、その結果、効力の増大および治
療学的な指標の増大を生じる。 【0161】肝臓外癌腫を処置するための使用 生物学的に重要なヒドロキシルを含む腫瘍細胞崩壊薬(例えば、エトポシド、
トポテカン、タキソールなど)、生物学的に重要なアミノ基を含む腫瘍細胞崩壊
薬(例えば、マイトマイシン、メトトレキセート、アントラサクリン抗生物質(
例えば、ドキソルビシン))またはスルフヒドリル分子を含む腫瘍細胞崩壊薬は
、式Iの化合物への変換について適当な薬物である。通常、遺伝子のCYP3フ
ァミリーは、肝臓および胃腸管において優勢である正常な組織中で発現する。し
かしながら、CYP活性はまた薬物耐性機構の一部としてあり得る、多数の軟組
織肉腫および他の癌において発現することも知られている。今日まで、CYP3
活性は腎臓癌、肺癌、胃癌、乳癌において見出されている。腫瘍の異種性につい
てはほとんど観察されていない(MurrayらによるJ. Pathology, 171, 49-52 (19
93); Murray等によるBritish J. Cancer, 79, 1836-1842 (1999))。従って、式
IのプロドラッグはCYP活性、特にCYP3Aが存在する癌を処置するのに有
用である。 【0162】患者のP450活性を追跡するための方法 CYP活性は個体間で有意な差異を示すことが知られている。CYP3A4に
ついての範囲は、ほとんどの個体が3倍の範囲内であるが、5〜20倍である。
肝臓疾患を有する個体について(30〜50%)または高齢の個体について(2
5〜50%)、中位の低下が報告されている。性別における差異はより一層中位
(<25%)である。個体のCYP活性を表現する方法が知られており、CYP
活性を改変する薬物を与えるべきヒトを予測するのに有用となり得る。回避方法
としては、肝臓バイオプシーを含む。非回避方法も報告されており、例えば放射
線標識化したエリスロマイシン(iv)のCYP3A4により媒介されるN−脱
メチル化から生成する14CO2の呼息に基づく「エリスロマイシン呼吸試験」
を含む(WatkinsによるPharmacogenetics 4, 171-184 (1994))。 【0163】遺伝子療法 正常に発現しない酵素をコードした遺伝子の腫瘍細胞への導入は、抗癌化学療
法の治療学的な有効性を増大させる新しい治療学的な方法である。通常の方法は
、抗癌薬物のプロドラッグの分解を触媒し、その結果腫瘍の塊の中または近くに
薬物を位置付け、その他のところでの曝露を制限するという酵素の発現を内含す
る。HSV−TK遺伝子を用いる方法が示されており、そこでは形質導入された
細胞中で特に発現するチミジル酸キナーゼがガンシクロビルをモノホスフェート
に活性化し、次いでそのものを他のキナーゼによって腫瘍細胞殺傷性のトリホス
フェートに変換する。同様な方法は、5−フルオロウラシルの5−フルオロシト
シンヘの変換についての細菌性シトシンデアミナーゼ遺伝子を使用する。カルボ
キシペプチダーゼ、G2、ニトロレダクダーゼ、プリンヌクレオシドホスホリル
化などを含む他の遺伝子が考えられている。加えて、CYP遺伝子導入はCYP
によって活性化されることが知られている2つの薬物である、シクロホスホルア
ミドおよびイフォスアミド(ifosamide)の化学療法の効果を増大させるための
方法として調べられている。例えば、ヒトの乳癌細胞はCYP2B1遺伝子を用
いるトランスフェクションによって感作される(Chen等によるCancer Research,
56, 1331-1340 (1996))。HSV−TK遺伝子方法と比較してこの方法の利点
は、CPYで触媒される酸化反応の産物は腫瘍細胞の外部に容易に拡散し、近く
の細胞中に入ることである。HSV−TK方法のモノホスフェート産物と対照的
に、該産物は細胞と細胞との接触がない細胞に入ることができ、従ってより広範
囲にわたる腫瘍殺傷性効果を与える(ChenおよびWaxmanによる、Cancer Researc
h, 55, 581-589 (1995))。 【0164】 式Iの化合物は、プロドラッグ切断に特に関与するCPYをコードした遺伝子
を導入するための、遺伝子療法を用いることによってより効果的となり得る。プ
ロドラッグを切断する具体的なCYPは、以下の工程のいくつかまたはすべてを
用いて容易に決定される。1)ヒトミクロソームを用いてプロドラッグの切断を
実証する;2)様々なサブファミリーに特有の誘導物質を用いて誘導されるミク
ロソームを用いて活性を比較することによって該サブファミリーを分類する(例
えば、CYP3酵素は様々なステロイド(例えば、デキサメタゾン、抗生物質(
例えば、リファムピシン)および化合物(例えば、プレグレノロンー16αカル
ボニトリル、フェニトイン、カルバマゼピン、フェニルブタゾンなど)を用いて
誘導される);3)公知のCYPスーパーファミリーに特有なインヒビター(例
えば、トロレアンドロマイシン(troleandomycin)、エリスロマイシン、ケトコ
ナゾールおよびゲストデン)を用いることによってプロドラッグの活性化の原因
であるCYPを同定する;4)組換え酵素による代謝回転を示すことによってC
YPサブファミリーを確認する。 【0165】 適当なベクター(例えば、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター
)を用いるかまたは直接的なDNA注入によって、腫瘍に遺伝子を導入する。理
論的には、腫瘍の塊に移植される細胞に遺伝子を導入することができる。次いで
、該腫瘍中でCYP活性を有意に増大させた後、式Iの化合物を導入する。 【0166】癌以外の使用の可能性 多数の肝臓疾患が、式Iの化合物の適当な標的である。例えば、肝炎は様々な
薬物を用いて処置され、ここで式Iで示される種類のプロドラッグは効力、安全
性および/または薬物動態学の点で顕著な利点を示すであろう。他の疾患として
は肝臓繊維症を含み、疾患の進行をプロリンヒドロキシラーゼインヒビター、リ
シンヒドロキシラーゼインヒビター、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、メ
トトレキセート、ウルソデオキシコール酸およびペニシリアミン(ウィルソン疾
患についても)を用いて遅らせるか、または停止させることができる。該プロド
ラッグが有用な他の可能性のある領域としては、抗マラリア薬、多数の肝臓保護
剤、診断薬などの運搬を含む。他の薬物としては、アザチオプリン、クロラムブ
シルを含む。 【0167】好ましい化合物 本発明の化合物は、式Iによって示す通り、特定のホス(ホラミデまたはフェ
)ートの置換された6員の環状1,3−プロパンジエステルプロドラッグ、並び
にその医薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩である。 【化25】 [式中、 V、WおよびW’は独立して、−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、1−アルケニルおよ
び1−アルキニルの群から選ばれるか; VおよびZは一緒になって別の3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の
原子、場合により1個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基は、ヒ
ドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカ
ルボニルオキシで置換されており、該置換基はリンと結合している両方のY基か
ら3原子だけ離れた炭素原子に結合しているか; VおよびZは一緒になって別の3〜5個の原子を介して結合して、場合により
1個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基はVに隣接するYについ
てβおよびγ位に存在するアリール基と縮合しているか; VおよびWは一緒になって別の3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素
原子を含有し、場合により1個の置換基で置換された環状基を形成し、該置換基
はヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカル
ボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選ばれ、リ
ン原子と結合しているYから3原子だけ離れた該炭素原子の1つに結合している
か; ZおよびWは一緒になって別の3〜5個の原子を介して結合して、場合により
1個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、そしてVはアリール、置換アリー
ル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければいけないか;または WおよびW’は一緒になって別の2〜5個の原子を介して結合して、場合によ
り0〜2個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、そしてVはアリール、置換
アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければいけない。 Zは−CHR2OH、−CHR2OC(O)R3、−CHR2OC(S)R3 、−CHR2OC(S)OR3、−CHR2OC(O)SR3、−CHR2OC
O2R3、−OR2、−SR2、−CHR2N3、−CH2アリール、−CH(
アリール)OH、−CH(CH=CR2 2)OH、−CH(C≡CR2)OH、
−R2、−NR2 2、−OCOR3、−OCO2R3、−SCOR3、−SCO 2 R3、−NHCOR2、−NHCO2R3、−CH2NHアリール、−(CH 2 )p−OR12および−(CH2)p−SR12の群から選ばれ、 pは2または3の整数である。 但し、 a)V、Z、W、W’はすべてHであることはない。 b)Zが−R2または−OR2である場合には、Vは−H、アルキル、アラル
キルまたは脂環式ではない。 c)ZがCHR2OHである場合には、Mは−NH(低級アルキル)、−N(
低級アルキル)2、−NH(低級アルキルハライド)、−N(低級アルキルハラ
イド)2または−N(低級アルキル)(低級アルキルハライド)ではない。 d)Vがアリールまたは置換アリールである場合には、Mは−O(D)(ここ
で、Dは水素、金属イオンまたはアンモニウムイオンである)ではない。 R2は、R3の群およびHから選ばれる。 R3は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルの群から選ばれる。 R6は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
オキシアルキルおよび低級アシルの群から選ばれる。 R12は、独立して−Hおよび低級アシルからなる群から選ばれる。 各Yは、独立して−O−および−NR6−の群から選ばれる。 Mは、−OH、−NHR2または−SH基を含有する薬物MHの群から選ばれ
、該OH、−NHR2または−SH基のO、NまたはS結合して式Iのリン原子
と結合している] 【0168】 通常、式Iの好ましい置換基であるV、Z、WおよびW’は、以下の性質の1
つ以上を示すように選択する。 (1)酸化反応は律速段階であり、従って薬物の脱離反応と競合するので、酸
化反応を増大させる。 (2)水溶液および他の非P450酵素の存在下での安定性を増大させる。 (3)細胞透過を増大させる。例えば、置換基は電荷していないかまたは高分
子量でない(これらの両方の性質は、経口アベイラビリティ並びに細胞透過を制
限し得るからである)。 (4)以下の性質の1つ以上を有する開環生成物を生成することによって、最
初の酸化反応後のβ−脱離反応を促進させる; a)再環化しない; b)制限された共有水和反応を受ける; c)プロトンの引き抜きを助けることによって、β−脱離を促進する。 d)安定な付加物を形成する付加反応(例えば、最初のヒドロキシル化され
た生成物ヘのチオール)または開環後に生成するカルボニルへの求核反応を阻害
する;および e)反応中間体(例えば、開環ケトン)の代謝を制限する。 (5)以下の性質の1つ以上を有する非毒性且つ非変異原性の副産物となる。
両方の性質は、マイケル付加反応を制限する置換基を用いることによって最小限
とすることができる。例えば、 a)二重結合の分極を減少させる電子供与性のZ基; b)β−炭素ヘの求核付加反応を立体的に遮断するW基; c)再互変異性(エノール>ケト)または加水分解(例えば、エナミン)の
いずれかによって、脱離反応後に二重結合を除去するZ基; d)α,β−不飽和ケトンに付加して環を形成する基を含むV基; e)二重結合ヘのマイケル付加反応によって安定な環を形成するZ基;およ
び f)以下の性質: (i)肝臓に拘束される: (ii)解毒反応(例えば、ケトンの還元反応)を受け易い: の1つ以上によって、副産物の解毒を増大する基:並びに (6)薬理学的に活性な産物を生成することができる。 【0169】 適当なアルキル基としては、1〜約20個の炭素原子を有する基を含む。適当
なアリール基としては、1〜約20個の炭素原子を有する基を含む。適当なアラ
ルキル基としては、2〜約21個の炭素原子を有する基を含む。適当なアシルオ
キシ基としては、1〜約20個の炭素原子を有する基を含む。適当なアルキレン
基としては、1〜約20個の炭素原子を有する基を含む。適当な脂環式基として
は、3〜約20個の炭素原子を有する基を含む。適当なヘテロアリール基として
は、1〜約20個の炭素原子および1〜4個のヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原
子は窒素、酸素および硫黄から独立して選ばれることが好ましい)を有する基を
含む。適当なヘテロ脂環式基としては、2〜約20個の炭素原子、および1〜5
個のヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子は窒素、酸素、リンおよび硫黄から独立
して選ばれることが好ましい)基を含む。 【0170】 Mは−OHまたは−NHR2基で結合することが好ましい。1つの好ましい態
様においては、Mは式Iのリンと酸素原子を介して結合する。別の態様において
は、Mは窒素を介して結合することが好ましい。 【0171】 別の好ましい態様においては、MHは肝臓が生化学的な最終産物の過剰産生の
原因である肝臓の疾患または代謝疾患を処置するのに有用である。肝臓のそれら
の疾患としては、肝炎、癌、繊維症、マラリア、尿酸産生および慢性胆のう結石
症からなる群から選ばれる。それらの疾患を処置する場合に、MHは抗ウイルス
剤または抗癌剤であることがより好ましい。 【0172】 MHが高脂血症、糖尿病、アテローム硬化症および肥満症に有用である代謝性
疾患であることが好ましい。 【0173】 別の態様においては、生化学的な最終産物は、グルコース、コレステロール、
脂肪酸およびトリグリセリドからなる群から選ばれることが好ましい。 【0174】 式Iの化合物において、両方のY基は−O−であるか、または一方のYが−O
−であって他方のYが−NR6−であることが好ましい。一方だけのYが−NR 6 である場合には、WおよびW’に最も近接するYは−O−であることが好まし
い。両方のY基が−O−であるプロドラッグが、最も好ましい。 【0175】 Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから
なる群から選ばれることがより好ましい。 【0176】 式VIのより好ましいV基は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよ
び置換ヘテロアリールである。Yは−O−であることが好ましい。式VIの好ま
しい化合物は、Z、WおよびW’はHであり、Zはアリール、置換アリール、ヘ
テロアリールおよび置換ヘテロアリールの群から選ばれる化合物を含む。特に好
ましいアリールおよび置換アリール基は、フェニル、および1〜3個のハロゲン
で置換されたフェニルを含む。フェニル、3,5−ジクロロフェニル、3−ブロ
モ−4−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、2−ブロモフェニルおよび3
−ブロモフェニルが特に好ましい。 【0177】 Vは、少なくとも1つの窒素原子を含有する単環ヘテロアリールおよび単環の
置換されたヘテロアリールからなる群から選ばれることも特に好ましい。それら
のヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはそれぞれ4−ピリジルおよび3−
ブロモピリジルであることが最も好ましい。 【0178】 Vはヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールからなる群から選ばれる
ことも特に好ましい。 【0179】 それらのヘテロアリールは4−ピリジルであることが最も好ましい。 【0180】 別の態様においては、VおよびWは一緒になって別の3個の炭素原子を介して
結合して、6個の炭素原子を含有し、場合により1個の置換基で置換された環状
基を形成し、該置換基はヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキ
シ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから
なる群から選ばれ、リン原子と結合しているYから3原子だけ離れた該別の炭素
原子の1つと結合していることが好ましい。それらの化合物において、Vおよび
Wは一緒になって−CH2−CH(OH)−CH2−、CH2CH(OCOR3 )−CH2−および−CH2CH(OCO2)R3)−CH2−からなる群から
選ばれることがより好ましい。 【0181】 別の好ましいV基は1−アルキレンである。P450酵素による酸化反応は、
ベンジル炭素およびアリル炭素で生じることが知られている。 【0182】 1態様においては、Zが−CHR2OH、−CH2OCOR3または−CH2 OCO2R3である場合には、好ましいV基は−Hを含む。 【0183】 別の態様においては、Vがアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置
換ヘテロアリールである場合には、Z基は−OR2、−SR2、−CHR2N3 、−R2、−NR2 2、−OCOR3、−OCO2R3、−SCOR3、−SO 2 R3、−NHCOR2、−NHCO2R3、−CH2NHアリール、−(CH 2 )pOR12および−(CH2)p−SR12を含む。より好ましいZ基は、
−OR2、−R2、−OCOR3、−OCO2R3、−CH3、−NHCOR2 、−NHCO2R3、−(CH2)pOR12および−(CH2)p−SR12 を含む。最も好ましいZ基は−OR2、−H、−OCOR3、−OCO2R3お
よび−NHCOR2を含む。1つの好ましい態様においては、Zは−OR2、−
SR2または−NR2 2ではない。 【0184】 好ましいWおよびW’基はH、R3、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
ルおよび置換ヘテロアリールを含む。WおよびW’は同一の基であることが好ま
しい。WおよびW’はHであるのがより好ましい、 【0185】 1つの態様においては、式VI: 【化26】 [式中、Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリー
ル、1−アルケニルおよび1−アルキニルからなる群から選ばれる] のプロドラッグが好ましい。式VIのより好ましいV基は、アリール、置換アリ
ール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールである。Yは−O−であること
が好ましい。特に好ましいアリールおよび置換アリール基は、フェニルおよび置
換フェニルを含む。フェニル、3,5−ジクロロフェニル、3−ブロモ−4−フ
ルオロフェニル、3−クロロフェニル、2−ブロモフェニルおよび3−ブロモフ
ェニルが特に好ましい。特に好ましいヘテリアリール基としては、単環の置換お
よび無置換のヘテロアリール基を含むことが特に好ましい。フェニル、3,5−
ジクロロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、
2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ピリジルおよび3−ブロモピリ
ジルが特に好ましい。Z、WおよびW’は水素であることが好ましい。式VIの
好ましい化合物は、Zが−OR2、−SR2、−R2、−NR2 2、−OCOR 3 、−OCO2R3、−SCOR3、−SCO2R3、−NHCOR2、−NH
CO2R3、−(CH2)p−OR12および−(CH2)p−SR12の群か
ら選ばれる化合物を含む。 【0186】 1態様において、式VIの化合物はZ基がH、アルキル、脂環式、ヒドロキシ
、アルコキシ、O(CO)R3、OC(O)OR3またはNHC(O)R2であ
ることが好ましい。Z基は副産物であるビニルアリールケトンがマイケル付加反
応を受けるという傾向を低下させるというようなそれらの基が好ましい。好まし
いZ基は、ビニル基に電子を供与する基であって、該基はα,β−不飽和カルボ
ニル化合物がマイケル付加反応を受けるという傾向を低下させるための公知の方
法である。例えば、アクリルアミド上の同様な位置のメチル基は変異原性活性を
全く生じることはないが、一方で無置換のビニルアナログは高い変異原性である
。他の基(例えば、Z=OR6、NHAcなど)も同様な機能を発揮することが
できる。他の基、例えばZ=−OH、−C(O)R3、−CO2R3およびNH 2 なども、二重結合の除去を引き起こすマイケル付加に特別な基を防止し、この
ものは、脱離反応後の速い再互変異性を受ける。特定のWおよびW’基はまた、
β−炭素ヘの付加反応を阻害するかまたは生成物を不安定化するという理由で、
この役割において有利でもある。別の好ましいZ基は、脱離後にα,β−不飽和
二重結合に付加することができる求核基を含む基であり、すなわち(CH2)p SHまたは(CH2)pOH(ここで、pは2または3である)である。更に別
の好ましい基は、脱離反応後にα,β−不飽和二重結合に付加することができる
、Vと結合する基である。V基は置換アリールおよび置換ヘテロアリールである
ことが好ましく、該アリールおよびヘテロアリールは適当な位置での求核体(例
えば、2−OHまたはSH)を有し、これらの基はα,β−不飽和カルボニルヘ
の分子内反応によって付加することができる。 【化27】 【0187】 別の態様においては、式VIIのプロドラッグが好ましい。 【化28】 [式中、 Zは、−CHR2OH、−CHR2OCOR3、−CHR2OC(S)R3、
−CHR2OCO2R3、−CHR2OC(O)SR3および−CHR2OC(
S)OR3からなる群から選ばれる。Yは−O−であることが好ましい。より好
ましいZ基は、−CHR2OH、−CHR2OC(O)R3および−CHR2O
CO2R3を含む。Zが−CHR2OHであって、WおよびW’がHである場合
には、Mはその構造中にアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、2
,6−ジアミノプリン、ヒポキサンチンまたは式: 【化29】 [式中、Qは独立して、H、Cl、NHRQ、NRQ 2、NHC(O)RQ、N
(C(O))RQ)2、OHまたはNCHN(RQ)2である。そして、 RQは、C1〜C20アルキル、アリールまたはアラルキルであって、これら
は全て場合により、ヒドロキシまたはハロゲンによって置換されている] の化合物を含まない。Z、WおよびW’がHであり、Vがアリール、置換アリー
ル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合に、Mがその構造式中
に、式: 【化30】[式中、 RAおよびRBは独立してハロゲン、場合により置換された炭素数が1〜約1
4のアルキル、または場合により置換された炭素数が3〜約10のシクロアルキ
ルである。そして、 A’はNHまたは(CH2)kであって、kは0〜3の整数である。そして、 B’はカルボニルまたはSO2である] の基を含まない、式VIIの化合物であることも好ましい。V、WおよびW’は
Hである式VIIの化合物であることも好ましい。 【0188】 別の態様においては、式VIII: 【化31】 [式中、 Z’は−OH、−OC(O)R3、−OCO2R3および−OC(O)SR3 からなる群から選ばれる。 D4およびD3は独立して、−H、アルキル、−OR2、−OHおよび−OC
(O)R3からなる群から選ばれる。但し、少なくとも一方のD4およびD3は
−Hである] のプロドラッグが好ましい。Yは−O−であることが好ましい。特に好ましいZ
’基はOHである。 【0189】 1つの好ましい実施態様においては、W’およびZは−Hであり、WおよびV
は共に同一のアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリー
ルであり、WおよびVは互いにシスの関係である。別の好ましい実施態様におい
ては、W’およびZは−Hであり、WおよびVは共に同一のアリール、置換アリ
ール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、WおよびVは互いにトラン
スの関係である。Yは−O−であることが好ましい。 【0190】 別の好ましい実施態様においては、WおよびW’はHであり、Vはアリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、Z
は−H、OR2および−NHCOR2の群から選ばれる。Zが−Hである化合物
がより好ましい。Z、WおよびW’がHであり、Vがアリール、置換アリール、
ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合に、Mがその構造式中に、
式: 【化32】 [式中、 RAおよびRBは独立して、水素、場合により置換された炭素数が1〜約14
のアルキル、または場合により置換された炭素数が3〜約10のシクロアルキル
である。 A’はNHまたは(CH2)k(ここで、kは0〜3の整数である)である。
そして、 B’はカルボニルまたはSO2である] の基を含まない化合物がより好ましい。 【0191】 Mが酸素を介して結合する化合物が好ましい。酸素が1級ヒドロキシルまたは
フェノール性のヒドロキシル基である化合物が最も好ましい。Vがフェニルまた
は置換フェニルである化合物もまたより好ましい。 【0192】 クラス(2)のプロドラッグに関する1実施態様においては、酸素とリンとの
二重結合がVについてジェミナルなHとシスの関係である化合物が好ましい。 【0193】 Vが少なくとも1つの窒素原子を含有する場合により置換された単環のヘテロ
アリールであることもまたより好ましい。Mが酸素を介して結合している化合物
が好ましい。該酸素が1級ヒドロキシル基またはフェノール性ヒドロキシル中の
酸素である化合物が最も好ましい。Vが4−ピリジルである化合物が特に好まし
い。 【0194】 これらの化合物において、MHがエピポドフィロトキシン、カンプトテシン、
アントラサイクリン、アントラピラゾール、コンブレタスタチンアナログ、エネ
ジイン抗生物質およびタキサンからなる群から選ばれることもまた好ましい。 【0195】 好ましいエピドフィロトキシンとしては、例えばエトポシド、テニポシド、N
K−611、GL−331およびアザトキシンを含む。エトポシドおよびテニポ
シドがより好ましい。エピポドフィロトキシンはフェノール性ヒドロキシ基でリ
ン原子と結合することが好ましい。 【0196】 好ましいカンプトテシンとしては、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカ
ン(CPT−11)、ルルトテカン(GI147211)、9−アミノカンプト
テシン、GG−211、DX−8951F、SKF10784およびSKF10
8025を含む。該カンプトテシンはラクトン環上の3級ヒドロキシ基であるC
20ヒドロキシルを介してリン原子と結合することが好ましい。より好ましいカ
ンプトテシンとしては、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルルトテ
カンおよび9−アミノカンプトテシンを含む。これらの化合物はC20ヒドロキ
シル基を介して結合することが好ましい。トポテカンの場合について、フェノー
ル性ヒドロキシル基を介してリン原子と結合していることも好ましい。最も好ま
しいカンプトテシンとしては、トポテカンおよびイリノテカンを含む。 【0197】 好ましいタキサンとしては、パクリタキセル、ドセタキセルおよびFCE−2
8161を含む。該タキサンはシクロヘキシル環上の側鎖のヒドロキシ基または
2級ヒドロキシ基を介してリン原子と結合することが好ましい。より好ましいタ
キサンとしてはパクリタキセルを含む。 【0198】 好ましいコンブレタスタチンとしては、コンブレタスタチンA−4および報告
されている(S,S)ジオキソランアナログ(Bioorg. Med. Chem. Lett. 88: 1
887-2000 (1998))を含む。コンブレタスタチンはフェノール性ヒドロキシルを
介してリン原子と結合することが好ましい。 【0199】 好ましいアントラピラゾールとしては、ミトキサントロン、ピロキサントロン
およびロソキサントロンを含む。該アントラピラゾールは構造に応じて、1級ア
ルコール、フェノール性ヒドロキシまたはアミンを介してリン原子と結合するこ
とが好ましい。1態様においては、該アントラピラゾールは1級アルコールを介
して結合することが好ましい。フェノール性ヒドロキシルを介してリン原子と結
合するミトキサントロンが特に好ましい。 【0200】 好ましいアントラサイクリンとしては、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イ
ダルビシン、ピラルビシンおよびエピルビシンを含む。該アントラサイクリンは
、糖分子上のアミンを介してリン原子と結合することが好ましい。別の好ましい
態様においては、該アントラサイクリンはアルコールまたはフェノール性ヒドロ
キシ基を介してリン原子と結合する。2級グリコシドヒドロキシル(存在するな
らば、1級アルコール)を介して結合するのが好ましい(例えば、ドキソルビシ
ン)。より好ましいアントラサイクリンは、ドキソルビシン、ピラルビシン、エ
ピルビシンおよびイダルビシンである。特に好ましいアントラサイクリンとして
は、ピラルビシンおよびドキソルビシンを含む。別の好ましい態様においては、
該アントラサイクリンはアルコールまたはフェノール性ヒドロキシ基を介してリ
ン原子と結合する。2級グリコシドヒドロキシルまたは存在するならば、1級ア
ルコールを介して結合するのがより好ましい(例えば、ドキソルビシン)。 【0201】 好ましいエネジイン抗生物質としては、ネオカルチノスタチン、カリケアミシ
ンおよびエスペラミシンを含む。該エネジイン抗生物質は糖分子上の2級アミン
を介してリン原子と結合することが好ましい。別の態様においては、該エネジイ
ン抗生物質はグリコシドヒドロキシルを介してリン原子と結合する。より好まし
いエネジイン抗生物質としては、ネオカルチノスタチン、カリケアミシンおよび
ジネマイシン(Dynemicin)を含む。 【0202】 Vがフェニルおよび4−ピリジルからなる群から選ばれ、MHがエトポシドか
らなる群から選ばれる化合物が特に好ましい。 【0203】 MHがエトポシドおよびドキソルビシンからなる群から選ばれるのも好ましい
。 【0204】 経口アベイラビリティは少なくとも5%であることが好ましい。経口アベイラ
ビリティは少なくとも10%であることがより好ましい。 【0205】 P450酸化反応は、リン原子上または芳香族基を有する炭素原子上に存在し
得る立体化学に敏感であり得る。本発明のプロドラッグはリン原子周りの2つの
異性体を有する。該立体化学により、酸化反応および脱離反応の両方が可能とな
ることが好ましい。シス立体化学が好ましい。それに対して、切断反応は多数の
ホスフェートおよびホスホルアミデートの場合に生じるので、該反応はM基に対
して比較的に敏感でない。従って、M基は式Iの化合物の一部として、M−PO 3 2− 、M−P(O)(NHR6)2またはM−P(O)(O−)(NHR6)
MHを介してMHに変換することによってインビボで生物学的に活性な化合物を
生成することができる基である。リン原子と結合するM中の原子は、O、Sまた
はNである。活性な薬物はMHまたはM−Hの代謝産物であり得るが、M−PO 3 2− またはより高次数のリン原子ではあり得ない。該高次数のリン原子は、肝
臓が標的器官である疾患(これは、糖尿病、肝炎、肝臓癌、肝臓繊維症、マラリ
アを含む)および代謝性疾患(ここでは、肝臓が生化学的な最終産物、例えばグ
ルコース(糖尿病の場合)、コレステロール、脂肪酸およびトリグリセリド(ア
テローム硬化症の場合)の過剰産生の原因である)の処置に有用である。 【0206】 他の好ましいM基としては、糖尿病、ウイルス感染症、肝臓繊維症、寄生虫感
染症および高脂血症を処置するのに有用な薬物を含む。それら抗糖尿病薬物はフ
ルクトース−ビス−ホスファターゼ(FBパーゼ)インヒビターを含まない。通
常、FBパーゼインヒビターは活性化するホスホネートまたはホスホルアミデー
ト基を含む。具体的には、WO98/39343、WO98/39344および
WO98/39342(これらは本明細書の一部を構成する)に記載されている
通り、Mはその構造中に、場合により置換された2−アミノカルボニルアミノベ
ンズイミダゾール、場合により置換された8−アミノカルボニルアミノプリン、
場合により置換された2−アミノカルボニルアミノインドール、または場合によ
り置換された2−アミノカルボニルアミノアザインドールを含まない。 【0207】 式VIIIの好ましい化合物は酸化反応を受けることができるZ’基を利用し
て、脱離反応によって分解して対応するM−PO3 2−、M−P(O)(NHR 6 )2またはM−P(O)(O−)(NHR6)となる不安定な中間体を与える
。特に好ましいZ’基はOHである。群D4およびD3はハロゲン、アルキル、
−OR2、−OCOR3であることが好ましいが、D4またはD3の少なくとも
1つはHでなければいけない。 【0208】 以下の化合物およびそのアナログは本発明のプロドラッグ方法論において使用
することができる。 【0209】 好ましいクラスの抗癌剤としては、エピポドフィロトキシン、カンプトテシン
、エンジイン抗生物質、タキサン、コンホルミシン、アントラサイクリングリコ
シド、ミトマイシン、コンブレタスタチン、アントラピラゾールおよびポリアミ
ン生合成インヒビターを含む。 【0210】 好ましいエピポドフィロトキシンとしては、エトポシド、テニポシド、NK−
611、GL−331およびアザトキシンを含む。エトポシドおよびテニポシド
がより好ましい。エピポドフィロトキシンは、フェノール性ヒドロキシル基でリ
ン原子と結合することが好ましい。 【0211】 好ましいカンプトテシンとしては、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカ
ン(CPT−11)、ルルトテカン(GI147211)、9−アミノカンプト
テシン、GG−211、DX−8951F、SKF107874およびSKF1
08025を含む。該カンプトテシンは、ラクトン環上の3級ヒドロキシ基であ
るC20ヒドロキシルを介してリン原子と結合することが好ましい。より好まし
いカンプトテシンとは、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルルトテ
カンおよび9−アミノカンプトテシンを含む。これらの化合物はC20ヒドロキ
シル基を介して結合することが好ましい。トポテカンの場合には、フェノール性
ヒドロキシル基を介してリン原子と結合することも好ましい。最も好ましいカン
プトテシンは、トポテカンおよびイリノテカンを含む。 【0212】 好ましいタキサンとしては、パクリタキセル、ドセタキセルおよびFCE−2
8161を含む。該タキサンはシクロヘキシル環上の側鎖のヒドロキシ基または
2級ヒドロキシ基を介してリン原子と結合することが好ましい。より好ましいタ
キサンはパクリタキセルを含む。 【0213】 好ましいコンブレタスタチンとしては、コンブレタスタチンA−4およびその
報告された(S,S)ジオキソランアナログを含む(Bioorg. Med. Chem. Lett.
88: 1997-2000 (1998))。コンブレタスタチンはフェノール性ヒドロキシルで
リン原子と結合することが好ましい。 【0214】 好ましいアントラピラゾールとは、ミトキサントロン、ピロキサントロンおよ
びロソキサントロンを含む。該アントラピラゾールは、構造に応じて1級アルコ
ール、フェノール性ヒドロキシまたはアミンを介してリン原子と結合することが
好ましい。1態様においては、フェノール性ヒドロキシルを介してアントラピラ
ゾールと結合することが好ましい。別の態様においては、1級アルコールを介し
てアントラピラゾールと結合することが好ましい。フェノール性ヒドロキシルを
介してリン原子と結合するミトキサントロンが特に好ましい。 【0215】 エピポドフィロトキシン、カンプトテシン、コンブレタスタチン、アントラピ
ラゾールおよびタキサンは酸素原子を介してMと結合することが好ましい。 【0216】 別の態様においては、酸素を介して結合する他の好ましい抗悪性腫瘍薬として
はコンホルミシンおよびデオキシコンホルミシンを含む。該コンホルミシンは糖
分子上の5’−ヒドロキシ を介してリン原子に結合することが好ましい。 【0217】 好ましいアントラサイクリンとは、デオキソルビシン、ダウノルビシン、イダ
ルビシン、ピラルビシンおよびエピルビシンを含む。該アントラサイクリンは、
糖分子上のアミンを介してリン原子と結合することが好ましい。別の好ましい態
様においては、該アントラサイクリンは、2級のグリコシドヒドロキシルまたは
存在する場合には1級アルコール(例えば、デオキソルビシンの場合)を介して
リン原子と結合する。より好ましいアントラサイクリンとは、ドキソルビシン、
ピラルビシン、エピルビシンおよびイダルルビシンを挙げられる。特に好ましい
アントラサイクリンとは、ピラルビシンおよびドキソルビシンを含む。別の好ま
しい態様においては、該アントラサイクリンはアルコールまたはフェノール性ヒ
ドロキシ基を介して結合する。2級グリコシドヒドロキシルまたは存在する場合
には、1級アルコール(例えば、デオキソルビシンの場合)を介して結合するこ
とがより好ましい。 【0218】 別の態様においては、エルサミトシンが好ましい。エルサミトシンはグリコシ
ドアミノ基またはフェノール(フェノールがより好ましい)を介してリン原子と
結合することが好ましい。 【0219】 好ましいエネジイン抗生物質としては、ネオカルチノスタチン、カリケアミシ
ンおよびエスペラマイシンを含む。該エネジイン抗生物質としては、糖分子上の
2級アミンを介してリン原子と結合することが好ましい。別の態様においては、
該エナジイン抗生物質はグリコシドヒドロキシルを介してリン原子と結合する。
より好ましいエネジイン抗生物質としては、ネオカルチノスタチンおよびカリケ
アミシンを含む。 【0220】 別の態様においては、マイトマイシンもまた好ましい。該マイトマイシンはア
ジリジン窒素を介して結合することが好ましい。 【0221】 好ましいポリアミン生合成インヒビターとしてはエフロルニチンを含む。該エ
フロルニチンは、1級アミンを介してリン原子と結合することが好ましい。 【0222】 該アントラサイクリン、エネジイン抗生物質、マイトマイシンおよびポリアミ
ン生合成インヒビターは窒素原子を介してリン原子と結合することが好ましい。 【0223】 薬物(MH)が1つ以上のヒドロキシ(フェノール、アルコール)、チオール
および/またはアミン基を有する場合には、1態様において、a)生物学的な活
性にとって重要であり、および/または薬物の代謝による破壊にとって重要であ
る基と結合することが好ましい。 【0224】 別の態様において、リン原子とMH上のアルコールまたはアミンとが結合する
ことが好ましい。アルコールと結合することがより好ましい。 【0225】 本発明によって包含される、好ましいアルコール、アミンおよびチオールを含
有する化合物とは、式Iの化合物に容易に変換されるアルコール、アミンまたは
チオールを有する化合物である。アルコール、アミンまたはチオールを本発明の
プロドラッグに変換するのに好ましい方法は、該化合物または適当に保護した化
合物上のアルコール、アミンまたはチオールと、ホスホリル化剤X−P(O)[
−YCH(V)CH(Z)CWW’Y−](ここで、Xは適当な脱離基(例えば
、ハロゲン、ジアルキルアミン、環状2級アミンおよびアリールオキシ)である
)との反応を内含する。別の好ましい方法は、アルコール、アミンまたはチオー
ルとX−P[−YCH(V)CH(Z)ZWW’Y−](ここで、Xは適当な脱
離基(例えば、ハロゲン、ジアルキルアミンおよび環状2級アミン)である)と
を反応させ、続いて得られたホス(ホルアミダまたはファ)イト基を適当な酸化
剤(例えば、t−ブチルハイドロパーオキシド、過酸)を用いてホス(ホルアミ
デまたはフェ)ートに酸化することを内含する。 【0226】 別の方法は、対応するM−PO3 2−、M−P(O)(NHR6)2またはM
P(O)(NHR6)(O−)を式Iの化合物に変換することを内含する。この
変換の好ましい方法は、M−P(O)LL’(ここで、LおよびL’は独立して
脱離基(例えば、ハロゲン、ジアルキルアミン、環状2級アミンおよびアリール
オキシ)である)への変換を内含する。別の方法は、アルコールを最初に脱離基
に変換して、続いて適当な塩基の存在下でHO−P(O)[−YCH(V)CH
(Z)CWW’Y−]と反応させることを内含する。それぞれの場合において、
個々のジアステレオマーは、ジアステレオマー混合物から単離するか、またはキ
ラル前駆体(このものは、キラルなジオールHOCH(V)CH(Z)C(W)
(W’)OHまたは対応するキラルなアミンアルコールを用いることによって生
成されることが好ましい)を用いることによって製造される。 【0227】 親薬物(MH)のアルコール、アミンおよびチオールは、式Iのアルコール、
アミンまたはチオールの変換により、プロドラッグの切断前に生物学的な活性の
実質的な低下を生じる基から選ばれることが最も好ましい。薬物M−H上の−O
H、アミンおよび−SHの位置は、公知の構造−活性相関の知識(これは、生物
学的な活性に関するアルコール、アミンまたはチオールの重要性を示す)によっ
て、またはM−Hヘの変換を有しない該プロドラッグの生物学的な活性を特徴づ
けるのに適当な研究(例えば、P450活性を欠く細胞、実施例C)によって同
定される。 【0228】 不安定な中間体であるM−PO3 2−、MP(O)(NHR6)(O−)また
はMP(O)(NHR6)2中間体をインビボで生成するプロドラッグが最も好
ましく、これらは化学的な加水分解によるかあるいは好ましくは酵素(例えば、
アルカリホスファターゼ)によるか、およびより好ましくは肝臓中でのホスファ
ターゼもしくはアミダーゼによるかまたはその両方によって脱ホスホリル化され
る。M−Hに変換されるプロドラッグは公知の方法によって容易に同定され、例
えば、該方法は酸化による切断(例えば、CYP3A4などのチトクロームP4
50)を触媒し、且つ脱ホスホリル化(例えば、ホスファターゼ)を触媒する酵
素の存在下で該プロドラッグをインキュベートすることをあわせてまたは工程毎
に含む。或いは、肝細胞の存在下で、該プロドラッグをインキュベートすること
によって、M−Hの生成を追跡することができる(実施例A)。ホスフェートと
して対応するアルコールに直ぐに変換する、多数のアルコールを含有する薬物が
知られている。 【0229】 好ましいアルコール、アミンまたはチオール(MH)もまた、肝臓への薬物の
選択的な運搬により、有意な治療学的な利益を与えるアルコール、アミンまたは
チオールでもある。より大きな肝臓の選択性は一定の用量でもしくは血漿中の薬
物レベルと比較して肝臓中のより大きな薬物レベルを生じることができるので、
該利益は改善された効力として観察されることが多い。不適当なピーク薬物レベ
ルが原因で、または長期間薬物に不適当に曝露されることが原因で、最大の効力
が得られない場合には、より大きな効力があり得る。不適当な曝露は、最大用量
を制限する副作用から生じ得る。多数の症例において、薬物を全身的にまたは経
口的に投与することにより、体全体にわたる器官での該薬物の高い曝露を生じる
ので、改善された治療学的な指標としても示すことができる。この曝露により、
特定の毒性および特定の薬理学的な副作用の産生を生じ得る。例えば、造血性前
駆体細胞が活発に増殖する際に、腫瘍細胞崩壊性薬物は破壊されることが多く、
このことにより、白血球数の減少および血小板数の減少を生じ、次いで生命を脅
かす危険および出血を生じ得る。他の通常の毒性としては、心臓、肺、生殖機能
および神経系の毒性、並びに胃腸管、尿管および薬物の注射部位で観察される毒
性を含む。 【0230】 肝臓は式Iのプロドラッグの酸化による切断を触媒するP450アイソザイム
の最も高レベルを有するので、肝臓による薬物の選択的な分解が構築されて、肝
臓の高い薬物濃度を与える。ある場合には、高いタンパク質との結合または薬物
を肝臓によって保持される代謝産物に変換する代謝プロセス(例えば、グルコロ
ニド化(glucoronidation)反応)のために、肝臓中に優位に残るであろう。他
の場合には、該薬物は肝臓から拡散し、血流、続いて他の組織に入るであろう。
しかしながら、肝臓から拡散する薬物の場合でさえも、該薬物は肝臓から離れた
後に体液(例えば、血液および組織液)によって直ぐに希釈されるので、肝臓外
部位よりも高いであろう。従って、該肝臓の薬物濃度は体内の他の組織によって
能動的に隔離された薬物を除いては最も高い。 【0231】 肝臓が疾患(例えば、肝臓癌、肝臓のウイルス、細菌および寄生虫感染症、並
びに肝臓繊維症)部位であったり、または疾患(例えば、糖尿病、アテローム硬
化症および肥満症)に有意に寄与する器官である疾患を処置するのに有用な化合
物であることがより好ましい。後者の場合には、吸収後の状態の糖尿病患者にお
けるグルコースレベルの上昇は、肝臓によるグルコースの過剰産生に帰する。脂
質および脂質前駆体(例えば、コレステロール、脂肪酸、トリグリセリドおよび
脂質粒子)の上昇は、特定の疾患(例えば、アテローム硬化症、心臓および他の
器官の関連疾患、並びに肥満症)に有意に寄与していると考えられる。本発明の
プロドラッグは、肝臓中の薬物レベルが薬物そのものを用いて処置後に得られる
レベルよりも高いので、これらの疾患を処置するのに有意に有益となり得る。他
の場合には、他の組織または血液と比較して肝臓中での薬物レベルが、薬物その
ものを用いて処置後の該レベルよりも高い。効力を増大したりまたは治療学的な
手段を改善したいずれの形態での、いずれのプロフィールは利益を与える。 【0232】 適当なアルコールを含有する薬物としては、エピポドフィロトキシン、カンプ
トテシン、エネジイン、タキサン、エルサミトルシン(Elsamitrucin)、コンブ
レタスタチン、アントラピラゾール、アントラサイクリンおよびコンホルミシン
、並びに本明細書中の文献に記載する抗癌剤およびそのアナログのクラスを含む
。 【0233】 適当なアミンを含有する薬物としては、本明細書中に記載するポリアミン生合
成インヒビターおよびそのアナログとして有用なドキソルビシン、ピラルビシン
、マイトマイシン、メトトレキセート、エネジイン、オルニチンアナログを含む
が、これらに限定されない。 【0234】 適当なチオールを含有する薬物としては、ペニシラミンを含むが、これに限定
しない。 【0235】 以下のプロドラッグは本発明の好ましい化合物である。該化合物はジアステレ
オマー混合物としてまたは単一の立体異性体として生物学的に活性であるので、
立体化学を描写せずに、該化合物を示す。表Iに命名する化合物を、以下の約束
:M1.V.L1.L2.(ここで、Yは酸素であり、Y’は酸素である)を用
いて式VIaの変数に帰属される番号によって示す。M1は、P(O)(Y−C
H(V)CH2CH2−Y’)基を用いてホスホリル化して式Iaの化合物を得
る具体的なヒドロキシル基を有する式M−Hの化合物を示す変数である。Vは、
示した位置に2つの置換基、L1およびL2を有するアリールまたはヘテロアリ
ール基である。 【化33】 【0236】 変数M1を、下表の各群に帰属する構造式を有する4つの群に分ける。変数M1:群M11: 1)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)が4’−フェノール性
ヒドロキシルと結合している、エトポシド; 2)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)が4’−フェノール性
ヒドロキシルと結合している、テニポシド; 3)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)が4’−フェノール性
ヒドロキシルと結合している、NK−611; 4)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がC20ヒドロキシル
と結合している、カンプトテシン; 5)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がC20ヒドロキシル
と結合している、イリノテカン; 6)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がC20ヒドロキシル
と結合している、9−アミノカンプトテシン; 7)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がC20ヒドロキシル
と結合している、GG−211; 8)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がC20ヒドロキシル
と結合している、トポテカン; 9)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がフェノール性ヒドロ
キシルと結合している、トポテカン。 【0237】変数M1:群M12: 1)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がC2’ヒドロキシル
と結合している、パクリタキセル; 2)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)が1級ヒドロキシルと
結合している、ミトキサントロン; 3)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がフェノール性ヒドロ
キシルと結合している、コンブレタスタチンA−4; 4)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がフェノール性ヒドロ
キシルと結合している、アザトキシン; 5)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がフェノール性ヒドロ
キシルと結合している、ミコフェノール酸; 6)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がリボフラノシル5’
ヒドロキシルと結合している、コンホルミシン; 7)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がフェノール性ヒドロ
キシルと結合している、ミトキサントロン; 8)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がBMS180661
のフェニルプロプロネート(propronate)プロドラッグにおけるフェノール性ヒ
ドロキシルと結合している、パクリタキセル; 9)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がフェノール性ヒドロ
キシルと結合している、コンブレタスタチンA−4の(S,S)ジオキソラン誘
導体。 【0238】変数M1:群M13: 1)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がグリコシド1級アミ
ノ基と結合している、ドキソルビシン; 2)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がグリコシド1級アミ
ノ基と結合している、ダウノルビシン; 3)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がグリコシド1級アミ
ノ基と結合している、イダルビシン; 4)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がグリコシド1級アミ
ノ基と結合している、エピルビシン; 5)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がアジリジンアミノ基
と結合している、ミトマイシン; 6)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)が側鎖のアミノ基と結
合している、エフロルニチン; 7)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がフェニル1級アミノ
基と結合している、9−アミノカンプトテシン; 8)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)が1級アミノ基と結合
している、ピロキサントロン; 9)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がグリコシド1級アミ
ノ基と結合している、カリケアミシ シータ(I)1。 【0239】変数M1:群M14: 1)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がグリコシドヒドロキ
シル基と結合している、ドキソルビシン; 2)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がグリコシドアミノ基
と結合している、ピラルビシン; 3)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)が1級C14ヒドロキ
シル基と結合している、ピラルビシン; 4)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がグリコシド残基から
最も離れたフェノール性ヒドロキシルと結合している、ピラルビシン; 5)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がN−(4−(ヒドロ
キシ)フェニルアセチル)ピラルビシンのフェノール性ヒドロキシルと結合して
いる、ピラルビシン; 6)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)が1級ヒドロキシル基
と結合している、ドキソルブシン; 7)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がN−(4−(ヒドロ
キシ)フェニルアセチル)ピラルビシンのフェノール性ヒドロキシルと結合して
いる、ドキソルビシン; 8)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がフェノール性ヒドロ
キシルと結合している、ロソキサントロン; 9)−P(O)(Y−CH(V)CH2CH2−Y’)がC20ヒドロキシル
と結合しているN−(4−(ヒドロキシ)フェニルアセチル)のフェノール性ヒ
ドロキシルと結合している、イリノテカン; 【0240】 I.変数V:群V1 1)2−(L1)−3(L2)フェニル 2)2−(L1)−4(L2)フェニル 3)2−(L1)−5(L2)フェニル 4)2−(L1)−6(L2)フェニル 5)3−(L1)−4(L2)フェニル 6)3−(L1)−5(L2)フェニル 7)3−(L1)−6(L2)フェニル 8)2−(L1)−6(L2)−4−クロロフェニル 9)3−(L1)−5(L2)−4−クロロフェニル 【0241】 II.変数V:群V2 1)2−(L1)−3(L2)4−ピリジル 2)2−(L1)−5(L2)4−ピリジル 3)2−(L1)−6(L2)4−ピリジル 4)3−(L1)−5(L2)4−ピリジル 5)3−(L1)−6(L2)4−ピリジル 6)2−(L1)−4(L2)3−ピリジル 7)2−(L1)−5(L2)3−ピリジル 8)2−(L1)−6(L2)3−ピリジル 9)4−(L1)−5(L2)3−ピリジル 【0242】 III.変数V:群V3 1)4−(L1)−6(L2)3−ピリジル 2)5−(L1)−6(L2)3−ピリジル 3)3−(L1)−4(L2)3−ピリジル 4)3−(L1)−5(L2)2−ピリジル 5)3−(L1)−6(L2)2−ピリジル 6)4−(L1)−5(L2)2−ピリジル 7)4−(L1)−6(L2)2−ピリジル 8)3−(L1)−4(L2)2−チエニル 9)2−(L1)−5(L2)3−フラニル 【0243】 IV.変数L1 1)水素 2)クロロ 3)ブロモ 4)フルオロ 5)メチル 6)イソプロピル 7)メトキシ 8)ジメチルアミノ 9)アセトキシ 【0244】 V.変数L2 1)水素 2)クロロ 3)ブロモ 4)フルオロ 5)メチル 6)イソプロピル 7)メトキシ 8)ジメチルアミノ 9)アセトキシ 【0245】 好ましい化合物は、M11およびV1を用いて表1に示す化合物である。例え
ば、化合物1.3.6.7は、群M11の構造1、すなわちエトポシド;群V1
の構造3、すなわち2−(L1)−5−(L2)フェニル;変数L1の構造6、
すなわちイソプロピル;および変数L2の構造7、すなわちメトキシを表わす。
従って、該化合物1.3.6.7とは4’−フェノール性ヒドロキシル基に結合
したP(O)[Y−CH(V)CH2CH2Y’]が{[1−(2−i−プロピ
ル−5−メトキシフェニル)−1,3−プロピル]ホスホリルであるエトポシド
である。 【0246】 好ましい化合物は、M11およびV2基を用いた、表1に示す化合物でもある
。 【0247】 好ましい化合物は、M11およびV3基を用いた、表1に示す化合物でもある
。 【0248】 好ましい化合物は、M12およびV1基を用いた、表1に示す化合物でもある
。 【0249】 好ましい化合物は、M12およびV2基を用いた、表1に示す化合物でもある
。 【0250】 好ましい化合物は、M12およびV3基を用いた、表1に示す化合物でもある
。 【0251】 好ましい化合物は、M13およびV1基を用いた、表1に示す化合物でもある
。 【0252】 好ましい化合物は、M13およびV2基を用いた、表1に示す化合物でもある
。 【0253】 好ましい化合物は、M13およびV3基を用いた、表1に示す化合物でもある
。 【0254】 好ましい化合物は、M14およびV1基を用いた、表1に示す化合物でもある
。 【0255】 好ましい化合物は、M14およびV2基を用いた、表1に示す化合物でもある
。 【0256】 好ましい化合物は、M14およびV3基を用いた、表1に示す化合物でもある
。 【0257】 好ましい化合物は、YがNHであってY’が酸素である場合を除く、上で命名
した化合物の全てによって示される。 【0258】 好ましい化合物は、Yが酸素であってY’がNHである場合を除く、上で命名
した化合物の全てによって示される。 【0259】 好ましい化合物は、YおよびY’がNHである場合を除く、上で命名した化合
物の全てによって示される。 【0260】 好ましい化合物は、YがNCH3であってY’が酸素である場合を除く、上で
命名した化合物の全てによって示される。 【0261】 好ましい化合物は、Yが酸素であってY’がNCH3である場合を除く、上で
命名した化合物の全てによって示される。 【0262】 【表1】 【表2】【表3】【表4】【表5】【表6】【表7】【表8】【表9】【表10】【表11】【表12】【表13】【表14】【表15】 【0263】 別の群の好ましい化合物を表2において命名し、以下の約束:M1.Y/Y’
.V/Z/W.を用いて式Iの変数に帰属される番号によって示す。それらの化
合物はジアステレオマー混合物としてまたは単一の立体異性体として生物学的に
活性であるので、それらの化合物は立体化学を描写せずに示す。M1とは、群P
(O)[Y−CH(V)CH(Z)CH(W)−Y’]群を用いてホスホリル化
して式Iの化合物を与える具体的なヒドロキシル基を有する式M−Hの化合物を
表す変数である。 【化34】 【0264】 変数M1についての構造は、上記と同一である。 変数Y/Y’は 1)YおよびY’は酸素である。 2)YはNHであり、Y’は酸素である。 3)Yは酸素であり、Y’はNHである。 4)YはNHであり、Y’はNHである。 5)YはN−CH3であり、Y’は酸素である。 6)Yは酸素であり、Y’はNHCH3である。 7)YはN−CH2CH3であり、Y’は酸素である。 8)YはN−フェニルであり、Y’は酸素である。 9)YはNi−プロピルであり、Y’は酸素である。 【0265】変数V/Z/W:群V/Z/W1 1)Vはフェニルであり、Zはメチルであって、Wは水素である。 2)Vは3,5−ジクロロフェニルであり、Zはメチルであって、Wは水素で
ある。 3)Vは4−ピリジルであり、Zはメチルであって、Wは水素である。 4)Vはフェニルであり、Zはメトキシであって、Wは水素である。 5)Vは3,5−ジクロロフェニルであり、Zはメトキシであって、Wは水素
である。 6)Vは4−ピリジルであり、Zはメトキシであって、Wは水素である。 7)Vはフェニルであり、Zは水素であって、Wはフェニルである。 8)Vは3,5−ジクロロフェニルであり、Zは水素であって、Wは3,5−
ジクロロフェニルである。 9)Vは4−ピリジルであり、Zは水素であって、Wは4−ピリジルである。 【0266】変数V/Z/W :群V/Z/W2 1)Vはフェニルであり、ZはNHAcであって、Wは水素である。 2)Vは3,5−ジクロロフェニルであり、ZはNHAcであって、Wは水素
である。 3)Vは4−ピリジルであり、ZはNHAcであって、Wは水素である。 4)Vはフェニルであり、Zは水素であって、Wはメチルである。 5)Vは3,5−ジクロロフェニルであり、Zは水素であって、Wはメチルで
ある。 6)Vは4−ピリジルであり、Zは水素であって、Wはメチルである。 7)Vはフェニルであり、Zはヒドロキシであって、Wは水素である。 8)Vは3,5−ジクロロフェニルであり、Zはヒドロキシであって、Wは水
素である。 9)Vは4−ピリジルであり、Zはヒドロキシであって、Wは水素である。 【0267】変数V/Z/W:群V/Z/W3 1)Vは水素であり、ZはCH2OHであって、Wは水素である。 2)Vは水素であり、ZはCH2OC(O)CH3であって、Wは水素である
。 3)Vは水素であり、ZはCH2OC(O)CH3であって、Wは水素である
。 4)Vはメチルであり、ZはCH2OHであって、Wは水素である。 5)Vはメチルであり、ZはCH2OC(O)CH3であって、Wは水素であ
る。 6)Vはメチルであり、ZはCH2OC(O)CH3であって、Wは水素であ
る。 7)Zは水素であって、VおよびWは−CH2−CH(OH)CH2−である
。 8)Zは水素であって、VおよびWは−CH2−CH(OAc)CH2−であ
る。 9)Zは水素であって、VおよびWは−CH2−CH(OCO2CH2CH3
)CH2−である。 【0268】 群M11およびV/Z/W1を用いて、好ましい化合物を表2に示す。例えば
、化合物1.1.3.とは、群M1の構造1、すなわちエトポシド;変数Y/Y
’の構造1、すなわちYおよびY’の両方が酸素;群V/Z/W1の構造3、す
なわちVが4−ピリジル、ZがメチルであってWが水素であることを表わす。従
って、該化合物1.1.3.は4’フェノール性ヒドロキシルに結合したP(O
)(O−CH(4−ピリジル)CH(CH3)CH2O)を有するエトポシドで
ある。 【0269】 好ましい化合物は、群M11およびV/Z/W2を用いた表2に示す化合物で
もある。 【0270】 好ましい化合物は、群M11およびV/Z/W3を用いた表2に示す化合物で
もある。 【0271】 好ましい化合物は、群M12およびV/Z/W1を用いた表2に示す化合物で
もある。 【0272】 好ましい化合物は、群M12およびV/Z/W2を用いた表2に示す化合物で
もある。 【0273】 好ましい化合物は、群M12およびV/Z/W3を用いた表2に示す化合物で
もある。 【0274】 好ましい化合物は、群M13およびV/Z/W1を用いた表2に示す化合物で
もある。 【0275】 好ましい化合物は、群M13およびV/Z/W2を用いた表2に示す化合物で
もある。 【0276】 好ましい化合物は、群M13およびV/Z/W3を用いた表2に示す化合物で
もある。 【0277】 好ましい化合物は、群M14およびV/Z/W1を用いた表2に示す化合物で
もある。 【0278】 好ましい化合物は、群M14およびV/Z/W2を用いた表2に示す化合物で
もある。 【0279】 好ましい化合物は、群M14およびV/Z/W3を用いた表2に示す化合物で
もある。 【0280】 【表16】【表17】 最善の態様の目的として、Vが1〜3個のハロゲンで置換されたフェニルまた
は4−ピリジルであり、Z、WおよびW’がHであって、両方のY基が酸素であ
るプロドラッグが最善のプロドラッグであると考えられる。Vが3−クロロフェ
ニル、3−ブロモフェニル、2−ブロモフェニル、フェニルおよび4−ピリジル
の群から選ばれるプロドラッグがより好ましい。現在、MがPMEAである場合
には、Vが3−クロロフェニルであり、Z、WおよびW’がHであって、両方の
Y基が酸素であるプロドラッグが最善のプロドラッグである。 【0281】化学式Iの化合物の合成 本発明に包含される化合物の合成は、I).プロドラッグの合成;II).置
換した−1,3−ジオールの合成;III).置換した−1,3−アミノアルコ
ールおよび置換した−1,3−ジアミンの合成を含む。 【0282】I)プロドラッグの合成 プロドラッグの製造に関する次の方法は、すべてのヒドロキシ,チオールおよ
びアミンを含む薬剤に適用する該発明のプロドラッグを製造するために用いる一
般的な方法を例示するものである。プロドラッグは薬剤の合成の様々な段階で導
入することが出来る。様々な反応条件に対するこれらの基の一般的な敏感さのた
めそれらはより後の段階で作られる。リン中心に一つの異性体を含む光学的に純
粋なプロドラッグは、カラムクロマトグラフィーおよび/または結晶化の組合せ
によるジアステレオマーの分離によるかまたはキラルの活性化されたホス(ホー
ルアミデまたはフェ)―トの中間体の鏡像体選択合成によって製造することが出
来る。ここに記載するYおよびY’が酸素であるすべての方法は、またYおよび
/またはY’が窒素の適切な置換または保護により−NR6である時のプロドラ
ッグの製造に対して用いることが出来る。 【0283】 プロドラッグの製造はさらに、1)活性化したP(V)中間体を介する合成,2
)活性化したP(III)中間体を介する合成,および3)さまざまな方法へとま
とめられる。 【化35】 【0284】 I.1 活性化したP(V)中間体を介する合成: I.1.a.活性化したP(V)中間体の合成: 概してホス(ホールアミデまたはフェ)―トのエステルは、MHのアミン,チ
オール,またはアルコールをそれに対応する活性化されたリン酸のプレカーサー
とカップリングすることにより達成され、例えば水素またはアミノまたはチオー
ルを含む薬剤の分子にクロロホスフェート(L’=塩素)を付加することはプロ
ドラッグの製造に対する一つの好ましい方法である。活性化されたプレカーサー
はいくつかのよく知られた方法によって製造することが出来る。プロドラッグの
合成に対し有用なクロロホスフェートは置換した−1,3−プロパンジオールか
ら製造する(Wissnerら,J.Med.Chem.,1992,35,1650)。
クロロホスフェートは対応するクロロホスホランの酸化によって製造し(Ander
sonら,J.Org.Chem.,1984,49,1304)、クロロホスランは置
換したジオールをホスホラストリクロライドと反応させて得る。別法として、ク
ロロホスフェート剤は置換した−1,3−ジオールをホスホラスオキシクロライ
ドで処理することによって製造する(Patoisら,J.Chem.Soc.Perkin
Trans.I,1990,1577)。クロロホスフェートの化学種は、対応する
環状の亜リン酸エステルから塩基の存在下で四塩化炭素で処理することによりそ
の場で生成することができ(Silverburgら,Tetrahedron lett.,1996
,37,771)、引続いて弱い酸で処理することによりクロロホスホランまた
はホスファアミダイト中間体からもまた製造することが出来る。ピロリン酸塩ま
たはリン酸のいずれかから製造されるホスホロフロゥリデート中間体も、環状プ
ロドラッグの製造においてプリカーサーとして働く(Watanabeら,Tetrahedro
n Lett.,1988,29,5763)。Yおよび/またはY’が−NR6−
である場合、同様な方法を用いることが出来る。 【0285】 L’=NRR’であるホス(ホールアミデまたはフェ)―トもリン酸エステル
の合成のためのよく知られた中間体である。モノアルキルまたはジアルキルホス
ホールアミデート(Watanabeら,Chem.Pharm.Bull.,1990,38,
562),トリアゾロホスホールアミデート(Yamakageら,Tetrahedron,1
989,45,5459)およびピロリジノホスホールアミデート(Nakayama
ら,J.Am.Chem.Soc.,1990,112,6936)はリン酸エステル
の製造に対して用いられるよく知られたる中間体のいくつかである。他の効果的
なリン酸化反応の方法は2−オキサゾロンで環状クロロホスフェート付加物を金
属触媒付加するものである。この中間体は二級のヒドロキシ基の存在下において
一級のヒドロキシ基のリン酸化反応に対し、高い選択性を得る(Nagamatsuら,
Tetrahedron Lett.,1987,28,2375)。これらの薬剤はクロロ
ホスフェートのアミンとの反応によってかまたは別法として対応するホスファア
ミドダイトの生成とそれに続く酸化によって得られる。同様な反応は、Yおよび
/またはY’が−NR6−なる場合に可能である。 【0286】 I.1.b.キラル活性化ホス(ホールアミデまたはフェ)―トの合成: ROが脱離基、好ましくは窒素または塩素のような電子吸引性基で置換された
アリールである例えば商業的に入手し得るホスホロジクロリデートR−OP(O)
Cl2による鏡像体的に純粋なジオールのリン酸化反応は、カラムクロマトグラ
フィーおよび/または結晶化の組合せによって分離し得る2つのジアステレオマ
ーの中間体を作り出す。そのような方法はまた、キラルなクロロホスホナーテの
製造に利用し得る。キラルなホスファアミデートの中間体は光学的に純粋なアミ
ンをキラル助剤として用いることによって得ることが出来る。このタイプの中間
体は立体特異性の置換を受けるものとして知られている(Nakayamaら,J.Am
.Chem.Soc.,1990,112,6936)。リン原子の相対的な立体配
置は31P NMRのスペクトルの比較により容易に決定される。エクアトリア
ルなホスホリルオキシ部分(トランス−異性体)の化学シフトは通常、アキシャ
ルな異性体(シス-異性体)のものより常にアップフィールドである(Verkade
ら,J.Org.Chem.,1977,42,1549)。 【化36】 同様な方法は、Yおよび/またはY’が−NR6−なる場合可能である。 【0287】 I.1.c.活性化されたリン酸エステルを用いるプロドラッグの合成: アルコールまたはアミン(MH)との活性化したリン酸エステルのカップリン
グは有機塩基の存在下で行なわれる。例えば前節に記載したように合成したクロ
ロホスフェートは、ピリジンまたはN−メチルイミダゾールのような塩基の存在
下でアルコールと反応する。いくつかの場合リン酸化反応はクロロホスフェート
からのヨードホスフェートのその場での生成によって高められる(Stombergら
,Nucleoside & Nucleotide.,1987,5,815)。ホスホロフロウ
リデート中間体も環状のプロドラッグを生成させるためにCsFまたはn−BuL
iのような塩基の存在下におけるリン酸化反応に用いられて来た(Watanabeら,
Tetrahedron Lett.,1988,29,5763)。ホスファアミデート中
間体は転移金属触媒によりカップリングすることが示されている(Nagamatsuら
,Tetrahedron Lett.,1987,28,2375)。 【0288】 酸の存在下においてホスファアミデートの中間体の光学的に純粋なジアステレ
オマーを薬剤のヒドロキシルと反応させると直接的なSN2(P)反応によって光
学的に純料なホスフェートプロドラッグを生成する(Nakayamaら,J.Am.C
hem.Soc.,1990,112,6936)。別法として光学的に純粋なホス
フェートのプレカーサーをフルオライド源、好ましくはフッ化セシウムまたはテ
トラブチルアンモニウムフルオライドと反応させるとより反応性のホスホロフル
オリデートを生成し、それは薬剤のヒドロキシルと反応し、リン原子における立
体配置の総合的な保持によって光学的に純粋なプロドラッグを得る(Ogilvieら
,J.Am.Chem.Soc.,1977,99,1277)。キラルなホスホネー
トドラッグはリン酸エステルの分割(Poganticら,Tetrahedron Lett.,1
997,38,3495)、またはキラルティインダクション(Taapkenら,T
etrahedron Lett.,1995,36,6659;J.Org.Chem.,199
8,63,8284)のどちらかで合成することが出来る。 【0289】 Yおよび/またはY’が−NR6−なる場合同様な方法が可能である。 【0290】 I,2 ホスファイト中間体P(III)経由の合成: 【化37】 【0291】 I.2.a 活性化したP(III)中間体の合成: ヒドロキシ,チオール,およびアミノ基のリン酸化反応は、薬剤がP(III)
の酸化段階にある場合、リン酸化剤の環状1',3'−プロパニルエステルを用い
て達成する。一つの好ましいリン酸化剤はクロロホスホラン(L'=塩素)であ
る。環状のクロロホスホランは3塩化リンを置換した1,3−ジオールとゆるや
かな条件下で反応させることによって製造する(Wissnerら,J.Med.Chem
.,1992,35,1650)。別法としてホスホールアミダイトをリン酸化
剤として用いることも出来る(Beaucageら,Tetrahedron,1993,49,
6123)。適切に置換したホスファアミダイトは環状のクロロホスホランをN
,N−ジアルキルアミンと反応させることによって(Perichら,Aust.J.C
hem.,1990,43,1623.Perichら,Synthesis,1988,2,1
42)または商業的に入手し得るジアルキルアミノホスホロジクロリデートを置
換したプロピル−1,3−ジオールと反応させることによって製造することが出
来る。Yおよび/またはY’が−NR6−なる場合同様な方法を用いることが出
来る。 【0292】 I.2.b キラルな活性化したP(III)中間体の合成: 非対称的なジオールを用いる場合、環状のホスファイトはキラル異性体の混合
物を形成することが予想される。光学的に活性な純粋のジオールを用いる時、リ
ンの原子でアキシャルおよびエクアトリアルな脱離基(NRR’)をもった2つ
の安定なジアステレオマーから成るクロマトグラフィーで分離可能なな混合物が
期待される。純粋なジアステレオマーは、通常クロマトグラフィーによる分離に
よって得ることが出来る。キラル誘導はまたキラルアミンプリカーサーを用いる
ことにより得ることが出来る。 【0293】 I.2.c 活性化したホスファイトを用いるプロドラッグの合成: クロロホスホランは、有機塩基の存在下で(例えばトリエチルアミン,ピリジ
ン)薬剤分子上のアルコールをリン酸化するために用いられる。別法としてホス
ファイトは、テトラゾールまたはベンズイミダゾリウムトリフラートのようなカ
ップリング促進剤の存在下で薬剤分子をホスホールアミデートとカップリングさ
せることにより得ることが出来る(Hayakawaら,J.Org.Chem.,1996
,61,7996)。ホスファイトのジアステレオマーはカラムクロマトグラフ
ィーまたは結晶化によって分離することが出来る(Wangら,Tetrahedron Le
tt.,1997,38,3797;Bentridgeら,J.Am.Soc.,1989
,111,3981)。クロロホスホランまたはホスホールアミダイトとアルコ
ールの縮合はSNZ(P)反応である故に、その生成物は逆の立体配置を持つと予
想される。これは環状ホスファイトの立体選択合成を可能にする。2つのホスフ
ァイトの混合物がキラルなジオールから出発して得られる場合、熱力学的により
安定なホスファイトの立体特異的な合成が平衡(例えば熱平衡)反応によって得
られる。 【0294】 得られたホスファイトルは、続いて分子状酸素またはt−ブチルヒドロ過酸化
物のような酸化剤を用いて対応するホsフェートプロドラッグへと酸化される(
Meierら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1997,7,1577)。光学
的に純粋なホスファイトの酸化は、光学活性なプロドラッグを立体選択的に与え
ると予想される(Mikolajczykら,J.Org.Chem.1978,43,213
2、Cullis,P.M.J.Chem.Soc.,Chem Commun,1984,151
0,Verturthら,Chem.Ber.,1991,129,1627)。それ故にホ
スファイトの熱力学的平衡と立体選択的酸化の組合せはキラルなジオールから出
発することによりキラルなプロドラッグをもたらす結果となる。キラルなプロド
ラッグはまた、薬剤が反応部位においてインポージングトポロジーを持ち、ある
種のフェイシャル選択性を有する場合は、キラル薬剤およびP(V)またはP(I
II)中間体から出発することによって得られる。 【0295】 I.3 さまざまな方法: プロドラッグはまた、Mitsunobu反応(Mitsunobu,Synthesis,1981,
1;Cambell,J.Org.Chem.,1992,52,6331)により遊離の
酸および置換1,3−ジオールから並びにカルボジイミド(Alexanderら,Col
lect.Czech.Chem.Commun.,1994,59,1853;Casaraら,Bi
oorg.Med.Chem.Lett.,1992,2,145;Ohashiら,Tetrahedro
n Lett.,1988,29,118;Hoffman,M.,Synthesis,1988
,62)およびベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウ
ム塩(Campagneら,Tetrahedron Lett.,1993,34,6743)に限
定されるものではないがそれらを含む他の酸カップリング剤から製造される。 【0296】 アルコールチオールまたはアミンのリン酸化はまた、トリフェニルホスフィン
およびジエチルアゾジカルボキシシレート(Kimuraら,Bull.Chem.Soc.
Jpn.,1979,52,1191)の存在下でリン酸の環状1',3'−プロパ
ニルエステルを用いるMitsunobu反応条件下で達成される。その方法は鏡像体的
に純粋なリン酸からキラルなリン酸エステルを製造するために拡張できる。 【0297】 プロドラッグはテトラブチルアンモニウム塩に対応するホスホネートと1,3
−ジオールから製造された置換された−1,3−ジヨードプロパン間のアルキル
化反応によっても製造することが出来る(Farquharら,Tetrahedron Lett.
,1995,36,655)。さらには、ホスフェートプロドラッグは、トリエ
チルホスファイトの存在下でホスホリル塩化物を用い薬剤分子をジクロリデート
中間体へ転換し、置換した−1,3−プロパンジオールでのクエンチによって製
造することが出来る(Faraquharら,J.Org.Chem.,1983,26,1
153)。 【0298】 リン酸化はまた、リン酸の環状ジエステルとスルホニルクロライド好ましくは
8−キノリンスルホニルクロライドの混合無水物を作り、塩基、好ましくはメチ
ルイミダゾールの存在下で薬剤のヒドロキシルを反応させることによって達成す
ることが出来る(Takakuら,J.Org.Chem.,1982,47,4937)
。加えて、キラル分割によって得られたリン酸のキラルな環状ジエステルから出
発すると(Wynbergら,J.Org.Chem.,1985,50,4508)光学
的に純粋なホスフェートを得ることが出来る。 【0299】 Yおよび/またはY’が−NR6−なる場合、同様な方法を用いることが出来
る。 【0300】 II.1) 1,3−ジオールの合成 1,3−ジオールの次のタイプを製剤するために種々の合成方法が知られてい
る: a)1−置換の;b)2−置換;およびc)それらのラセミまたはキラル形体に
おける1,2−もしくは1,3−アニュレート。化学式1のV,W,Z基の置換
は、ジオールの合成中であるいはプロドラッグの合成の後、導入または修飾する
ことが出来る。 【0301】 II.1) 1−置換した1,3−ジオール: 1,3−ジヒドロキシ化合物は文献でいくつかよく知られている方法によって
合成することが出来る。1−ヒドロキシプロパン−3−アルに対するアリールの
グリニヤ付加により1−アリール−置換プロパン−1,3−ジオールが得られる
(経路a)。この方法によって色々な置換されたハロゲン化アリールを1−アリ
ール置換−1,3−プロパンジオールに変換することが出来るであろう(Coppi
ら,J.Org.Chem.,1988,53,911)。ハロゲン化アリールはま
た、続いて還元および加水分解へと続く1,3−ジオキシ−4−エンのHeck
カップリングによって1−置換プロパンジオールの合成に用いることが出来る(
Sakamotoら,Tetrahedron Lett.1992,33,6845)。置換した1
,3−ジオールはビニルケトンおよびヒドロホウ素の鏡像選択的還元によって、
またはアリルアルコールの動的分割によって製造することが出来る(経路b)。
種々の芳香族アルデヒドはビニルグリニア付加により、続いてヒドロホウ素化に
よって(経路b)、1−置換−1,3−ジオールに変換することが出来る。置換
した芳香族アルデヒドはまた、リチウム−t−ブチルアセテート付加、続いてエ
ステル還元によって(経路e)利用される(Turner,J.Org.Chem.,19
90,55,4744)。別の方法では、商業的に入手することが出来るシンナ
ミルアルコールを触媒的な不斉エポキシ化条件下でエポキシアルコールに変換す
ることが出来る。これらのエポキシアルコールはRed−Alによって還元され鏡
像体的に純粋な1,3−ジオールを得る(経路c)(Gaoら,J.Org.Chem
.,1980,53,4081)。別法として、鏡像体的に純粋な1,3−ジオ
ールはヒドロキシエチルアリールケトン誘導体のキラルボラン還元によって得る
ことが出来る(Ramachandranら,Tetrahedron Lett.,1997,38,7
61)。ピリジル,キノリン,イソキノリンプロパン−3−オール誘導体はN−
オキサイド形成により酸素化し、続いて無水酢酸の条件下での転位によって1−
置換−1,3−ジオールを得る(経路d)(Yamamotoら,Tetrahedron,19
81,37,1871)。アルドール縮合は1,3−酸素化官能性の合成に対し
てよく記載されている別の方法である(Mukaiyama,Org.React.,1982
,28.203)。キラルな置換ジオールはまた、カルボニル化合物の鏡像選択
的還元によって、キラルなアルドール縮合によって、または酵素で促進される動
的分割によって作ることが出来る。 【化38】 【0302】 II.2) 2−置換1,3−ジオール: 種々の2−置換−1,3−ジオールは商業的に入手し得る2−(ヒドロキシメ
チル)−1,3−プロパンジオールから製造することが出来る。ペンタエリスリ
トールは二酸の脱カルボキシル化に続いて還元によりトリオールへと変換するこ
とが出来るし(経路a)(Werleら,Liebigs.Ann.Chem.,1986,9
44)、またはジオール−モノカルボン酸誘導体はまた、よく知られた条件下で
脱カルボキシル化によっても得ることが出来る(Iwataら,Tetrahedron Let
t.,1987,28,3131)。ニトロトリオールから還元脱離によりトリ
オールが得られることはよく知られている(経路b)(Latourら,Synthesis
,1987,8,742)。トリオールはアルカノイル塩化物またはアルキルク
ロロフォルメートで処理することによるモノアセチル化もしくはカルボネートの
形成によって誘導体化することが出来る(経路d)(GreeneおよびWuts,Pro
tective groups in organic synthesis, John Wiley,New York,199
0)。アリール置換はアルデヒドへの酸化およびアリールグリニヤ付加により行
なわれ得る(経路c)。アルデヒドはまた還元的アミノ化反応により置換された
アミンに変換することが出来る(経路e)。 【化39】 【0303】 I.3.c) 環状−1,3−ジオール V−ZまたはV−Wが4個の炭素で縮合した化学式Iの化合物はシクロヘキサ
ンジオール誘導体から製造される。商業的に入手し得るシス,シス−1,3,5
−シクロヘキサントリオールは、2−置換プロパン−1,3−ジオールの場合に
記載したようにまたは変更して色々な類似化合物を得るために用いることが出来
る。これらの変更はエステル形成の前であっても後であっても可能である。種々
の1,3−シクロヘキサンジオールはジエンとしてピロンを用いるDiels−Ald
erの方法によって製造することが出来る(Posnerら,Tetrahedron Lett.,
1991,32,5295)。シクロヘキシルジオール誘導体はまたニトリルオ
キシド−オレフィン付加によって製造される(Curranら,J.Am.Chem.So
c.,1985,107,6023)。別法としてシクロヘキシルプレカーサー
はまた商業的に入手し得るキナ酸から製造する(Raoら,Terahedron Lett.
,1991,32,547)。 【0304】 III.置換された1,3−ヒドロキシアミンおよび1,3−ジアミンの合成: 天然に存在する化合物の内で、その官能性が遍在するが故に置換した1,3−
ヒドロキシアミンおよび1,3−ジアミンの製造に関しては多くの合成方法が利
用できる。これらのいくつかの方法は次の如くに整理される;1.置換した1,
3−ヒドロキシアミンの合成;2.置換した1,3−ジアミンの合成並びに3.
キラルな置換1,3−ヒドロキシアミンおよび1,3−ジアミンの合成。 【0305】 III.1.置換した1,3−ヒドロキシアミンの合成: 前節に記載した1,3−ジオールは、ヒドロキシ官能性を脱離基に変えてそし
て無水アンモニアまたは必要な一級もしくは二級のアミンで処理することによっ
てヒドロキシアミンへまたは対応するジアミンのいずれかに選択的に変換するこ
とが出来る(Coreyら,Tetrahedron Lett.,1989,30,5207:
Gaoら,J.Org.Chem.,1988,53,4081)。同様な変換が、ま
たMitunobu型の反応条件でアルコールから直接達成することが出来る(Hughes
,D.L.,Org.React.,1992,42)。 【0306】 プロドラッグ部分の3−アリール−3−ヒドロキシ−プロパン−1−アミン型
についての一般的な合成方法は、得られる置換したベンゾイルアセトニトリルの
還元へと続くアルキルニトリルとのアリールエステルのアルドール型の縮合を含
む(Shihら,Heterocycles,1986,24,1599)。その方法はまた置
換したアルキルニトリルを用いることにより2−置換アミノプロパノールの生成
に対しても採用することが出来る。もう一つの別法ではプロドラッグ基の3−ア
リール−3−アミノ−プロパン−1−オール型は生成する置換されたβ−アミノ
酸の還元へと続く、酢酸アンモニウムの存在下におけるマロン酸縮合によるアリ
ールアルデヒドから合成される。これら両方法はアリール基の広範な置換を導入
することが出来る(Shihら,Heterocycles.,1978,9,1277)。別
なる方法では、スチレン型の化合物から生ずる1−アミノ−1−アリールエチル
ジアニオンのβ−置換有機リチウム化合物がカルボニル化合物で付加を受け、カ
ルボニル化合物の変形により多様なW,W’置換を与える(Barluengaら,J.
Org.Chem.,1979,44,4798)。 【0307】 III.2 置換した1,3−ジアミンの合成: 置換した1,3−ジアミンは様々な基質から出発して合成される。アリールグ
ルタロニトリルはアミドへの加水分解およびホフマン転位条件により1−置換ジ
アミンに変換させることが出来る(Bertochioら,Bull.Soc.Chim.Fr,
1962,1809)。一方マロノニトリル置換は対応するジアミンへの水素化
物還元に続く求電子の導入によって様々なZ置換を可能にするものである。他の
方法では、シンナムアルデヒドをヒドラジンまたは置換したヒドラジンと反応さ
させて対応するピラゾリンを得、接触水素添加によって置換した1,3−ジアミ
ンとなる(Weinhardtら,J.Med.Chem.,1985,28,694)。1
,3−置換の高いトランス−ジアステレオ選択性はまた、還元へと続くピラゾリ
ンに対するアリールグリニア付加により達成される(Alexakisら,J.Org.
Chem.,1992,576,4563)。1−アリール−1,3−ジアミノプ
ロパンはまた、続いてニトリル置換芳香族化合物から製造される3−アミノ−3
−アリールアクリロニトリルのジボラン還元により製剤される(Dornowら,Ch
em.Ber.,1949,82,254)。対応する1,3−カルボニル化合物か
ら得られる1,3−ジイミンの還元は、基Vおよび/またはZの広範な活性化を
可能にする1,3−ジアミンプロドラッグ部分の別のソースである(Berluenga
ら,J.Org.Chem.,1983,48,2255)。 【0308】 III.3.キラルな置換1,3−ヒドロキシアミンおよび1,3−ジアミンの
合成: 鏡像的に純粋な3−アリール−3−ヒドロキシプロパン−1−アミンは、必要
に応じて二級または一級アミンをつくるためのハロゲン基の置換へと続くβ−ク
ロロプロピオフェノンのCBS鏡像選択触媒反応によって合成される(Coreyら
,Tetrahedron Lett.,1989,30,5207)。プロドラッグ部分の
キラルな3−アリール−3−アミノプロパン−1−オール型は、生じたイソオキ
サゾリジンの還元へと続く、キラル的に純粋なオレフィンおよびアリールアルデ
ヒドの置換したニトロンの1,3−ダイポーラー付加により得ることが出来る(
Koizumiら,J.Org.Chem.,1982,47,4005)。置換したイソ
オキサゾリジンをつくる1,3−ポーラー付加におけるキラル誘導はまた、アミ
ノアルコールの鏡像選択的生成が得られるキラルなホスフィンパラジウス錯体に
よって得られる(Horiら,J.Org.Chem.,1999,64,5017)。
別法として、光学的に純粋な1−アリール置換のアミノアルコールは、対応する
キラルなエポキシアルコールを所望のアミンで選択的に開環することによって得
る(Canasら,TetrahedronLett.1991,32,6931)。 【0309】 1,3−二置換のアミノアルコールのジアステレオ選択的合成についてはいく
つかの方法が知られている。例えば、(E)−N−シンナミルトリクロロアセトア
ミドを次亜塩素酸で処理するとトランス−ジヒドロオキサジンを生じ、それは容
易にエリスロ−β−クロロ−γ−ヒドロキシ−γ−フェニルプロパンアミンへと
高いジアステレオ選択性でもって加水分解される(Commerconら,Tetrahedron
Lett.,1990,31,3871)。1,3−アミノアルコールのジアス
テレオ選択性の形成はまた、光学的に純粋な3−ヒドロキシケトンの還元的なア
ミノ化によって達成される(Haddadら,Tetrahedron Lett.,1997,3 8 ,5981)。別の方法では、3−アミノケトンは選択的な水素化物還元によ
り高い立体選択性で1,3−置換アミノアルコールに変換させる(Barluengaら
,J.Org.Chem.,1992,57,1219)。 【0310】 上に記載したすべての方法はまた、対応するV−ZまたはV−Wアニュレート
のキラルなアミノアルコールの製造に用いることが出来る。さらに、そのような
光学的に純粋なアミノアルコールはまた、すでに別の節で記載した方法による光
学的に純粋なジアミンを得るための原料となる。 【0311】製剤 本発明のプロドラッグの用量は親薬剤の活性、処置される病気、プロドラッグ
の経口による生物学的有効性および患者の肉体的な特徴に依存する。 【0312】 本発明の化合物は1日当りの全用量として約0.1mg/kg/用量から約1
00mg/kg/用量で、好ましくは約0.3mg/kg/用量から約30mg
/kg用量で経口的に投与することが出来る。最も好ましい用量の範囲は0.5
から10mg/kg(ほぼ1−20nモル/kg/用量)である。活性成分の放
出速度を制御するために時間放出の製品を用いることが好ましい。用量は便利な
ように分割した用量で投与してもよい。他の方法を用いる時(例えば静脈投与)
化合物は0.3−300mモル/kg/分、好ましくは3−100mモル/kg
/分の速度で患部組織に投与してもよい。後で議論するように、これらの化合物
を静脈に投与する時は、そのような速度に容易に保たれる。 【0313】 本発明の目的のために、これら化合物は、医薬的に受容し得る担体、アジェバ
ントおよびビヒクルを含む製剤において経口的に、非経口的に、吸入噴霧により
、局所的にあるいは直腸的を含むさまざまな手段によって投与することが出来る
。ここに用いられるような用語非経口的とは、さまざまな注入手法を用いる皮下
の、静脈の、筋肉内および動脈内の注射を含む。ここに用いられている動脈内お
よび静脈内注射はカテーテルを通しての投与を含む。経口投与が一般的に好まし
い。 【0314】 活性成分を含む医薬的組成物は意図する投与の方法に適した如何なる形であっ
ても安定的であり得る。経口的に用いる時は、例えば錠剤、トローチ、薬用ドロ
ップ、水溶液もしくは油状の懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬
質もしくは軟質カプセル、シロップまたはエリキシルとして調剤することが出来
る。経口的に用いようとする組成物は、医薬的組成物の製造業界にとって知られ
ているどんな方法によっても製造することが出来て、そのような組成物は、味の
いい製品を与えるために甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤を含む1またはそ
れ以上の薬剤を含めることが出来る。錠剤の製造に適切な非毒性の医薬的に受容
し得る賦形剤と混合された活性成分を含む錠剤は受容出来る。これらの賦形剤は
、例えばカルシウムもしくはナトリウムの炭酸塩、ラクトース、カルシウムもし
くはナトリウムのリン酸塩のような不活性な稀釈剤;トウモロコシ澱粉もしくは
アルギン酸のような顆粒化または崩壊剤;澱粉、ゼラチンもしくはアカシアのよ
うな結合剤;およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクの
ような潤滑剤でもよい。錠剤は被膜されていなくてもよいし、または胃腸管での
分解および吸着を遅らせるより長期間にわたり持続作用を与えることも出来るマ
イクロカプセル化を含む周知の方法により被膜されてもよい。例えばグリセリル
モノステアレートもしくはグリセリルジステアレートのような時間遅延物質を単
独でまたはワックスと共に用いることも出来る。 【0315】 経口投与に対する製剤はまた、活性成分が例えばリン酸カルシウム、もしくは
カオリンのような不活性な固体の稀釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセル
として、または活性成分が水または落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ
油のような油状媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供すること
も出来る。 【0316】 本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形体と混合された活性物
質を含む。そのような賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,アルギン酸ナトリウム,
ポリビニルピロリドン,トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような懸濁化剤
および分散または天然由来のリン脂質(例えばレシチン)、アルキレンオキサイ
ドの脂肪酸(例えばポリオキシエチレンステアリン酸エステル)との縮合生成物
、エチレンオキサイドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えばヘプタデ
カエチレンオキシセタノール)、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導され
た部分エステル(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)とのエ
チレンオキシドの縮合生成物のような分散または湿潤剤を含む。水性懸濁液はま
た、エチルまたはn−プロピルp−ヒドロキシ−ベンゾエートのような1以上の
保存剤、一つもしくはそれ以上の着色剤、一つもしくはそれ以上の芳香剤、およ
び蔗糖またはサッカリン等の一つもしくはそれ以上の甘味剤を含むことも出来る
。 【0317】 油の懸濁液は、活性成分を落花生油、オリーブ油、ごま油もしくはココナツ油
のような植物性の油に、または液体パラフィンのような鉱物油に懸濁させること
によって製剤化することが出来る。経口の懸濁液は、みつろう、硬いパラフィン
またはセチールアルコールのような濃化剤を含むことが出来る。すでに記述した
ような甘味剤および芳香剤は味のよい経口製剤を与えるために加えることが出来
る。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって
保存することが出来る。 【0318】 水を添加することによって水性の懸濁液を製造するに適した本発明の分散可能
な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一つもしくはそれ以上
の保存剤との混合物として活性成分を供する。適切な分散または湿潤剤および懸
濁剤は上で開示したものによって例示されている。付加的な賦形剤、例えば甘味
剤、芳香剤、および着色剤もまた存在しうる。 【0319】 本発明の医薬的組成物はまた、水中の油のような乳濁液の形体にすることも出
来る。油相はオリーブ油もしくは落花生油のような植物性の油、液体パラフィン
のような鉱物油、またはそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アカ
シアゴムおよびトラガカントゴムのような天然由来のゴム、大豆レシチンのよう
な天然由来のリン脂質、ソルビタンモノオレエートのような脂肪酸およびヘキシ
トール無水物並びにエチレンオキサイドとのこれらの部分エステルの縮合生成物
であってもよい。乳濁液または甘味および芳香剤を含むことも出来る。 【0320】 シロップおよびエリキシルは、グリセロール,ソルビトールまたは蔗糖のよう
な甘味剤と共に製剤化してもよい。そのような製剤はまた鎮痛剤、保存剤、芳香
剤、または着色剤を含んでもよい。 【0321】 本発明の医薬的な組成物は、滅菌した注射可能な水溶性または油性の懸濁液の
ような滅菌した注射可能な製剤の形をとってもよい。この懸濁液は、上述して来
た適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いる周知な技術に従って製剤化する
ことが出来る。滅菌した注射可能な製剤はまた、1,3−ブタン−ジオール中の
溶液のように、非毒性の非経口的に受容される稀釈剤もしくは溶媒中の滅菌され
た注射可能な溶液もしくは懸濁液であってもよく、あるいは凍結乾燥した粉末と
してあってもよい。用いられ得る受容し得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、
リンゲル溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。加うるに滅菌した不揮
発性油は通常溶媒または懸濁化媒体として従来から用いられる。この目的のため
に合成したモノまたはジグリセライドを含むいかなる口当たりのよい不揮発性油
をも用いることが出来る。加うるにオレイン酸のような脂肪酸も同様に注射可能
な製剤に用いることが出来る。 【0322】 単一の投与形体をつくるための担体物質と混合してもよい活性成分の量は処置
される対象および投与の個々の様式によって変わるであろう。例えば、人に対す
る経口投与を目的とする時間をかけて放出する製剤は、全体の組成物の約5−9
5%で変わるであろう担体物質の適切および好都合な量と混合した活性物質化合
物の20−2000μモル(約10−1000mg)を含むことが出来る。投与
のために容易に測定し得る量を与える医薬的な組成物を製造することは好ましい
ことである。例えば静脈点滴を目的とする水溶液は、約30mL/時間の速度で
適切な容量の点滴を行うために溶液ミリリットル当り約0.05から50μモル
(約0.025−25mg)の活性成分を含んでもよい。 【0323】 上で記載したように、口経投与に適した本発明の製剤は、夫々が予め決定した
量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤もしくは錠剤のような分離した単位とし
て;粉末もしくは顆粒として;水性もしくは非水性の液体中での溶液または懸濁
液として;または水中の油乳濁液もしくは油中の水乳濁液として提供することが
出来る。活性成分はまた、大きな丸薬、ねり薬またはペーストとして投与するこ
とが出来る。 【0324】 錠剤は、場合により1つまたはそれ以上の附属的な成分と共に圧縮または成形
によってつくることが出来る。圧縮した錠剤は、場合により結合剤(例えばプロ
ビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性な
稀釈剤、保存剤、崩壊剤(例えばナトリウムスターチグリコレート、架橋剤プロ
ビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、界面活性剤または分散
剤と混合し、粉末または顆粒のような自由に流動する形体にある活性成分を、適
切な機械の中で圧縮して製剤することが出来る。成形された錠剤は不活性な液体
の稀釈剤で湿らした粉末状の化合物の混合物を適切な機械で成形することによっ
て作ることが出来る。その錠剤は場合により被膜しまたは切込みを入れることが
出来て、望ましい放出のプロフィールを与えるために種々の割合で例えばヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを用い活性成分の徐放または制御放出が行なえる
よう成形することも出来る。錠剤は場合により胃以外の内臓部で放出するよう腸
溶性の被膜をつけることが出来る。これは化合物が酸加水分解を受けやすい化学
式1の化合物にとって特に有利である。 【0325】 口中の局所投与に適用した製剤は、香料基剤、通常蔗糖およびアカシアもしく
はトラガカントゴム中に活性成分を含む薬用ドロップ;ゼラチンおよびグリセリ
ンまたは蔗糖およびアカシアのような不活性な基剤中に活性成分を含むトローチ
;並びに適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬を含む。 【0326】 直腸投与に対する製剤は、例えばココナツバターまたはサリチレートを含む適
当な基剤と共に座薬として供することが出来る。 膣への投与に適する製剤は、活性成分に加え適切な業界で周知な担体を含むペ
ッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー薬剤
として提供することが出来る。 【0327】 非経口的な投与に適する製剤は、予定された受容者の血液に対し製剤を等張性
とする抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含めることが出来る水性および非
水性の等張性滅菌注射液;並びに懸濁剤および濃化剤を含めることが出来る水性
および非水性の滅菌懸濁液を含む。製剤は、例えばアンプルおよびバイアルなど
の単一用量であるいはマルチ用量の封入した容器で供与することも出来るし、使
用の直前に例えば注射のための水のように滅菌した液状担体のみを加えなければ
ならないと言う凍結−乾燥した(凍結乾燥した)条件下でもたくわえることが出
来る。注射溶液および懸濁液は前述した種類の滅菌した粉末、顆粒および錠剤か
ら製造してもよい。 【0328】 好ましい単位用量の製剤は、薬剤の一日の用量もしくは単位、1日のサブ用量
または適切に分割することを含む製剤である。 【0329】 いずれの個々の患者に対してもその特定な用量水準は、採用される特定の化合
物の活性;処置をされる個々の人の年令、体重、全体的な健康状態、性および食
事;投与の時間および経路;排泄速度;すでに投与されて来た他の薬剤;並びに
治療中の個々の病気の激しさを含む種々の因子に依存するものであり、これは当
業界でもよく理解されている。 【化40】 【0330】実施例 本発明のプロドラッグ化合物、それらの中間体およびそれらの製造は、これら
の化合物を製造するいくつかの方法を説明する実施例により、さらに理解するこ
とが出来る。しかしながらこれらの実施例は発明を特別に限定するものとして解
釈されるべきものではなく、既知のまたは今後開発されるこの化合物の変形は後
に特許請求している本発明の範囲に含められるものと考える。 【0331】 化学式1の化合物は次の実施例に詳述した方法を用いて製造する。 式1の化合物; 【0332】 【化41】 【0333】 エトポシドプロドラッグの生成に関する一般的な方法: クロロメタン(20mL)中に1(4−ピリジル)−プロパン−1,3−ジオ
ール(321mg、2.1ミリモル)(実施例5におけるように製造された)を
含む溶液に対して0℃にて三塩化リンを加えた。反応物を室温にまで暖めて3時
間攪拌を行った。反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸し(2×10mL)て乾
燥した。粗製のクロロホスホランをさらに精製することなしに次の段階に使用し
た。 【0334】 DMF(10mL)中にエトポシド(250mg、0.42ミリモル)を含む
溶液に対し−40℃でジイソプロピルエチルアミン(1.09mL,6.3ミリ
モル)を加えた。この混合物に対して2mLのDMF中の粗製の環状のクロロホ
スホラン(455mg,2.1ミリモル)を加えた。この混合物を室温まで暖め
て2時間攪拌した。反応物を−40℃に冷却して、デカン(0.84mL,4.
2ミリモル)中の5−6Mのt−ブチルヒドロパーオキサイドを加えて、一晩室
温に放置した。反応物を濃縮して、粗製の混合物をシリカゲルカラム上で5%メ
タノール−ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにかけ純粋な生成物を
得た(160mg,48%)。 【0335】 1.1:4’−O−(2−オキソ−4−ピリジル−1,3,2−ジオキサホスホ
リナン−2−イル)−エトポシドRf=0.38 10%MeOH−ジクロロメ
タン中:融点=>210℃;元素分析C37H40NO16P+2H2O+1C
H2Cl2についての計算値:C:50.34;H:5.11;N:1.54。
分析値:C:50.00;H:4.74;N:1.61。 【0336】実施例2 :ドキソルビシンプロドラッグの生成に関する一般的な方法 :工程A : 1.201g(7.9ミリモル)の(R)−1−フェニル−1,3−プロパン
ジオールおよび50mLのCH2Cl2の混合物を還流するまで加熱し、50m
LのCH2Cl2中のPOCl3溶液(0.88mL,8.6ミリモル)を滴下
した。添加が完了した後、その混合物をさらに3時間加熱還流した。その反応混
合物を氷および飽和の重炭酸ナトリウム溶液の混合物に注いだ。その有機相を分
離し水と飽和の塩化ナトリウムですすぎ、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発
すると白色の半固体が残り、それをエーテルで処理をした。生成したその白色固
体を濾過し、さらなるエーテルによってすすぎ室温で真空下で乾燥し767mg
(42%)の生成物を白色固体として得た。 【0337】工程B :ドキソルビシンの環状ホスホクロリデートとの反応 3.0mLのDMF中に含まれるドキソルビシンヒドロクロライド(58.5
mg,0.10ミリモル)、加リン酸反応剤(26.7mg、0.12ミリモル
)およびジイソプロピルエチルアミン(45.5μL,0.26ミリモル)の混
合物を室温で19時間攪拌した。さらにジイソプロピルエチルアミン(60μL
,0.34ミリモル)および加リン酸反応剤(31.8mg,0.14ミリモル
)で処理をさらに31時間攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロ
ロメタン中の5%メタノールで溶出する短いシリカカラムでクロマトグラフィー
にかけた。得られた生成物をCH3OH/CH2Cl2で処理をし、エーテルで
沈殿させた。赤色の固体を濾過し、エーテルですすぎ室温にて真空下で乾燥した
。 【0338】 2.1:4’−O−(2−オキソ−4−(R)−フェニル−1,3,2−ジオキサ
ホスホリナン−2−イル)−ドキソルビシン 融点=172−175℃;元素分
析C36H38NO14P+(1.75)H2Oについての計算値:C:56.
07;H:5.42;N:1.82。分析値:C:55.70;H:4.93;
N:1.71;Mass計算値[M+Na]+:762。分析値:762;31
pNMR(202MHz,DMSO):+6.59(s) 【0339】実施例3 :カンプトセシンプロドラッグの生成に関する一般的な方法 : ジクロロメタン(10mL)中の1(4−ピリジリル)−プロパン−1,3−
ジオール(1ミリモル)を含む溶液に対して0℃にて三塩化リンを加える。その
反応物を室温まで暖め3時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、トルエンを共沸し
(2×10mL)乾燥する。さらなる精製をせずに粗製のクロロホスホランを次
の工程で使用する。 【0340】 DMF(10mL)中のカンプトセシン(1ミリモル)の溶液に対して−40
℃にてジイソプロピルエチルアミン(2ミリモル)を加える。この混合物に対し
2mLのDMFに含まれる粗製の環状のクロロホスホラン(1ミリモル)を加え
る。この混合物を室温に暖め2時間攪拌を行う。反応物を−40℃に冷却し、デ
カン(2ミリモル)中の5−6M t−ブチルヒドロパーオキサイドを加え室温
に放置する。一晩攪拌した後、その反応物を濃縮し、粗製混合物をクロマトグラ
フィーにかける。 【0341】実施例4 : (1−アリール)プロパン−1,3−ジオールのアリールアルデヒドからの製造 THF(60mL)中の1−アリールアルデヒド(30ミリモル)の溶液に対
して0℃にてTHF(34mL)中の1Mビニルマグネシウムブロマイドを加え
る。1時間の攪拌の後、THF(40mL)中の1M BH3.THF錯体の溶
液を反応混合物に滴加する。反応物を0℃にて3N NaOH(20mL)およ
び30%過酸化水素でクエンチする。有機の画分を分離し濃縮する。粗製生成物
をクロマトグラフィーにかけ1−アリールプロパン−1,3−ジオールを得る。 【0342】実施例5 :1(4−ピリジル)−1,3−プロパンジオールの製造 :工程A :(J.Org.Chem.,1957,22,589) 酢酸(75mL)中の3−(4−ピリジン)プロパノール(10g,73ミリ
モル)の溶液に対し30%過酸化水素(10mL)をゆっくりと加えた。反応混
合物を16時間80℃に加熱した。反応物を真空下で濃縮し、その残渣を無水酢
酸(100mL)に溶解し110℃にて一晩加熱した。無水酢酸は反応の完了で
蒸発させた。メタノール−塩化メチレン(1:9)での溶出による混合物のクロ
マトグラフィーによって純粋なジアセテートを得た(10.5g,60%)。 【0343】工程B : メタノール−水(3:1,40mL)中のジアセテート(5g,21.1ミリ
モル)の溶液に対して炭酸カリウム(14.6g,105ミリモル)を加えた。
室温で3時間攪拌をした後、反応混合物を濃縮した。その残渣をメタノール−塩
化メチレン(2:8)で溶出させることによりシリカゲルカラムの上でクロマト
グラフィーにかけ純粋なジオールを得た(2.2g,68%)。 【0344】実施例6 :(1−アリール)プロパン−1,3−ジオールのプロパン−1,3−ジオールか らの製造 :工程A :(J.Org.Chem.,1988,53,911) ジクロロメタン(200mL)中のオキサリルクロライド(100ミリモル)
の溶液に対して−78℃にてジメチルスルホキシド(130ミリモル)を加える
。その反応混合物を−78℃で20分間攪拌した後にジクロロメタン(25mL
)中の3−(ベンジルオキシ)プロパン−1−オール(65ミリモル)を添加す
る。−78℃での1時間後に、反応をトリエチルアミン(260ミリモル)でク
エンチし室温に暖める。完了させてジクロロメタンでの溶出によるカラムクロマ
トグラフィーにかけ3−(ベンジルオキシ)プロパン−1−アルを得る。 【0345】工程B : THF中の3−(ベンジルオキシ)プロパン−1−アール(6ミリモル)溶液
に対し0℃にてTHF(6.7ミリモル)中のアリールマグネシウムブロマイド
の1M溶液を加える。その反応を室温に暖め1時間攪拌する。完了させてジクロ
ロメタンでの溶出によるカラムクロマトグラフィーにかけ1(アリール)−3−ベ
ンジルオキシプロパノールを得る。 【0346】工程C : 酢酸エチル(10mL)中のベンジルエーテル(500mg)の溶液に対し1
0%Pd(OH)2−C(100mg)を加える。この反応物を水素ガス下で16
時間攪拌する。反応混合物をセリットを通して濾過し濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラム上での溶出によるクロマトグラフィーにかけて生成物を得る。 【0347】実施例7 :アルドール縮合による1−アリール置換−1,3−プロパンジオールの製造 :工程A :(J.Org.Chem.,1990,55 4744) エーテル(40mL)中のジイソプロピルアミンの溶液に対し、−78℃で2
.5M n−ブチルリチウム(30ミリモル)を加える。反応物を15分間攪拌
した後エーテル(10mL)中のt−酢酸ブチル(30ミリモル)を加える。2
0分後にエーテル(10mL)中のアリールアルデヒド(14ミリモル)を加え
室温に加温し、16時間攪拌する。完了させカラムクロマトグラフィーにより付
加生成物を得る。 【0348】工程B : THF(20mL)中のt−ブチルエステル(4.5ミリモル)の溶液に対し
0℃にて1M水素化アルミニウムリチウム(7mL)を加える。この反応混合物
を室温まで暖め2時間攪拌をする。反応物を酢酸エチルでクエンチして、硫酸ナ
トリウムの飽和水溶液を加え塩を沈殿させた。濾過し、溶媒を濃縮しカラムクロ
マトグラフィーによって純粋なジオールを得る。 【0349】実施例8 :2−置換−1,3−プロパンジオールの製造 ピリジン(7.5mL)中の2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジ
オール(10ミリモル)の溶液に対し0℃で無水酢酸(10ミリモル)をゆっく
りと加える。得られる溶液を室温に温め16時間攪拌する。反応物を減圧下で濃
縮し、クロマトグラフィーによって相当する純粋なアセテートを得る。 【0350】2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオールの炭酸エステルの生成 : ジクロロメタン(20mL)およびピリジン(7.5mL)中の2−(ヒドロ
キシメチル)−1,3−プロパンジオール(10ミリモル)の溶液に対し0℃に
てクロロギ酸メチル(10ミリモル)をゆっくりと加える。得られた溶液を室温
に暖め16時間攪拌する。反応物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにかけ
純粋な炭酸エステルを得る。 【0351】実施例9 :3−アリール−3−アミノプロパノールのアリールアルデヒドからの製造に関す る一般的な方法 : (Shihら,Heterocycles,1978,9,1277)工程A : 適当なアリールアルデヒド(10ミリモル)、マロン酸(10ミリモル)、酢
酸アンモニウム(10ミリモル)および50mLの95%エタノールを80℃の
浴槽中で加熱する。二酸化炭素が55℃で発生し始め、その反応は5−7時間で
完了する。白色の固体を吸引器で集めエタノール水溶液から再結晶により3−ア
リール−3−アミノプロピオン酸を得る。 【0352】工程B : 無水のテトラヒドロフラン(40mL)中の水素化アルミニウムリチウムの懸
濁液(50mmol)に対し冷却し攪拌しながら3−アリール−3−アミノプロ
ピオン酸(20ミリモル)を加える。その混合物を3時間還流して一晩放置し、
過剰の水素化アルミニウムリチウムを析出させるためエーテル蒸気で処理した後
水で処理をする。有機の層をデカントしフラスコ内に残った物質を熱い酢酸エチ
ルで抽出する。有機の溶液を一緒し、回転蒸発をする。残渣を真空蒸留または再
結晶し3−アリール−3−アミノプロパノールを得る。 【0353】実施例10 :エポキシシンナミルアルコールからのキラルな1−アリールプロパン−1,3− ジオールおよび3−アリール−3−ヒドロキシプロピルアミンの製造に関する一 般的な方法 : (Gaoら,J.Org.Chem.,1988,53,4084)工程A : ジメチルオキシエタン(50mL)中の市販の(−)−(2S,3S)−2,3
−エポキシシンナミルアルコール(10.0ミリモル)の溶液に対し0℃の窒素
下でトルエン(10.5ミリモル)中に水素化ビス(2−メトキシエトキシ)ア
ルミニウムナトリウムを含む3,4M溶液を加える。室温で3時間攪拌した後、
その溶液をエーテルで稀釈し、5%HCl溶液でクエンチした。さらに室温で3
0分間攪拌し、生成した白色沈殿を濾過し、その沈殿を酢酸エチルで煮沸し、再
度濾過する。有機の抽出物を一緒に乾燥し濃縮して(R)−1−フェニル−1,
3−ジヒドロキシプロパンを得た。 【0354】工程B : エーテル(90mL)中に(R)−3−フェニル−1,3−ジヒドロキシプロ
パン(17.8ミリモル)およびトリエチルアミン(25.6ミリモル)を含む
溶液に−10℃の窒素下でMsCl(18.7ミリモル)を滴下する。−10か
ら0℃の温度で3時間攪拌し、その混合物を氷水の中に流し込み、20%H2S
O4、NaHCO3の飽和水溶液およびブラインで洗滌し、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。粗製生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにて精製す
る。 【0355】工程C : THF(10mL)中に(R)−3−フェニル−3−(ヒドロキシ)−プロピル
メタンスルホネート(3ミリモル)およびメチルアミン(10mL,40%水中
)を含む溶液を3時間65℃で加熱する。冷却した後、その溶液をエーテルで稀
釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗滌し、無水炭酸カリウ
ムで乾燥する。濃縮により(R)−3−フェニル−3−(ヒドロキシ)−プロピル
アミンを得る。 【0356】実施例11 :シンナミルアルデヒドから1−アリール−プロピレン−1,3−ジアミンの製造 に関する一般的な方法 : (Weinhardら,J.Med.Chem.1985,28,694)工程A : 100mLのEtOH中のシンナムアルデヒド(10ミリモル)の溶液に対し
、置換したヒドラジン(10ミリモル)を加える。その反応物を室温にて45分
間攪拌する。溶媒を回転蒸発器で除却し、飽和NaHCO3をその残渣に加える
。粗製生成物をエーテル中に抽出し、そのエーテルを真空下で除去する。粗製生
成物を続いてクロマトグラフィーにかけ純粋なピラゾリン付加生成物を得る。 【0357】工程B : 50mLのAcOHおよび10mLの10%HCl中のP−フェニルピラゾリ
ン(10ミリモル)の溶液を500mgの5%Pt/CI上の大気圧下で水素化
する。その反応物を水素下で6時間攪拌する。触媒を濾過して除き濾液を濃縮す
る。粗製生成物をカラムで精製し純粋な1−アリール−プロピレン−1,3−ジ
アミン誘導体を得る。 【0358】実施例12 :ホスホールアミダイト中間体からの環状プロドラッグ製造に関する一般的方法 :
工程A: 1,3−ジオール、1,3−アミノアルコールおよび1,3−ジアミンの合成
は実施例4−11に記載した如く達成する。 【0359】工程B :置換したジオールからの環状ホスホールアミダイトの製造 : (Text.,1993,49,6123) THF(5mL)中の商業的に入手し得るジイソプロピルホスファアミドウス
ジクロライド(1ミリモル)に対し−78℃にて30分間に亘りTHF(5mL
)中の置換−1,3−ジオール(1ミリモル)およびトリエチルアミン(4ミリ
モル)を加える。その反応物をゆっくり室温まで加温し一晩攪拌を続ける。反応
混合物を濾過して塩を除去し、濾液を濃縮して粗製のアミジットを得る。シリカ
カラム上のクロマトグラフィーによって純粋な1,3ジオールの環状のジイソプ
ロピルホスホールアミダイトを得る。 【0360】工程C :環状ホスホールアミダイトの付加および酸化 : (J.Org.Chem.,1996,61,7996) DMF(10mL)中にアルコールまたはアミン(1ミリモル)および環状の
ホスファアミジット(1ミリモル)を含む薬剤の溶液に対しベンズイミダゾリウ
ムトリフレート(1ミリモル)を加える。その反応物を室温で30分間攪拌する
。その混合物を−40℃に冷去した後、t−ブチルヒドロ過酸化物(2ミリモル
)を加え室温で一晩放置する。濃縮をクロマトグラフィーによって純粋なプロド
ラッグを得る。 【0361】実施例13 :シクロヘキサノールプロドラッグの製造に関する一般的な方法 :工程A : 塩化メチレン(10mL)中のシス−シス−1,3,5−シクロヘキサントリ
オール(1ミリモル)の溶液に対し、還流温度で10mLの塩化メチレン中のホ
スホラスオキシクロライド(1,2−ミリモル)を加える。その反応混合物を還
流温度で一晩攪拌し、氷および重炭酸ナトリウムの混合物に流入する。さらに塩
化メチレンによる抽出、洗滌および蒸発にて粗製のクロロホスフェートを得る。 【0362】工程B : ピリジン(10mL)中に粗製のシクロヘキサンエトリオールのクロロホスフ
ェート(1ミリモル)を含む溶液に対し薬剤(1ミリモル)を含むアルコールま
たはアミンを加える。その反応物を60℃に加温し、一晩攪拌する。反応が完了
した後、その混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ純粋なシクロヘキサノ
ールプロドラッグを得た。 【0363】 本発明の方法の使用の実施例は次のものを含む。これらの例は例示的なもので
あることおよび該発明の方法がこれらの例にのみ限定されるものでないことが理
解されるであろう。 【0364】 明解および簡潔にするために、化学化合物は以下の生物学的な実施例の中では
合成の実施例の番号で示す。 【0365】生物学的な実施例 実施例A:ラットの肝細胞におけるエトポシドへの化合物1.1の活性化 化合物1.1、エトポシドのプロドラッグをラットの肝細胞におけるエトポシ
ドホスフェートおよび遊離のエトポシドへの活性化について試験した。 【0366】 方法:肝細胞は、Groenによって改変された(Groen,A.K.ら,EurJ.
Biochem 122,87−93(1982))BerryおよびFriendの方法(Be
rry,M.N.,Friend,D.S.J.CellBiol。43,506−520(1
969)従ってSprague−Dawleyラットから調製した。肝細胞(75mg湿潤
重量/ml)は10mMグルコースおよび1mg/ml BSAを含む1ml
Krebs−重炭酸塩の緩衝液中でインキュベートした。培養は、急速に振盪する水
槽(37℃)中に沈めた密封された50mlフラスコ管中で、95%酸素、5%
炭酸ガスの雰囲気中で行なった。化合物1.1の10mL貯蔵溶液をメタノール
中に準備した後、細胞懸濁液またはKrebs−重炭酸塩の緩衝液中に稀釈し、10
0μMの最終濃度にした。1時間以上の過程の適当な時点で、細胞懸濁液のアリ
コートを除き、シリコーン/鉱物油の層を通して10%の過塩素酸中に吐出した
。酸の層中にある細胞抽出物を中性にして、細胞内プロドラッグ代謝物質をBec
kman Ultrasphere ODSカラム(4.6x150mm)を用いて逆相HPL
Cによって分析した。このカラムは20mMリン酸カリウム緩衝液、pH6.3
で平衡化して、100%メタノールへのグラデアントで溶出した。検出は284
nmであった。クロマトグラム上のピークはプロドラッグおよび親化合物の標準
の保持時間とスペクトルを比較して同定した。 【0367】 結果:エトポシドホスフェートおよび遊離のエトポシドのいずれもがラットの
肝細胞中に生成した。2時間の時点でほぼ40ナノモル/グラム細胞のエトポシ
ドの細胞内水準が得られた。さらなるエトポシドの代謝物質もまた観察された。
エトポシド代謝物質は腫瘍細胞崩壊活性に関係している。化合物1.1は細胞を
含まない培養で安定であり、活性化の酵素触媒機構と一致していた。 【0368】 これらの研究は、化合物1.1がラットの肝細胞においてエトポシドに活性化
されることを示すものである。 【0369】 実施例B:組換えCYP3A4によるインビトロでの化合物1.1の活性化 化合物1.1の活性化は、組換えヒトP450−アイソザイム、CYP3A4
およびチトクロームP450還元酵素(Panver Corp.Madison,WI)を共
発現するバキュロウイルスに感染させた昆虫細胞からのミクロソームを含む反応
で評価した。 【0370】 方法:反応混合物(0.5ml、37℃)は1mg/mlのバキュロソーム、
100μMの化合物1.1、2mM NADPHおよび100mM KH2PO 4 緩衝剤から成る。反応物を37℃で30分間Eppendorf Thermomixer543
6内で培養しレシプローカル振動速度は6に設定した。100μlのアリコート
を0、10、20および30分で集めて1.5容量のメタノールでクエンチした
。これらの抽出物をEppendortマイクロフュージで10分間14,000rpm
で回転させ上澄みを凍結乾燥してメタノールを取り除いた。乾燥した上澄みのペ
レットを100μlの20mMのリン酸カリウム緩衝剤、pH6.3中に再懸濁
し、遠心分離機で透明にし、実施例Aに記載した如くHPLCで分析した。 【0371】 結果:CYP3A4は化合物1.1のエトポシドホスフェートへの活性化に触
媒の作用をした。観測されたエトポシドホスフェート生成の速度は386ナノモ
ルエトポシドホスフェート/ナノモルCYP3A4/時間であった。エトポシド
ホスフェートの同定は、反応混合物に対してアルカリホスファターゼを加えて確
認した。期待された如くエトポシドと同一の保持時間をもつ新しいピークが形成
された。 【0372】 結果は、化合物1.1がCYP3Aで代謝されてエトポシドホスフェートが生
成することを示している。データはまた実施例Aに記載した化合物1.1のエト
ポシドへの変換が2段階の反応:チトクロームP453で触媒されるエトポシド
ホスフェートへの開裂とその後の多分アルカリンホスファターゼ触媒反応による
エトポシドへの脱リン酸化によって行われることを示唆細胞している。 【0373】 実施例C:リンホブラストイド細胞(+/−CYP3A4)における化合物1. 1の活性度 遊離のエトポシドに対する化合物1.1の腫瘍細胞崩壊活性の程度は、ヒトの
組換えCYP3A4を発現するよう処理をしたヒトの白血病細胞系(AHH−1
TK+/−,Gentest)および、この活性を発現しない親細胞系の中で測定さ
れる。 【0374】 方法:化合物1.1およびエトポシドは1nmから10μMの用量範囲で24
時間細胞と共に培養する。薬剤をさらした後、細胞を10細胞/mlに稀釈し、
コロニー形成能を測定するため14時間培養する。 【0375】 結果:化合物1.1は、細胞のコロニー形成阻害によって証明されるようにC
YP3A4を発現するリンホブラストイド細胞において有毒であることが示され
る。CYP3A4を発現しない細胞系において、細胞毒活性の実質的な減少が化
合物1.1について見出されている。この性質の結果は、化合物1.1がCYP
3A4活性を発現しない細胞/組織の中では比較的安全であるが、その細胞毒性
の活性がCYP3A4活性を発現する肝臓のような細胞または組織においてはマ
スクされないことを示唆している。エトポシドはCYP3A4発現に独立に細胞
毒性を示した。かくの如く化合物1.1は、インビトロでエトポシドと比較して
改良された治療指標を示すことが期待される。 【0376】 実施例D:組織ホモジネート活性 化合物1.1を、肝臓活性化の特異性を評価するために種々の組織からのホモ
ジネートにおける活性化について試験する。 【0377】 方法:ラットをハロタン下で麻酔をかけて、肝臓、腎臓、脳、心臓、胃、脾臓
、筋肉、肺、および睾丸を含む組織を切除し、液体窒素中で凍結させる。その後
組織を50mMトリスHCl、154mM KCL、1mM EGTA、pH7
.4の1−3容量でホモジナイズする。そのホモジネートを10,000rpm
および4℃で30分間遠心分離をし、上澄液を回収する。肝臓のサイトゾルを粗
製の肝臓抽出物を40,000rpm 48℃で遠心分離することによって調製
する。反応混合物は、pH7.4の50mM KH2PO4、13mMグルコー
ス−6−ホスフェート3mM NADP+、10単位のグルコース−6−ホスフ
ェートデヒドロゲナーゼ、100μMの化合物1.1および蛋白質濃度85mg
/mlの組織ホモジネートまたは肝臓のサイトゾルから成る。反応物を37℃で
培養する。アリコートを培養0および1時間後に採取し、60%のメタノールで
抽出する。メタノール抽出物を14,000rpmで遠心分離し、濾過してHP
LCで分析する。エトポシドホスフェートおよびエトポシドへの化合物1.1の
活性化を実施例Aに記載したように定量化する。 【0378】 結果:化合物1.1の活性化は、粗製ののラット肝臓ホモジネートにおいてプ
ロドラッグ消耗と親化合物エトポシドの生成が得られるこが期待される。ミクロ
ソームのP450酵素を含まない肝臓のサイトゾルと共に化合物1.1をインキ
ュベートすると活性化は生じない。すべての他の組織のホモジネートと一緒にイ
ンキュベートしても認知しうる活性化は生じない。この結果は、化合物1.1の
肝臓特異的な作用を示すものであり、そして肝臓が、化合物1.1の活性化は肝
臓においてのみ専ら生じるが故に、肝臓はエトポシドの最高水準を有するもので
あることを示唆している。 【0379】 実施例E:ラットに対する化合物1.1の投与後のエトポシドの肝臓への運搬の 促進 化合物1.1および遊離のエトポシドのラットに対する投与後の、肝臓におけ
るエトポシドの時間的なプロフィールを比較する。 方法:化合物1.lおよびエトポシドを強制飼養(例えばPEG4000中)
により経口的にまたはしっぽの静脈カテーテルを経由して静脈内に(例えば食塩
水中)通常の、絶食させたラットに投与する。薬剤の投与の後適当な時点で、動
物をハロセンで軽く麻酔する。その後、腹膜の腔を開き、血液試料を腹腔大静脈
から採取し、肝臓を凍結クランプし、切除する。 【0380】 血液試料にヘパリンを加えて血漿を調整する。血漿試料(100μL)を過塩
素酸またはメタノールと混合し、攪拌した後遠心分離によって透明にする。上澄
みを、実施例Aに記載した如くHPLCによりエトポシドについて分析を行う。 【0381】 肝臓は直ちに10%過塩素酸(w/w)の3容量中でホモジナイズし、抽出液
を2500×gで遠心分離(5分間)によって透明にする。得られた上澄みを取
り、3M KOH/3M KHCO3の0.3容量で中性にする。その後、中性
にした肝臓抽出物を10,000rpmのEppendorfマイクロフュージ中でスピ
ンさせる(20分間、4℃)。上澄みを上述したようにエトポシドに関する分析
を行う。 【0382】 結果:肝臓におけるエトポシドの曲線の下の面積から遊離のエトポシドの投与
にくらべ化合物1.1の投与の後では高くなっていることが予期される。血漿中
のエトポシドの水準が減少することは化合物1.1について見出される。この性
質の結果は、化合物1.1の投与が、エトポシドの肝臓への運搬を促進し、末梢
組織のエトポシド曝露を減少させることを示唆細胞するものである。化合物1.
1はかくの如く遊離エポキシドと比較して大きい治療指標を有すると期待される
。 【0383】 実施例F:活性化に関与するP450アイソザイムの同定 3つの主要なアイソザイム:ケトコナゾール(CYP3A4)、フラフィルリ
ン(CYP1A2)およびスルファフェナゾール(CYP2C9)の特殊な阻害
剤が存在しない場合および存在する場合における親化合物へのヒトミクロソーム
で触媒される変換についてプロドラッグを評価する。 【0384】 方法:反応物(0.5ml、37℃)は、0.2M KH2PO4、13mM
グルコース−6−ホスフェート、2.2mM NADP+、1単位のグルコース
−6−ホスフェートデヒドロガナーゼ、0−2.5mg/mlのヒトミクロゾー
マル蛋白質(In Vitro Technologies,Inc.)、250μMプロドラッグお
よび0−100μM P450アイソザイム阻害剤から成る。反応はメタノール
を60%濃度に添加することにより止め、濾過し(0.2μM,フィルター)て
凍結乾燥する。試料をHPLC緩衝液(10mMリン酸塩pH5.5、2.5m
Mオクチル−トリエチル−アンモニウム)中に再懸濁し、YMC C8 HPL
Cカラム(250×4.6mm)にのせ、80%までのメタノールグラジエント
で溶出する。親ドラッグの生成は本物の親ドラッグ標準との共溶出によって確認
する。 【0385】 結果:プロドラッグは容易にヒトの肝臓ミクロソーム中で親ドラッグへと変換
される。ケトコナゾールは用量依存的方法で親ドラッグの生成を阻害するであろ
う。他の阻害剤、フラフィルリンおよびサルファフェナゾールは顕著な阻害を示
さないであろう。その結果は、CYP3A4がヒトの肝臓中でプロドラッグの活
性化の原因である主要なP450イソフォームであることを示している。 【0386】 実施例G:活性なジアステレオマーの同定 プロドラッグ異性体のP450酵素で触媒される酸化は、組換CYP3A4お
よびチトクロームP450還元酵素(Panvera Corp.,Madison,WI)と
共発現するバキュロウイルス感染の昆虫細胞からのミクロソームを含む反応にお
いて評価する。 【0387】 方法:反応混合物は実施例Bに記載したものと同様のものである。プロドラッ
グの貯蔵液をメタノール中で調製し、最終濃度が100μMになる迄反応混合物
に添加する。反応物は60%(v/v)になるまでメタノールを加えて停止させ
、蒸発させてメタノール中に再溶解させる。プロドラッグ異性体を分離し、例え
ば流動相A(0.1%TFA)で平衡化、15分以上に亘って80%の流動相B
(メタノール)ヘのグラジエントで溶出したYMC逆相C8カラム(250×4
.6mm)を用いてHPLCにより定量する。 【0388】 結果:HPLCによるプロドラッグ異性体の分離は夫々個々の異性体に対する
酸化速度の測定を可能にするであろう。異性体のいくつかまたはすべてがミクロ
ソームCYP3A4に対する基質になり得るであろう。特別な異性体は他のもの
より速い速度で親化合物へと酸化され得る。単一の純粋な異性体の選択は薬物速
度論的および薬力学的パラメーターの最適化の助けになる。 【0389】 実施例H:プロドラッグ開裂生成物の同定 プロドラッグを親化合物および反応の予期される副生成物であるフェノールへ
のミクロゾーム触媒変換に関して評価する。 【0390】 方法:ラット肝臓のミクロソームはGengest,Inc.から購入する。反応条件
、試料の処理およびHPLC分析は実施例Dに記載した通りである。例えばフェ
ニルビニルケトンまたはフェノーはHPLCによる保持時間および本物の標準と
比較したスペクトル特性によって同定することが出来る。 【0391】 結果:親化合物およびフェニルビニルケトンまたはフェノールは反応において
等モルの形で発生する。この結果はプロドラッグ活性化の酸化/β−除去機構を
支持している。 【0392】 実施例I:経口の生物学的有効性 経口の生物学的有効性は、静脈投与後に発生するものと、経口投与後に肝臓中
に発生する親薬剤の曲線の下の面積の比較によって評価される。少なくとも1個
のY’が−NR15−であるプロドラッグの経口生物学的有効性をラットの尿排
泄法で評価する。 【0393】 方法:絶食させたラットにプロドラッグを経口的および静脈から投与する。肝
臓の試料を入手し、処置し、実施例Dに記載した如く親薬剤の含量について分析
する。 【0394】 少なくとも一個のY’が−NR6−であるプロドラッグを、絶食させたSprag
ue Dawleyラット(220−240g)に経口的な強制飼養によって投与する
。ラットを続いて代謝ケージ中に入れ尿を24時間採取する。尿中に排泄される
親化合物の量をHPLC分析によって決定する。リン酸カリウム緩衝液、pH5
.5からのアセトニトリルへのグラジエントで溶出したODSカラムをこれらの
測定に用いることが出来る。経口の生物学的有効性のパーセンテージは、未置換
の親化合物を静脈投与した後24時間の尿中に回収されるものとプロドラッグか
ら発生する親化合物の尿中における回収を比較することによって評価する。 【0395】 結果:プロドラッグの経口による生物学的有効性はそれらの夫々の親化合物の
ものよりより高い。 【0396】 実施例J:肝臓線維症のラットモデルにおける抗線維症剤のプロドラッグについ ての評価 薬剤を、ラットにおける肝臓線維症の四塩化炭誘導または胆管結紮誘導モデル
のいずれかにおいて試験する。記載されているように(例えば、Hernandez−M
unozR,Didz−MunzM,SuarezJ,Chagoyade SandhezV,Hepatology1
2:242−248,1990)3−8週間に亘って1週間2または3回の0.
1−0.2ml/100g体重の四塩化炭素の皮下注射によって雄のSprague−
Dawleyラットに線維症を誘導する。 【0397】 Boigkらによって記載された方法(BoigkG.StroedterL,HerbstH,Al
dschmidtJ,BieckenEO,SchuppanD,Hepatology26:643−649,
1997)に従って胆管結紮を成熟した雌のSprague−Dawleyラット(225
−250g)に行なう。1またはそれ以上の週の間1日につき1回または数回皮
下の腹膜を通してのまたは経口の経路によって抗線維症剤を投与する。四塩化炭
素モデルでは、処置は四塩化炭素処置と同時にまたは四塩炭素注射の1若しくは
数週間後のいずれで始めてもよい。胆管結紮モデルでは、処置は一般的に外科的
な処置の1週間後で始めるが、しかし病気の遅い段階で始めてもよい。 【0398】 線維病モデルに於ける効果は種々の終点で評価する。例えば組織学的方法は肝
臓における炎症および壊死の程度を評価するために用いることが出来る(Knode
llRG,IshakKG,BlackWC,ChenTS,KaplowitzN,KiemanTWら,
Hepatology 1:431−435,1981)。コラーゲンの含有量はJamall
らの方法の改良(GerlingB,BeckerM,WaldchmidtJ,SchuppanD,J.
Hepatol.25:79−84 1996)で肝臓のヒドロキシプロリン含量の分
析で測定することが出来る。肝臓の酵素、ビリルビン、クレアチニン、アルブミ
ンおよびプロコラーゲンタイプIIIのアミノ末端プロペプチドのような血清の
マーカーは、例えばHernandez−Munozら,1990およびBoigkら,1997
によって記述された方法に従っても定量化することが出来る。肝臓のアデニレー
ト含有量は、例えばErionらによって記述されているような標準HPLC法(E
rionMD,KasibhatldSR,BookserBC,vanPoeljePD,ReddyMR,Gr
uberHE,ApplemanJR,J.Am.Chem.Soc.,121,308−319
,1999)によって組織のバイアビリティの指標として測定することが出来る
。炎症および壊死の減少、コラーゲン含有量の減少、血清マーカー上昇の減少並
びに組織アデニレートの増加は記述した動物モデルにおける抗線維症活性の可能
性ある指標である。 【0399】 実施例K:プロドラッグを活性化するP450遺伝子のトランスダクションによ る腫瘍細胞崩壊性プロドラッグに対する腫瘍細胞の化学的増感 ある腫瘍細胞は内因性のP450活性を少ししか持たないか、または持たない
ので(Wacher VJ, Wu C-Y, Benet LZ, Molecular Carcinogenesis 13, 129-134,
1995及びそれに引用された文献)、腫瘍細胞崩壊剤のプロドラッグに対する腫瘍
の感度は適当なP450遺伝子を腫瘍細胞にトランスデュースことにより、増加
しうる。遺伝子のトランスファーは、アデノウイルス、広いスペクトルの分裂及
び非分裂細胞に感染できるベクターにより、達成し得る。、例えばChen et al.
(Chen, L, Waxman DJ, Chen d, Kufe DW, Cancer res., 56 1331-1339,1996)
によって記載されたようにサイトメガロウイルスプロモーターのコントロール下
に適当なP450遺伝子を有する組換え複製欠損性のアデノウイルスを加工する
。次にその改変ベクターを用いてその遺伝子を腫瘍細胞にトランスファ-し、そ
こで遺伝子はその後発現する。発現した遺伝子は腫瘍細胞崩壊性プロドラッグを
活性化して腫瘍を処理に対して敏感にするであろう。レトロウイルス、単純ヘル
ペスウイルス、アデノ関連ウイルスを含む他のベクター、そしてまたカチオン性
リポソーム及び非ウイルス性オートジーンベクター(Waxman DJ, Chen L, Hecht
JED, Jounaidi Y, Drug Methabolism Reviews, 31, 503-522,1999及びそれに引
用された文献)等の非ウイルス性ベクターも用い得る。ある場合にはP450リ
ダクダーゼ遺伝子をコトランスファーすることが有用であり得る。何故なら発現
したタンパク質はP450で触媒されるプロドラッグ活性化を顕著に増大させ得
るからである(Chen L, Yu LJ, Waxman DJ, Cancer Res., 57, 4830, 1997)。
腫瘍細胞に対するP450遺伝子を有するベクターの特異性は様々な方法により
成し遂げられ得る。例えば、腫瘍特異的なDNAエンハンサー配列を、専ら腫瘍
細胞内での遺伝子の発現を選択的に活性化するベクターに導入し得る(Dachs GU
, Dougherty GJ, Stradford IJ, Chaplin DJ, Oncol. Res. 9, 313, 1997)。合
成の遺伝子制御システムも導入し得る(Miller N, Whelan J, Hum Gene Ther. 8
:803, 1997)。 【0400】 実施例L:ヌードマウスの肝臓中のCyp3a4をトランスフェクトしたヘパト ーマ細胞の増殖に及ぼす腫瘍細胞崩壊剤の影響 ヒトの肝臓細胞のカルシノーマ由来の細胞系HepG2(ATCC HB8065)はヌ
ードマウスの異種移植によく適している(Ain et al., J. Surg. Res. 57:366 (
1994))。CYP3A4チトクロームP450イソ酵素は、Gonzalez et al., Me
thods Enzymol. 206:85(1991)に詳細に記載されているようにワクシニアウイル
ス系を用いてHepG2細胞で発現する。生じたトランスフェクトされた系He
pG2/CYP3A4は細胞培養で維持される。雄のヌードマウス(Harlan Spr
ague Dawley, Indianapolis, IN)を6−8週齢で用い、ハロタンを用いて麻酔
する。小さい切開を左側腹で行ない、脾臓をイクスプローズする。27G針を用
いて5x106のHepG2/CYP3A4細胞を含む培地0.05mlを脾臓
カプセルの下に注入した。脾臓が眼に見えて青白くなること及び出血がないこと
が注入成功の基準である。その切開を縫合(腹膜)及び傷クリップ(皮膚)で閉
じ、マウスを手術から回復させる。脾臓内注入は脾臓における一次的な腫瘍及び
肝臓への転移をもたらす(Giavazzi et al., Cancer Res. 46:1928(1986))。あ
る場合には、脾臓を脾臓内注入の1分後に切除し、脾臓静脈への腫瘍細胞のフラ
シングを可能にし、それによって肝臓転移が生ずる前に一次腫瘍の破裂の危険を
減少させる(Adler et al., Hepatology 22:1482(1995))。 【0401】 ビークルとして生理学的食塩水またはジメチルスルホオキサイドまたはポリエ
チレングリコール−400またはそれらのある組み合わせを用いて、週に2度静
脈内注射により腫瘍細胞崩壊化合物のプロドラッグでマウスを処理する。腫瘍細
胞注入後30及び90日の間の様々な時間間隔でマウスの体重を測り、犠牲にし
、肝臓を切除し重さを測る。肝臓/体重重量比は肝内の腫瘍増殖のパラメーター
として用いる。ビヒクルで処置した動物と比べて、プロドラッグで処理した動物
の肝臓の肝臓/体重重量比の統計的に有意な減少は腫瘍細胞崩壊活性を示す。 【0402】 実施例M:ラットにおける実験的な肝細胞性癌に及ぼす腫瘍細胞崩壊性のプロド ラッグの影響 NovikoffヘパトーマをBirns, J. Natl. Cancer Inst. 25:547(1960)に従って
タイプSAのラット(Simonsen laboratories, Giloy, CA)の腹水として維持する
。体重約250gの雄のSAラットを肝臓の腫瘍細胞移植のために用いる。実験
の当日にラットを0.3mlの生理食塩水中の23.3mgのケタミン、1.6
mgのキシラジン及び0.8mgのモルフィネの腹腔内注入により麻酔する。深
い麻酔が得れたら、小さい開腹を行ない、0.1mlの生理食塩水中の8.5x
106のヘパトーマ細胞を中央肝葉のきょう膜の下に注入する(Kurth et al.,
J. Cancer Res. Cln. Oncol. 122:421(1996))。切開は縫合(腹膜)及び傷クリ
ップ(皮膚)で閉じ、ラットを手術から回復させる。 【0403】 ビークルとして生理食塩水またはジメチルスルホオキシドまたはポリエチレン
グリコール400またはそれらのある組み合わせを用いて、腹腔内または静脈注
射により投与する腫瘍細胞崩壊性の化合物のプロドラッグでラットを毎日処理す
る。或いは、ビークルとしてポリエチレングリコール400を用いて、経口ガバ
ージュにより投与する腫瘍細胞崩壊性の化合物のプロドラッグでラットを毎日処
理する。腫瘍細胞移植の後12日目にラットを過量の麻酔剤でと殺し、カリパー
を用いて最大(a)及び最小(b)直径並びに式V=axb2/2を用いて腫瘍
の体積(V)をその場で測定する(Carsson et al., J. Cancer Res. Clin. Onc
ol. 105:20(1983))。ビークルで処理した動物と比べて、腫瘍細胞崩壊性プロド
ラッグを与えられたラットにおける腫瘍体積の統計的に有意な減少が腫瘍細胞崩
壊性活性の指標である。 【0404】 実施例N:ヌードマウスの肝臓に転移したヒトの結腸直腸腫瘍細胞の増殖に及ぼ す腫瘍細胞崩壊性プロドラッグの影響 Watson et al., Eur. J. Cancer 29A:1740(1993)に記載されたもののような肝
臓を優先的に冒すヒトの結腸直腸腫瘍ラインを細胞培養で維持する。6−8週齢
の雄のヌードマウス(Harlan Sprauge Dawley, Indianapolis, IN)は1mlの
生理食塩水中の106の腫瘍細胞の腹腔内注入を受ける。 接種の10日後、腫瘍細胞崩壊性化合物による処理を開始する。ビークルとし
て生理食塩水またはジメチルスルホオキシドまたはポリエチレングリコール40
0またはそれらのある組み合わせを用いて腹腔内または静脈注射により投与した
腫瘍細胞崩壊性の化合物のプロドラッグでマウスを毎日処理する。或いは、ビー
クルとしてポリエチレングリコール400を用いて、経口ガバージュにより投与
した腫瘍細胞崩壊性の化合物のプロドラッグでラットを毎日処理する。腫瘍細胞
移植の後40日目にマウスを犠牲にし、肝臓を切除する。眼で肝臓転移を数え、
各転移病変の断面積を、接眼レンズの1つに十字線を備えた解剖顕微鏡を用いて
測定する(Rohlff et al., Cancer Res. 59:1268,1999)。或いは、実施例Hに
記載した方法に従って肝臓/体重重量比を腫瘍負担の指標として用いる。転移数
、断面積及び/又は肝臓/体重重量比の顕著な減少は腫瘍細胞崩壊活性を示す。 【0405】 実施例O:化学安定性 腫瘍細胞崩壊剤のプロドラッグの安定性を等張性の食塩水中、及びリン酸塩緩
衝液(pH3,7及び9)中で評価する。方法 :等張性の食塩水中、及びpH3,7及び9の100mMリン酸カリウム緩
衝液中の10μg/mLプロドラッグのアリコートを、室温で1,2,5,7日
インキュベーションの後サンプリングし、HPLCにより分析する。例えば、Be
ckmann Ultrasphere C8カラム(4.6 x 150 mm)を用い、流速1.0mL/分で
0.1%v/vトリフルオロ酢酸〜80%エタノールの傾斜で溶出する。検出は
親の腫瘍細胞崩壊剤及びプロドラッグの最大吸収に対応する波長でのuv吸収に
よる。定量は真正のプロドラッグ及び親の腫瘍細胞崩壊剤標準に対する比で行な
う。結果 :プロドラッグの親の化合物又は他の生成物への分解は7日の評価期間をと
おして食塩水中でも緩衝液中でも認められなかった。結果はプロドラッグが少な
くとも7日間安定であることを証明する。 【0406】 実施例P:エステラーゼ、フォスファターゼ及び血漿に対する安定性 精製したエステラーゼ、フォスファターゼ及び血漿による解裂に対する腫瘍細
胞崩壊剤のプロドラッグの安定性を評価する。方法 :カルボキシルエステラーゼ(ブタ肝臓)及びアルカリフォスファターゼ(
子牛の腸粘膜)製品をSigma Chemical Co.(St. Louis, MO)から購入する。カ
ルボキシルエステラーゼ活性をpH8.0の0.1MTris−HCl緩衝液中
で測定する。p−ニトロフェニルアセテート、公知の基質であり反応の正の対照
、に対する活性を例えばMatsushima M., et al.(FEBS Lett. (1991) 293(1-2):
37-41)に記載のように測定する。アルカリフォスホターゼ活性を0.5mM M
gCl2を含むpH h9.8の0.1Mジエタノールアミン緩衝液中で測定する。p−ニトロフェニ
ルフォスフェート、公知の基質であり反応の正の対照、に対する活性を記載のよ
うに測定する(例えばBrenna O., et al., Biochem J. (1975) 151(2): 291-6)
。血漿は新鮮なヘパリン化したラット又はヒトの血液の遠心分離により調製する
。腫瘍細胞崩壊剤のプロドラッグをカルボキシルエステラーゼ、アルカリフォス
ホターゼ又はラット若しくはヒトの血漿を含む適当な反応混合物中で、例えば2
5μMの濃度でインキュベートする。エステラーゼ及びフォスファターゼアッセ
イの場合には平行的な反応を上に記載した酵素の公知の基質を用いて行なう。様
々な時間ポイントで反応混合物からアリコートを取りだし反応を60%までメタ
ノールを添加することにより止める。遠心及び濾過の後、メタノール性アリコー
トを実施例Oに記載するようにHPLCにより親化合物の生成について分析する
。結果 :プロドラッグのエステラーゼ、フォスホターゼまたは血漿に対する曝露の
後親化合物は検出されない。従ってプロドラッグは酵素製品による解裂に対して
抵抗性である。 【0407】 本発明の多くの態様を記載したが我々の基本的な構造を変更して本発明の生成
物及び方法を用いる他の態様を得ることができるの明らかである。従って本発明
の範囲は、説明の方法として提供した具体的な態様ではなく、特許請求の範囲に
より定義されるべきでることが理解されるであろう。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項1】 式Iの化合物、並びにその医薬的に許容し得るプロドラッグ
および塩。 【化1】 I [式中、 V、WおよびW’は独立して、−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、1−アルケニルおよ
び1−アルキニルの群から選ばれるか; VおよびZは一緒になって別の3〜5個の原子を介して結合して、5〜7個の
原子、場合により1個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基は、ヒ
ドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカ
ルボニルオキシで置換されており、該置換基はリンと結合している両方のY基か
ら3原子だけ離れた炭素原子に結合しているか; VおよびZは一緒になって別の3〜5個の原子を介して結合して、場合により
1個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基はVに隣接するYについ
てβおよびγ位に存在するアリール基と縮合しているか; VおよびWは一緒になって別の3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素
原子を含有し、場合により1個の置換基で置換された環状基を形成し、該置換基
はヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカル
ボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選ばれ、リ
ン原子と結合しているYから3原子だけ離れた該炭素原子の1つに結合している
か; ZおよびWは一緒になって別の3〜5個の原子を介して結合して、場合により
1個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、そしてVはアリール、置換アリー
ル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければいけないか;または WおよびW’は一緒になって別の2〜5個の原子を介して結合して、場合によ
り0〜2個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、そしてVはアリール、置換
アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければいけない。 Zは−CHR2OH、−CHR2OC(O)R3、−CHR2OC(S)R3 、−CHR2OC(S)OR3、−CHR2OC(O)SR3、−CHR2OC
O2R3、−OR2、−SR2、−CHR2N3、−CH2アリール、−CH(
アリール)OH、−CH(CH=CR2 2)OH、−CH(C≡CR2)OH、
−R2、−NR2 2、−OCOR3、−OCO2R3、−SCOR3、−SCO 2 R3、−NHCOR2、−NHCO2R3、−CH2NHアリール、−(CH 2 )p−OR12および−(CH2)p−SR12の群から選ばれ、 pは2または3の整数である。 但し、 a)V、Z、W、W’はすべてHであることはない。 b)Zが−R2または−OR2である場合には、Vは−H、アルキル、アラル
キルまたは脂環式ではない。 c)ZがCHR2OHである場合には、Mは−NH(低級アルキル)、−N(
低級アルキル)2、−NH(低級アルキルハライド)、−N(低級アルキルハラ
イド)2または−N(低級アルキル)(低級アルキルハライド)ではない。 d)Vがアリールまたは置換アリールである場合には、Mは−O(D)(ここ
で、Dは水素、金属イオンまたはアンモニウムイオンである)ではない。 R2は、R3の群およびHから選ばれる。 R3は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルの群から選ばれる。 R6は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
オキシアルキルおよび低級アシルの群から選ばれる。 R12は、独立して−Hおよび低級アシルからなる群から選ばれる。 各Yは、独立して−O−および−NR6−の群から選ばれる。 Mは、−OH、−NHR2または−SH基を含有する薬物MHの群から選ばれ
、該OH、−NHR2または−SH基のO、NまたはSを介して式Iのリン原子
と結合している] 【請求項2】 ZはCHR2OHであって、V、WおよびW’は共にHであ
る場合には、Mはその構造中にアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシ
ル、2,6−ジアミノプリン、ヒポキサアンチン、または式: 【化2】 [式中、 Qは独立して、H、Cl、NHRQ、NQ 2、NHC(O)RQ、N(C(O
)RQ)2、OHまたはNCHN(RQ)2である。そして、 RQはC1〜C20アルキル、アリールまたはアラルキルであって、これらは
全て場合によりヒドロキシまたはハロゲンによって置換されている] の化合物を含まない、請求項1に記載の化合物。 【請求項3】 更にZ、WおよびW’はHであって、Vはアリール、置換ア
リール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合には、Mはその構
造中に式: 【化3】 [式中、 RAおよびRBは独立して、水素、場合により置換された炭素数が1〜約14
であるアルキルまたは場合により置換された炭素数が3〜約10であるシクロア
ルキルである。 A’はNHまたは(CH2)kであって、kは0〜3の整数である。そして、 B’はカルボニルまたはSO2である] の基を含まない、請求項1に記載の化合物。 【請求項4】 MHは、抗ウイルス薬、抗癌剤、抗高脂血症薬、抗炎症薬、
抗繊維症薬、抗糖尿病薬および駆虫剤の群から選ばれるが、但し抗糖尿病薬はフ
ルクトース−ビスホスファタ−ゼインヒビターではない、請求項1に記載の化合
物。 【請求項5】 MHは、エトポシド、テニポシド、NK−611、GL−3
11、カンプトテシン、イリノテカン、9−アミノカンプトテシン、GG−21
1、トポテカン、ルルトテカン、DX−8951F、SKF107874、SK
F108025、ドデタキセル、FCE−28161、パクリタキセル、ミトキ
サントロン、コンブレタスタチンA−4、アザトキシン、ミコフェノール酸、コ
ンホルミシン、デオキシコンホルミシン、S,S−ジオキソランコンブレタスタ
チンA−4、デオキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン
、ピラルビシン、マイトマイシン、エフロルニチン、ピロキサントロン、ミトキ
サントロン、ネオカルチノスタチン、エスペラミシン、カリケアミシン シータ
およびロソキサントロンの群から選ばれる、請求項4に記載の化合物。 【請求項6】 MHは、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ピラル
ビシン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、コンブレタスタチンA
−4、S,S−ジオキソランコンブレタスタチン、ネオカルチノスタチンおよび
カリケアミシンの群から選ばれる、請求項5に記載の化合物。 【請求項7】 少なくとも1つのY基は−O−である、請求項1に記載の化
合物。 【請求項8】 両方のY基は−O−であるか、または1つのY基が−O−で
あって、そのものはW’およびW基に最も近い位置に位置している、請求項7に
記載の化合物。 【請求項9】 両方のY基は−O−である、請求項8に記載の化合物。 【請求項10】 Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換
ヘテロアリールの群から選ばれる。 WおよびW’は独立して、−H、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、1−アルケニルおよび1
−アルキニルの群から選ばれるか; VおよびWは一緒になって別の3個の炭素原子を介して結合して6個の炭素原
子を含有し、場合により1個の置換基で置換された環状基を形成し、該置換基は
ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボ
ニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選ばれ、リン
原子と結合しているYから3原子だけ離れた該炭素原子の1つと結合しているか
; ZおよびWは一緒になって別の3〜5個の原子を介して結合して場合により1
個のヘテロ原子を含有する環状基を形成するか;または WおよびW’は一緒になって別の2〜5個の原子を介して結合して場合により
0〜2個のヘテロ原子を含有する環状基を形成する、 請求項1に記載の化合物。 【請求項11】 V、WおよびW’は独立して、アリール、置換アリール、
ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、1−アルケニルおよび1−アルキニルの
群から選ばれて、Zは−OR2、−SR2、−R2、−NR2 2、−OCOR3 、−OCO2R3、−SCOR3、−SO2R3、−NHCOR2、−NHCO 2 R3、−(CH2)p−OR12および−(CH2)p−SR12の群から選
ばれるか; V、WおよびW’は独立して、H、アルキル、アラルキルおよび脂環式の群か
ら選ばれて、Zは−CHR2OH、−CHR2OC(O)R3、−CHR2OC
(S)R3、−CHR2OCO2R3、−CHR2OC(O)SR3、−CHR 2 OC(S)OR3、−SR2、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、
−CH(CH=CR2 2)OH、−CH(C≡CR2)OHおよび−CH2NH
アリールの群から選ばれるか;または VおよびWは一緒になって別の3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素
原子を含有するモノ置換された環状基を形成し、該置換基はヒドロキシ、アシル
オキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびア
リールオキシカルボニルオキシからなる群から選ばれ、リン原子と結合している
Yから3原子だけ離れた該別の炭素原子の1つと結合している 、請求項1に記載の化合物。 【請求項12】 Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテ
ロアリール、1−アルケニルおよび1−アルキニルの群から選ばれて、Zは−O
R2、−SR2、−R2、−NR2 2、−OCOR3、−OCO2R3、−SC
OR3、−SO2R3、−NHCOR2、−NHCO2R3、−(CH2)p−
OR12および−(CH2)p−SR12の群から選ばれる、請求項11に記載
の化合物。 【請求項13】 V、WおよびW’は独立して、H、アルキル、アラルキル
および脂環式の群から選ばれて、Zは−CHR2OH、−CHR2OC(O)R 3 、−CHR2OC(S)R3、−CHR2OCO2R3、−CHR2OC(O
)SR3、−CHR2OC(S)OR3、−SR2、−CH2アリール、−CH
(アリール)OH、−CH(CH=CR2 2)OH、−CH(C≡CR2)OH
および−CH2NHアリールの群から選ばれる、請求項11に記載の化合物。 【請求項14】 VおよびWは一緒になって別の3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原
子を含有し、モノ置換された環状基を形成し、該置換基はヒドロキシ、アシルオ
キシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリ
ールオキシカルボニルオキシからなる群から選ばれ、リン原子と結合しているY
から3原子だけ離れた該別の炭素原子の1つと結合している、 請求項11に記載の化合物。 【請求項15】 Z、WおよびW’はHであって、R6は−Hおよび低級ア
ルキルの群から選ばれる、請求項12に記載の化合物。 【請求項16】 Vはアリールおよび置換アリールの群から選ばれる、請求
項15に記載の化合物。 【請求項17】 Vはフェニルおよび置換フェニルの群から選ばれる、請求
項16に記載の化合物。 【請求項18】 Vはフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3−ブロモ−
4−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、2−ブロモフェニルおよび3−ブ
ロモフェニルの群から選ばれる、請求項17に記載の化合物。 【請求項19】 Vはヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの群から選
ばれる、請求項15に記載の化合物。 【請求項20】 Vは4−ピリジルである、請求項19に記載の化合物。 【請求項21】 VおよびZは一緒になって別の3〜5個の原子を介して結
合して、場合により1個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基はリ
ン原子と結合しているYに対してβおよびγ位にあるアリール基と縮合している
、請求項1に記載の化合物。 【請求項22】 アリール基は、場合により置換された単環のアリール基で
あって、Zと該アリール基との連結基はO、CH2、CH2CH2、OCH2ま
たはCH2Oの群から選ばれる、請求項21に記載の化合物。 【請求項23】 VおよびWは一緒になって別の3個の炭素原子を介して結
合して、6個の炭素原子を含有し、場合により1つの置換基でモノ置換された環
状基を形成し、該置換基はヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオ
キシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシか
らなる群から選ばれ、リン原子と結合しているYから3原子だけ離れた該別の炭
素原子の1つと結合している、 請求項11に記載の化合物。 【請求項24】 VおよびWは一緒になって、−CH2−CH(OH)−C
H2−、−CH2CH(OCOR3)−CH2−および−CH2CH(OCO2 R3)−CH2−の群から選ばれる環状基を形成する、請求項23に記載の化合
物。 【請求項25】 W、W’およびVは−Hである、請求項13に記載の化合
物。 【請求項26】 Zは−OR2、−R2、−OCOR3、−OCO2R3、
−NHCOR2、−(CH2)p−OR12および−(CH2)p−SR12の
群から選ばれる、請求項12に記載の化合物。 【請求項27】 Zは−OR2、−R2、−COR3、−OCO2R3およ
び−NHCOR2の群から選ばれる、請求項26に記載の化合物。 【請求項28】 ZはHおよび低級アルキルの群から選ばれる、請求項27
に記載の化合物。 【請求項29】 WおよびW’は独立して、H、アルキル、アラルキル、脂
環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、1−ア
ルケニルおよび1−アルキニルの群から選ばれる、請求項10に記載の化合物。 【請求項30】 WおよびW’は同一の基である、請求項29に記載の化合
物。 【請求項31】 WおよびW’はHである、請求項30に記載の化合物。 【請求項32】Mは酸素原子または窒素原子でリン原子を介して結合する、
請求項12に記載の化合物。 【請求項33】 Vはアリールおよび置換アリールの群から選ばれる、請求
項32に記載の化合物。 【請求項34】 Vはフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3−ブロモ−
4−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、2−ブロモフェニルおよび3−ブ
ロモフェニルの群から選ばれる、請求項33に記載の化合物。 【請求項35】 Vはヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの群から選
ばれる、請求項32に記載の化合物。 【請求項36】 Vは4−ピリジルである、請求項35に記載の化合物。 【請求項37】 Mは窒素原子または酸素原子を介してリン原子と結合する
、請求項13に記載の化合物。 【請求項38】 Zは−CHR2OH、−CHR2OC(O)R3および−
CHR2OCO2R3の群から選ばれ、R2はHまたはアリールである、請求項
37に記載の化合物。 【請求項39】 R2は−Hである、請求項38に記載の化合物。 【請求項40】 W’およびZは−Hであり、WおよびVは共に同一のアリ
ール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであって、Vお
よびWは互いにシスの関係である、請求項12に記載の化合物。 【請求項41】 WおよびW’はHであり、Vはアリール、置換アリール、
ヘテロアリール、置換ヘテロアリールの群から選ばれて、Zは−H、OR2およ
び−NHCOR2の群から選ばれる、請求項12に記載の化合物。 【請求項42】 Zは−Hである、請求項41に記載の化合物。 【請求項43】 Vはフェニルおよび置換フェニルの群から選ばれる、請求
項42に記載の化合物。 【請求項44】 Vは少なくとも1つの窒素原子を含有する場合により置換
された単環ヘテロアリールである、請求項42に記載の化合物。 【請求項45】 Vは4−ピリジルである、請求項44に記載の化合物。 【請求項46】 Vはフェニル、1〜3個のハロゲン原子で置換されたフェ
ニルおよび4−ピリジルの群から選ばれ、MHはエトポシド、ドキソルビシンお
よびタキソールの群から選ばれる、請求項41に記載の化合物。 【請求項47】 Mは酸素原子でリン原子と結合する、請求項42に記載の
化合物。 【請求項48】 MHはエピポドフィロトキシンクラス由来である、請求項
1に記載の化合物。 【請求項49】 MHはエトポシド、テニポシド、NK−611、GL−3
31およびアザトキシンの群から選ばれる、請求項48に記載の化合物。 【請求項50】 MHはカンプトテシンクラス由来である、請求項1に記載
の化合物。 【請求項51】 MHはカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルル
トテカン、9−アミノカンプトテシン、GL−211、DX−8951F、SK
F10874およびSKF108025の群から選ばれる、請求項50に記載の
化合物。 【請求項52】 MHはC−20ヒドロキシル基を介してリン原子と結合す
る、請求項50に記載の化合物。 【請求項53】 MHはカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルル
トテカンおよび9−アミノカンプトテシンの群から選ばれる、請求項50に記載
の化合物。 【請求項54】 MHはコンブレタスタチンアナログクラスから選ばれる、
請求項1に記載の化合物。 【請求項55】 MHはアントラピラゾールクラスから選ばれる、請求項1
に記載の化合物。 【請求項56】 MHはアントラサイクリンクラスから選ばれる、請求項1
に記載の化合物。 【請求項57】 MHはドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、
ピラルビシンおよびエピルビシンの群から選ばれる、請求項56に記載の化合物
。 【請求項58】 MHはグリコシドアミンを介してリン原子と結合する、請
求項56に記載の化合物。 【請求項59】 MHはアルコールまたはフェノール性ヒドロキシを介して
リン原子と結合する、請求項56に記載の化合物。 【請求項60】 MHはグリコシドヒドロキシルを介してリン原子と結合す
る、請求項59に記載の化合物。 【請求項61】 MHはピラルビシンおよびドキソルビシンの群から選ばれ
る、請求項57に記載の化合物。 【請求項62】 MHはグリコシドアミン、アルコールまたはフェノール性
ヒドロキシルを介してリン原子と結合する、請求項61に記載の化合物。 【請求項63】 MHはエネジイン抗生物質クラス由来である、請求項1に
記載の化合物。 【請求項64】 MHはタキサンクラス由来である、請求項1に記載の化合
物。 【請求項65】 式Iの化合物、並びにその医薬的に許容し得るプロドラッ
グおよび塩。 【化4】[式中、 V、WおよびW’は独立して、−H、アルキル、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリールおよび置換ヘテロアリールの群から選ばれる。 Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、1−ア
ルケニルおよび1−アルキニルの群から選ばれる。 Zは−OR2、−SR2、−R2、−NR2 2、−OCOR3、−OCO2R 3 、−SCOR3、−SCO2R3、−NHCOR2、−NHCO2R3、−(
CH2)p−OR12および−(CH2)p−SR12の群から選ばれ、 pは2または3の整数である。 但し、 a)Vがアリールまたは置換アリールである場合には、Mは−O(D)(ここ
で、Dは水素、金属イオンまたはアンモニウムイオンである)ではない。 b)ZがCHR2OHである場合には、Mは−NH(低級アルキル)、−N(
低級アルキル)2、−NH(低級アルキルハライド)、−N(低級アルキルハラ
イド)2または−N(低級アルキル)(低級アルキルハライド)ではない。 R2は、R3の群および−Hから選ばれる。 R3は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルの群から選ばれる。 R6は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
オキシアルキルおよび低級アシルの群から選ばれる。 R12は、−Hおよび低級アシルからなる群から選ばれる。 各Yは独立して、−O−および−NR6−の群から選ばれる。 Mは、−OH、−NHR2または−SH基を有する薬物MHの群から選ばれ、
該OH、−NHR2または−SH基のO、NまたはSを介して式Iのリン原子と
結合している] 【請求項66】 MHは、抗ウイルス薬、抗癌剤、抗高脂血症薬、抗炎症薬
、抗繊維症薬、抗糖尿病薬および駆虫剤の群から選ばれるが、但し抗糖尿病薬は
フルクトース−ビスホスファタ−ゼインヒビターではない、請求項65に記載の
化合物。 【請求項67】 MHは、エトポシド、テニポシド、NK−611、GL−
311、カンプトテシン、イリノテカン、9−アミノカンプトテシン、GG−2
11、トポテカン、ルルトテカン、DX−8951F、SKF107874、S
KF108025、ドデタキセル、FCE−28161、パクリタキセル、ミト
キサントロン、コンブレタスタチンA−4、アザトキシン、ミコフェノール酸、
コンホルミシン、デオキシコンホルミシン、S,S−ジオキソランコンブレタス
タチンA−4、デオキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシ
ン、ピラルビシン、マイトマイシン、エフロルニチン、ピロキサントロン、ミト
キサントロン、ネオカルチノスタチン、エスペラミシン、カリケアミシン シー
タおよびロソキサントロンの群から選ばれる、請求項66に記載の化合物。 【請求項68】 MHは、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ピラ
ルビシン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、コンブレタスタチン
A−4、S,S−ジオキソランコンブレタスタチン、ネオカルチノスタチンおよ
びカリケアミシンの群から選ばれる、請求項67に記載の化合物。 【請求項69】 少なくとも1つのYは−O−である、請求項65に記載の
化合物。 【請求項70】 両方のY基は−O−であるか、または1つのY基が−O−
であって、そのものはW’およびW基に最も近い位置に位置している、請求項6
9に記載の化合物。 【請求項71】 両方のY基が−O−である、請求項70に記載の化合物。 【請求項72】 Z、WおよびW’はHであり、Vはアリール、置換アリー
ル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの群から選ばれる、請求項71に
記載の化合物。 【請求項73】 Z、WおよびW’はHであり、R6は−Hおよび低級アル
キルの群から選ばれる、請求項65に記載の化合物。 【請求項74】 Vはアリールおよび置換アリールの群から選ばれる、請求
項73に記載の化合物。 【請求項75】 Vはフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3−ブロモ−
4−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、2−ブロモフェニルおよび3−ブ
ロモフェニルの群から選ばれる、請求項74に記載の化合物。 【請求項76】 Vはヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの群から選
ばれる、請求項73に記載の化合物。 【請求項77】 Vは4−ピリジルである、請求項76に記載の化合物。 【請求項78】 Zは−OR2、−R2、−OCOR3、−OCO2R3、
−NHCOR2、−(CH2)p−OR12および−(CH2)p−SR12の
群から選ばれる、請求項65に記載の化合物。 【請求項79】 WおよびW’は同一の基である、請求項65に記載の化合
物。 【請求項80】 Z、WおよびW’はHである、請求項79に記載の化合物
。 【請求項81】 Mは酸素原子または窒素原子を介してリン原子と結合する
、請求項66に記載の化合物。 【請求項82】 Vはアリールおよび置換アリールの群から選ばれる、請求
項81に記載の化合物。 【請求項83】 Vはフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3−ブロモ−
4−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、2−ブロモフェニルおよび3−ブ
ロモフェニルの群から選ばれる、請求項82に記載の化合物。 【請求項84】 Vはヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの群から選
ばれる、請求項81に記載の化合物。 【請求項85】 Vは4−ピリジルである、請求項84に記載の化合物。 【請求項86】 Vはフェニル、1〜2個のハロゲンで置換されたフェニル
および4−ピリジルの群から選ばれ、MHはエトポシド、ドキソルビシンおよび
タキソールの群から選ばれる、請求項81に記載の化合物。 【請求項87】 MHはエピポドフィロトキシンクラス由来である、請求項
65に記載の化合物。 【請求項88】 MHはエトポシド、テニポシド、NK−611、GL−3
31およびアザトキシンの群から選ばれる、請求項87に記載の化合物。 【請求項89】 MHはカンプトテシンクラス由来である、請求項65に記
載の化合物。 【請求項90】 MHはカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルル
トテカン、9−アミノカンプトテシン、GL−11、DX−8951F、SKF
107874およびSKF108025の群から選ばれる、請求項89に記載の
化合物。 【請求項91】 MHはC20ヒドロキシル基でリン原子と結合している、
請求項89に記載の化合物。 【請求項92】 MHはカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルル
トテカンおよび9−アミノカンプトテシンの群から選ばれる、請求項89に記載
の化合物。 【請求項93】 MHはコンブレタスタチンアナログクラスから選ばれる、
請求項65に記載の化合物。 【請求項94】 MHはアントラピラゾールクラスから選ばれる、請求項6
5に記載の化合物。 【請求項95】 MHはアントラサイクリンクラスから選ばれる、請求項6
5に記載の化合物。 【請求項96】 MHはドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、
ピラルビシンおよびエピルビシンの群から選ばれる、請求項95に記載の化合物
。 【請求項97】 MHはグリコシドアミンを介してリン原子と結合する、請
求項95に記載の化合物。 【請求項98】 MHはアルコールまたはフェノール性ヒドロキシを介して
リン原子と結合する、請求項95に記載の化合物。 【請求項99】 MHはグリコシドヒドロキシルを介してリン原子と結合す
る、請求項95に記載の化合物。 【請求項100】 MHはピラルビシンおよびドキソルビシンの群から選ば
れる、請求項96に記載の化合物。 【請求項101】 MHはグリコシドアミン、アルコールまたはフェノール
性ヒドロキシルを介してリン原子と結合する、請求項100に記載の化合物。 【請求項102】 MHはエネジイン抗生物質クラス由来である、請求項6
5に記載の化合物。 【請求項103】 MHはタキサンクラス由来である、請求項65に記載の
化合物。 【請求項104】 式Iの化合物、並びにその医薬的に許容し得るプロドラ
ッグおよび塩。 【化5】 [式中、 Zは−CHR2OH、−CHR2OC(O)R3、−CHR2OC(S)R3 、−CHR2OCO2R3、−CHR2OC(O)SR3、−CHR2OC(S
)OR3、−SR2、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(C
H=CR2 2)OH、−CH(C≡CR2)OHおよび−CH2NHアリールの
群から選ばれる。 V、WおよびW’は独立して、−H、アルキル、アラルキルおよび脂環式の群
から選ばれる。 但し、 a)ZがCHR2OHである場合には、Mは−NH(低級アルキル)、−N(
低級アルキル)2、−NH(低級アルキルハライド)、−N(低級アルキルハラ
イド)2または−N(低級アルキル)(低級アルキルハライド)ではない。 b)Vがアリールまたは置換アリールである場合には、Mは−O(D)(ここ
で、Dは水素、金属イオンまたはアンモニウムイオンである)ではない。 R2は、R3の群およびHから選ばれる。 R3は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルの群から選ばれる。 R6は、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
オキシアルキルおよび低級アシルの群から選ばれる。 各Yは、独立して−O−および−NR6−の群から選ばれる。 Mは、−OH、−NHR2または−SH基を含有する薬物MHの群から選ばれ
、該OH、−NHR2または−SH基のO、NまたはSを介して式Iのリン原子
と結合している] 【請求項105】 MHは、抗ウイルス薬、抗癌剤、抗高脂血症薬、抗炎症
薬、抗繊維症薬、抗糖尿病薬および駆虫剤の群から選ばれるが、但し抗糖尿病薬
はフルクトース−ビスホスファタ−ゼインヒビターではない、請求項104に記
載の化合物。 【請求項106】 MHは、エトポシド、テニポシド、NK−611、GL
−311、カンプトテシン、イリノテカン、9−アミノカンプトテシン、GG−
211、トポテカン、ルルトテカン、DX−8951F、SKF107874、
SKF108025、ドデタキセル、FCE−28161、パクリタキセル、ミ
トキサントロン、コンブレタスタチンA−4、アザトキシン、ミコフェノール酸
、コンホルミシン、デオキシコンホルミシン、S,S−ジオキソランコンブレタ
スタチンA−4、デオキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビ
シン、ピラルビシン、マイトマイシン、エフロルニチン、ピロキサントロン、ミ
トキサントロン、ネオカルチノスタチン、エスペラミシン、カリケアミシン シ
ータおよびロソキサントロンの群から選ばれる、請求項105に記載の化合物。 【請求項107】 MHは、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ピ
ラルビシン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、コンブレタスタチ
ンA−4、S,S−ジオキソランコンブレタスタチン、ネオカルチノスタチンお
よびカリケアミシンの群から選ばれる、請求項106に記載の化合物。 【請求項108】 少なくとも1つのY基は−O−である、請求項104に
記載の化合物。 【請求項109】 両方のY基は−O−であるか、または1つのY基が−O
−であって、そのものはW’およびW基に最も近い位置に位置している、請求項
108に記載の化合物。 【請求項110】 両方のY基が−O−である、請求項107に記載の化合
物。 【請求項111】 V、WおよびW’は−Hである、請求項104に記載の
化合物。 【請求項112】 WおよびW’は同一の基である、請求項104に記載の
化合物。 【請求項113】 V、WおよびW’はHである、請求項112に記載の化
合物。 【請求項114】 Mは酸素原子または窒素原子を介してリン原子と結合す
る、請求項104に記載の化合物。 【請求項115】 Zは−CHR2OH、−CHR2OC(O)R3および
−CHR2OCO2R3の群から選ばれ、R2はHまたはアリールである、請求
項111に記載の化合物。 【請求項116】 R2は−Hであって、Yは−O−である、請求項115
に記載の化合物。 【請求項117】 MHはエピポドフィロトキシンクラス由来である、請求
項104に記載の化合物。 【請求項118】 MHはエトポシド、テニポシド、NK−611、GL−
331およびアザトキシンの群から選ばれる、請求項117に記載の化合物。 【請求項119】 MHはカンプトテシンクラス由来である、請求項104
に記載の化合物。 【請求項120】 MHはカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ル
ルトテカン、9−アミノカンプトテシン、GL−211、DX−8951F、S
KF107874およびSKF108025の群から選ばれる、請求項119に
記載の化合物。 【請求項121】 MHはC−20ヒドロキシル基を介してリン原子と結合
する、請求項119に記載の化物。 【請求項122】 MHはカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ル
ルトテカンおよび9−アミノカンプトテシンの群から選ばれる、請求項119に
記載の化合物。 【請求項123】 MHはコンブレタスタチン群アナログクラスから選ばれ
る、請求項104に記載の化合物。 【請求項124】 MHはアントラピラゾールクラスから選ばれる、請求項
104に記載の化合物。 【請求項125】 MHはアントラサイクリンクラス由来である、請求項1
04に記載の化合物。 【請求項126】 MHはドキソルブシン、ダウノルビシン、イダルビシン
、ピラルビシンおよびエピルビシンの群から選ばれる、請求項125に記載の化
合物。 【請求項127】 MHはグリコシドアミンを介してリン原子と結合する、
請求項125に記載の化合物。 【請求項128】 MHはアルコールまたはフェノール性ヒドロキシを介し
てリン原子と結合する、請求項125に記載の化合物。 【請求項129】 MHはグリコシドヒドロキシルを介してリン原子と結合
する、請求項125に記載の化合物。 【請求項130】 MHはピラルビシンおよびドキソルビシンの群から選ば
れる、請求項126に記載の化合物。 【請求項131】 MHはグリコシドアミン、アルコールまたはフェノール
性ヒドロキシルでリン原子と結合する、請求項130に記載の化合物。 【請求項132】 MHはエネジイン抗生物質クラス由来である、請求項1
04に記載の化合物。 【請求項133】 MHはタキサンクラス由来である、請求項104に記載
の化合物。 【請求項134】 式IIIの化合物、並びにその医薬的に許容し得るプロ
ドラッグおよび塩。 【化6】 [式中、 Z’は−OH、−OC(O)R3、−CO2R3および−OC(O)SR3の
群から選ばれる。 D3およびD4は独立して、−H、アルキル、−OHおよび−OC(O)R3 の群から選ばれる。 R2は、R3の群およびHから選ばれる。 R3は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルの群から選ばれる。 各Yは独立して、−O−および−NR6−の群から選ばれる。 Mは、−OH、−NHR2または−SH基を含有する薬物MHの群から選ばれ
、該−OH、−NHR2または−SH基のO、NまたはSを介して式Iのリン原
子と結合している] 【請求項135】 MHは、抗ウイルス薬、抗癌剤、抗高脂血症薬、抗炎症
薬、抗繊維症薬、抗糖尿病薬および駆虫剤の群から選ばれるが、但し抗糖尿病薬
はフルクトース−ビスホスファタ−ゼインヒビターではない、請求項134に記
載の化合物。 【請求項136】 MHはエトポシド、テニポシド、NK−611、カンプ
トテシン、イリノテカン、9−アミノカンプトテシン、GG−211、トポテカ
ン、ルルトテカン、DX−8951F、SKF107874、SKF10802
5、ドセタキセル、FCE−28161、パクリタキセル、ミトキサントロン、
コンブレタスタチンA−4、アザトキシン、ミコフェノール酸、コフォルミシン
、デオキソコフォルミシン、S,S−ジオキソランコンブレタスタチンA−4、
ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルブシン
、ミトミシン、エフロールニチン、ピロキサントロン、ミトキサントロン、ネオ
カルチノスタチン、エスペラミシン、カリケアミシンテタおよびイソキサントロ
ンの群から選ばれる、請求項135に記載の化合物。 【請求項137】 MHはエトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ピラ
ルビシン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、コンブレタスタチン
A−4、S,S−ジオキソランコンブレタスタチン、ネオカルチノスタチンおよ
びカリケアミシンの群から選ばれる、請求項136に記載の化合物。 【請求項138】 少なくとも1つのY基は−O−である、請求項134に
記載の化合物。 【請求項139】 両方のY基が−O−である、請求項134に記載の化合
物。 【請求項140】 Mは酸素原子または窒素原子を介してリン原子と結合し
ている、請求項134に記載の化合物。 【請求項141】 MHはエピポドフィロトキシン群由来である、請求項1
34に記載の化合物。 【請求項142】 MHはエトポシド、テニポシド、NK−611、GL−
331およびアザトキシンの群から選ばれる、請求項141に記載の化合物。 【請求項143】 MHはカンプトテシン群由来である、請求項134に記
載の化合物。 【請求項144】 MHはカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、9
−アミノカンプトテシン、GL−211、DX−8951F、SKF10784
およびSKF108025の群から選ばれる、請求項143に記載の化合物。 【請求項145】 MHはC−20ヒドロキシ基を介してリン原子と結合し
ている、請求項143に記載の化合物。 【請求項146】 MHはカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ル
ルトテカンおよび9−アミノカンプトテシンの群から選ばれる、請求項143に
記載の化合物。 【請求項144】 MHはコンブレタスタチンアナログ群から選ばれる、請
求項134に記載の化合物。 【請求項145】 MHはアントラピラゾール群から選ばれる、請求項13
4に記載の化合物。 【請求項146】 MHはアントラサイクリン群由来である、請求項134
に記載の化合物。 【請求項147】 MHはドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン
、ピラルビシンおよびエピルビシンの群から選ばれる、請求項146に記載の化
合物。 【請求項148】 MHはグリコシドアミンを介してリン原子と結合してい
る、請求項146に記載の化合物。 【請求項149】 MHはアルコールまたはフェノール性ヒドロキシルvリ
ン原子と結合している、請求項146に記載の化合物。 【請求項150】 MHはグリコシドヒドロキシルを介してリン原子と結合
している、請求項146に記載の化合物。 【請求項151】 MHハピラルビシンおよびドキソルビシンの群から選ば
れる、請求項147に記載の化合物。 【請求項152】 MHはグリコシドアミン、アルコールまたはフェノール
性ヒドロキシルを介してリン原子と結合している、請求項151に記載の化合物
。 【請求項153】 MHはエネジイン抗生物質群由来である、請求項134
に記載の化合物。 【請求項154】 MHはタキサン群由来である、請求項134に記載の化
合物。 【請求項155】 Vに対してジェミナルな水素および二重結合を介してリ
ン原子と結合している酸素が互いにシス配置である、請求項12に記載の化合物
。 【請求項156】 Vに対してジェミナルな水素および二重結合を介してリ
ン原子と結合している酸素が互いにシス配置である、請求項65に記載の化合物
。 【請求項157】 W’およびZはHであり、WVおよびVはともに同一の
アリール、置換アリール、ヘテリアリールまたは置換ヘテリアリールであって、
VおよびWは互いにトランスの関係である、請求項12に記載の化合物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022546340A (ja) * | 2019-08-21 | 2022-11-04 | シャンハイ・チャンチェンイーヤオクァージー・カンパニー・リミテッド | アミン、アミド、フェノールの送達に用いられるプロドラッグプラットフォーム |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6312662B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
US6752981B1 (en) | 1999-09-08 | 2004-06-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs for liver specific drug delivery |
MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
EP1736478B1 (en) | 2000-05-26 | 2015-07-22 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
JP2003304896A (ja) | 2002-04-15 | 2003-10-28 | Yasushi Yamazoe | ヒトcyp3a誘導能の測定法 |
CA2485597C (en) | 2002-05-13 | 2013-07-02 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa |
JP4476811B2 (ja) * | 2002-05-13 | 2010-06-09 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Pmeaおよびそのアナログの新規ホスホン酸系プロドラッグ |
BR0312278A (pt) * | 2002-06-28 | 2007-06-19 | Idenix Cayman Ltd | éster 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil citidina para tratamento de infecções por flaviviridae |
US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
NZ537662A (en) * | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
AU2003247084B9 (en) | 2002-06-28 | 2018-07-26 | Centre National De La Recherche Scientifique | Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections |
DE60329211D1 (de) * | 2002-10-31 | 2009-10-22 | Metabasis Therapeutics Inc | Cytarabin-monophosphate prodrugs |
RU2005118421A (ru) * | 2002-11-15 | 2006-01-20 | Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) | 2'-разветвленные нуклеозиды и мутация flaviviridae |
CA2509687C (en) * | 2002-12-12 | 2012-08-14 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
JP2006514038A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-04-27 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | 3’−ヌクレオシドプロドラッグの生産方法 |
EP2428516A1 (en) | 2003-11-19 | 2012-03-14 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
JP5142716B2 (ja) * | 2004-06-08 | 2013-02-13 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | サイクリックエステルのルイス酸介在合成法 |
AU2005256963A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Centre National De La Recherche Scientifique | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
US7348026B2 (en) * | 2004-10-05 | 2008-03-25 | Hsing-Wen Sung | Nanoparticles for targeting hepatoma cells |
JP2008520575A (ja) * | 2004-11-15 | 2008-06-19 | セプタイア インコーポレイテッド | プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤およびその使用方法 |
JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
CA2606499C (en) | 2005-05-26 | 2017-06-13 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases |
EP1928475B1 (en) * | 2005-08-15 | 2018-05-23 | Riboscience LLC | Antiviral phosphoramidates of 4'-c-azido-substituted pronucleotides |
NO324263B1 (no) | 2005-12-08 | 2007-09-17 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser |
US7781576B2 (en) * | 2005-12-23 | 2010-08-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
WO2008118150A2 (en) * | 2006-11-10 | 2008-10-02 | Novacea, Inc. | Nitric oxide synthase as a marker for treatment with bioreducible prodrugs |
US20080261913A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
US8466096B2 (en) * | 2007-04-26 | 2013-06-18 | Afton Chemical Corporation | 1,3,2-dioxaphosphorinane, 2-sulfide derivatives for use as anti-wear additives in lubricant compositions |
CN106279283A (zh) | 2007-08-13 | 2017-01-04 | 症变治疗公司 | 新颖的葡糖激酶活化剂 |
NZ583824A (en) | 2007-09-26 | 2012-06-29 | Sinai School Medicine | Azacytidine analogues and uses thereof |
US8415321B2 (en) | 2008-04-15 | 2013-04-09 | Raymond F. Schinazi | Nucleoside derivatives for treatment of Caliciviridae infections, including Norovirus infections |
KR20110065440A (ko) * | 2008-07-02 | 2011-06-15 | 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물 및 제약 조성물 |
CN101525361B (zh) | 2009-04-21 | 2010-11-17 | 济南圣鲁金药物技术开发有限公司 | 基于吉西他滨结构的前药及其合成方法及应用 |
WO2011123586A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US8884027B2 (en) | 2010-10-22 | 2014-11-11 | University Of Rochester | Melampomagnolide B derivatives as antileukemic and cytotoxic agents |
CA2818853A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus |
WO2012154321A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-11-15 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US10449210B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-10-22 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Prodrug compounds and their uses |
US10201559B2 (en) | 2014-03-14 | 2019-02-12 | Alltech, Inc. | Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof |
EP3164136A4 (en) | 2014-07-02 | 2018-04-04 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
WO2017048252A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | Alltech, Inc. | Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof |
US11202789B2 (en) | 2016-11-21 | 2021-12-21 | Viking Therapeutics, Inc. | Method of treating glycogen storage disease |
KR102600115B1 (ko) | 2017-06-05 | 2023-11-09 | 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 섬유증 치료를 위한 조성물 |
CA3087932A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
CA3094167A1 (en) | 2018-03-22 | 2019-09-26 | Viking Therapeutics, Inc. | Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound |
WO2020117962A1 (en) | 2018-12-05 | 2020-06-11 | Viking Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation |
EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998017281A1 (en) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Vion Pharmaceuticals, Inc. | MONOPHOSPHATE PRODRUGS OF β-L-FD4C AND β-L-FddC AS POTENT ANTIVIRAL AGENTS |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL99649C (ja) | 1956-12-20 | |||
US3796700A (en) | 1970-06-30 | 1974-03-12 | Takedo Chem Ind Ltd | Adenosine derivatives and the production thereof |
US4376165A (en) | 1978-06-22 | 1983-03-08 | Miles Laboratories, Inc. | Method of preparing an enzyme-labeled ligand for use in specific binding assays and the labeled conjugate produced thereby |
US4318982A (en) | 1979-06-04 | 1982-03-09 | Miles Laboratories, Inc. | FMN-Labeled specific binding assay |
US4340668A (en) | 1979-06-04 | 1982-07-20 | Miles Laboratories, Inc. | Heme-labeled specific binding assay |
US4255566A (en) | 1980-02-19 | 1981-03-10 | Miles Laboratories | Flavin adenine dinucleotide derivatives and labeled conjugates prepared therefrom |
US4447529A (en) | 1981-07-06 | 1984-05-08 | Miles Laboratories, Inc. | Preparing homogeneous specific binding assay element to avoid premature reaction |
FR2562543B1 (fr) | 1984-04-10 | 1987-09-25 | Elf Aquitaine | Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications |
US4968788A (en) | 1986-04-04 | 1990-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops |
US5091552A (en) | 1986-06-30 | 1992-02-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Novel antitumor aldophosphamide analogs |
EP0338372A3 (en) * | 1988-04-22 | 1991-10-09 | American Cyanamid Company | Solubilized pro-drugs |
ATE128623T1 (de) | 1988-08-02 | 1995-10-15 | Nissan Chemical Ind Ltd | Mittel zur verbesserung von arzneimitteleffekten für antitumormittel. |
DE10399025I2 (de) * | 1990-09-14 | 2007-11-08 | Acad Of Science Czech Republic | Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten |
US5567592A (en) | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
GB9618634D0 (en) | 1996-09-06 | 1996-10-16 | Univ Southampton | Anti cancer drugs |
ATE253073T1 (de) | 1997-03-07 | 2003-11-15 | Metabasis Therapeutics Inc | Neue benzimidazol inhibitoren der fructose-1,6- bisphosphatase |
WO1998039344A1 (en) | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
US6054587A (en) * | 1997-03-07 | 2000-04-25 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
US5962522A (en) | 1997-09-05 | 1999-10-05 | Avmax, Inc. | Propyl gallate to increase bioavailability of orally administered pharmaceutical compounds |
JP4741725B2 (ja) | 1998-03-06 | 2011-08-10 | メタベイシス・セラピューティクス・インコーポレーテッド | リン含有化合物のための新規なプロドラッグ |
US6312662B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
CZ20013180A3 (cs) | 1999-03-05 | 2002-02-13 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Nové cyklické fosforamidáty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují |
US6752981B1 (en) | 1999-09-08 | 2004-06-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs for liver specific drug delivery |
-
2000
- 2000-09-08 US US09/657,919 patent/US6752981B1/en not_active Expired - Lifetime
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-
2004
- 2004-05-12 US US10/844,747 patent/US7303739B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998017281A1 (en) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Vion Pharmaceuticals, Inc. | MONOPHOSPHATE PRODRUGS OF β-L-FD4C AND β-L-FddC AS POTENT ANTIVIRAL AGENTS |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022546340A (ja) * | 2019-08-21 | 2022-11-04 | シャンハイ・チャンチェンイーヤオクァージー・カンパニー・リミテッド | アミン、アミド、フェノールの送達に用いられるプロドラッグプラットフォーム |
JP7470456B2 (ja) | 2019-08-21 | 2024-04-18 | チャンチュン・チャンチェン・ファーマシューティカル・テクノロジー・カンパニー・リミテッド | アミン、アミド、フェノールの送達に用いられるプロドラッグプラットフォーム |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU7361400A (en) | 2001-04-10 |
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US7303739B2 (en) | 2007-12-04 |
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