JP2003508539A - 肝臓に特異的なドラッグデリバリーのためのプロドラッグ - Google Patents

肝臓に特異的なドラッグデリバリーのためのプロドラッグ

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アルコール、アミンおよびチオールを含有する薬物の新規な環状ホス（ホルアミデまたはフェ）ートプロドラッグ、それらの製造法、それらの合成中間体およびそれらの使用に関する。本発明の別の態様は、肝臓並びにチトクロムＰ４５０を発現する似た組織および細胞ヘの薬物分配の増大によって利益を得る疾患を処置するための該プロドラッグの使用である。該疾患としては、肝炎、癌、肝臓繊維症、マラリア、他のウイルス感染症および寄生虫感染症、並びに肝臓が生化学的な最終産物（例えば、グルコース（糖尿病）；コレステロール、脂肪酸およびトリグセリド（高脂血症）（アテローム硬化症）（肥満症））の過剰産生の原因である代謝疾患を含む。１態様においては、本発明は経口薬物運搬を増大するためのプロドラッグの使用に関する。別の態様においては、該プロドラッグを薬物の薬力学的な半減期を延長するために使用する。加えて、本発明のプロドラッグ方法論は、親薬物の徐放性運搬を得るのに使用する。別の態様においては、該プロドラッグを薬物の治療学的な指標を増大させるのに使用する。本発明の別の態様においては、これらのプロドラッグの製造法を記載する。別の態様においては、該プロドラッグはまた肝臓に画像診断剤を運搬するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 （技術分野） 本発明は、アルコール、アミンおよびチオールを含有する化合物の新規なプロ
ドラッグ、それらの製造法、それらの合成中間体、並びにそれらの使用に関する
。本発明のプロドラッグは、高い組織特異性で薬物を肝臓に運搬するのに使用す
ることができる。 【０００２】 （背景技術） 以下の本発明の背景技術の記載は、本発明の理解を助けるために提供するもの
であって、本発明が先行技術であることを認めたり、または記載するものではな
い。引用する全ての刊行物は本明細書の一部を構成する。 【０００３】 薬物により誘発される毒性および薬理学的な副作用は、薬物療法の薬理学的な
利益に無関係な組織中の薬物または薬物代謝産物による相互作用に関係すること
が多い。他の場合には、用量限定の毒性または標的組織中の不適当な薬物レベル
のために、所望の薬理学的な効果が得られることが少ない。従って、薬物を特定
の組織または器官に運搬することが必要となる。高い器官特異性は多数の機構（
これは、標的器官への局所的な投与を含む）および薬物とタンパク質との複合体
によって達成することができる。薬物とタンパク質との複合体は、低い経口アベ
イラビリティ、担体の製造および薬物の負荷における制限、疾患組織における受
容体の調節の低下に起因する肝臓による取り込み減少の可能性および高頻度な抗
体の誘発を示す。３つめのアプローチは、標的器官中に豊富に存在する酵素によ
って活性化されるプロドラッグの使用を内含する。 【０００４】 現在の療法により満足に処置されない疾患（例えば、肝炎、癌、マラリアおよ
び繊維症）を処置するのに薬物を肝臓に運搬する必要が特にある。これらの病気
についての多数の療法は、治療学的な指標が狭い。肝臓が、疾患の病原の直接的
な一因である生化学的な最終産物の過剰産生の原因である他の疾患（例えば、高
脂血症）もまた、肝臓に特異的な薬物運搬を用いて処置することができる。従っ
て、特異性を増大するプロドラッグに対する必要性は更に存在する。 【０００５】 （発明の概要） 本発明は、アルコール、アミンおよびチオールを含有する薬物の新規な環状ホ
ス（ホルアミデまたはフェ）ート（phosph(oramid)ate）プロドラッグ、それら
の製造法、それらの合成中間体およびそれらの使用に関する。本発明の別の態様
は、肝臓並びにチトクロムＰ４５０を発現する似た組織および細胞ヘの薬物分配
の増大によって利益を得る疾患を処置するための該プロドラッグの使用である。
該疾患としては、肝炎、癌、肝臓繊維症、マラリア、他のウイルス感染症および
寄生虫感染症、並びに肝臓が生化学的な最終産物（例えば、グルコース（糖尿病
）；コレステロール、脂肪酸およびトリグセリド（高脂血症）（アテローム硬化
症）（肥満症））の過剰産生の原因である代謝疾患を含む。１態様においては、
本発明は経口薬物運搬を増大するためのプロドラッグの使用に関する。別の態様
においては、該プロドラッグを薬物の薬力学的な半減期を延長するために使用す
る。加えて、本発明のプロドラッグ方法論は、親薬物の徐放性を得るのに使用す
る。別の態様においては、該プロドラッグを薬物の治療学的な指標を増大させる
のに使用する。本発明の別の態様においては、これらのプロドラッグの製造法を
記載する。別の態様においては、該プロドラッグはまた肝臓に画像診断薬を運搬
するのにも有用である。 【０００６】 本発明の１態様は式Ｉのプロドラッグ、並びにその医薬的に許容し得るプロド
ラッグおよび塩に関する。 【化７】 I ［式中、 Ｖ、ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニルおよ
び１−アルキニルの群から選ばれるか； ＶおよびＺは一緒になって別の３〜５個の原子を介して結合して、５〜７個の
原子、場合により１個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基は、ヒ
ドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカ
ルボニルオキシで置換されており、該置換基はリンと結合している両方のＹ基か
ら３原子だけ離れた炭素原子に結合しているか； ＶおよびＺは一緒になって別の３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基はＶに隣接するＹについ
てβおよびγ位に存在するアリール基と縮合しているか； ＶおよびＷは一緒になって別の３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含有し、場合により１個の置換基で置換された環状基を形成し、該置換基
はヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカル
ボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選ばれ、リ
ン原子と結合しているＹから３原子だけ離れた該炭素原子の１つに結合している
か； ＺおよびＷは一緒になって別の３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、そしてＶはアリール、置換アリー
ル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければいけないか；または ＷおよびＷ’は一緒になって別の２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、そしてＶはアリール、置換
アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければいけない。 Ｚは−ＣＨＲ２ＯＨ、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ）Ｒ３ 、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＣＨＲ２ＯＣ
Ｏ２Ｒ３、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＣＨＲ２Ｎ３、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ（
アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ２ ２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ２）ＯＨ、
−Ｒ２、−ＮＲ２ ２、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＳＣＯＲ３、−ＳＣＯ ２ Ｒ３、−ＮＨＣＯＲ２、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＮＨアリール、−（ＣＨ ２ ）ｐ−ＯＲ１２および−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ１２の群から選ばれ、 ｐは２または３の整数である。 但し、 ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてＨであることはない。 ｂ）Ｚが−Ｒ２または−ＯＲ２である場合には、Ｖは−Ｈ、アルキル、アラル
キルまたは脂環式ではない。 ｃ）ＺがＣＨＲ２ＯＨである場合には、Ｍは−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（
低級アルキル）２、−ＮＨ（低級アルキルハライド）、−Ｎ（低級アルキルハラ
イド）２または−Ｎ（低級アルキル）（低級アルキルハライド）ではない。 ｄ）Ｖがアリールまたは置換アリールである場合には、Ｍは−Ｏ（Ｄ）（ここ
で、Ｄは水素、金属イオンまたはアンモニウムイオンである）ではない。 Ｒ２は、Ｒ３の群およびＨから選ばれる。 Ｒ３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルの群から選ばれる。 Ｒ６は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
オキシアルキルおよび低級アシルの群から選ばれる。 Ｒ１２は、独立して−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれる。 各Ｙは、独立して−Ｏ−および−ＮＲ６−の群から選ばれる。 Ｍは、−ＯＨ、−ＮＨＲ２または−ＳＨ基を含有する薬物ＭＨの群から選ばれ
、該ＯＨ、−ＮＨＲ２または−ＳＨ基のＯ、ＮまたはＳを介して式Ｉのリン原子
と結合している］ 【０００７】 これらの化合物は不斉中心を有するので、本発明はこれらの化合物のラセミ混
合物およびジアステレマー混合物についてだけでなく、個々の立体異性体にも関
する。本発明はまた、式Ｉの化合物の医薬的に許容し得るかおよび／または有用
な塩（これらは、酸付加塩を含む）を含む。本発明はまた、式Ｉの化合物のプロ
ドラッグをも含む。 【０００８】 （定義） 特に明示的に指示しなければ、本発明にしたがって、且つ本明細書で使用する
通り、以下の用語は以下の意味を有すると定義する。 【０００９】 用語「アリール」とは、５〜１４個の環内原子を有しており、且つ少なくとも
１つの環が共役パイ電子系を有する芳香環系を意味する。該アリールは炭素環式
アリール、ヘテロ環式アリールおよびジアリール基を含み、これらの全ては場合
により置換されていてもよい。適当なアリール基は、フェニルおよびフラニルを
含む。 【００１０】 炭素環式アリール基は、芳香環上の環内原子が炭素原子である基である。炭素
環式アリール基とは、単環炭素環式アリール基および多環であるかまたは縮合し
た化合物（例えば、場合により置換されたナフチル基）を含む。 【００１１】 ヘテロ環アリールまたはヘテロアリール基とは、芳香環内の環内原子として１
〜４個のヘテロ原子を有し、該環内原子の残りは炭素原子である基である。適当
なヘテロ原子としては、酸素、硫黄および窒素を含む。適当なヘテロアリール基
としては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロリ
ル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどを含
み、これらは全て場合により置換されていてもよく、ニ環式芳香環（例えば、ベ
ンゾイミダゾール）を含む。 【００１２】 用語「ビアリール」とは、１つ以上の芳香環を含有するアリール基を意味し、
該基は共に縮合した環式および他のアリール基で置換されたアリール基を含む。
該基は場合により置換されていてもよい。適当なビアリール基とはナフチルおよ
びビフェニルを含む。 【００１３】 用語「脂環式」とは、脂肪族化合物および環状化合物の性質を組み合わせた化
合物を意味する。それら環状化合物とは、芳香族、シクロアルキルおよび架橋シ
クロアルキル化合物を含むが、これらに限定しない。該環状化合物とはヘテロ環
を含む。シクロヘキセニルエチルおよびシクロヘキシルエチルは適当な脂環式基
である。該基は場合により置換されていてもよい。 【００１４】 用語「場合により置換された」または「置換された」とは、１〜４個の置換基
によって置換された基を含む。該置換基は独立して、低級アルキル、低級アリー
ル、低級アラルキル、低級脂環式、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリール
オキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール
オキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グア
ニジノ、アミジノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボ
キシエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノ
アルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキ
ル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ホスホノ、スル
ホニル、カルボキサミドアルキルアリール、カルボキミドアリール、ヒドロキシ
アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ、アミノカルボキ
サミドアルキル、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキルおよ
びアリールアルキルオキシアルキルから選ばれる。「置換されたアリール」およ
び「置換されたヘテロアリール」とは、１〜３個の置換基で置換されたアリール
およびヘテロアリール基を意味することが好ましい。これらの置換基は、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級ペルハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアミ
ノからなる群から選ばれることが好ましい。 【００１５】 用語「アラルキル」とは、アリール基によって置換されたアルキレン基を意味
する。適当なアラルキル基としてはベンジル、ピコリルなどを含むが、これらは
場合により置換されていてもよい。「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロア
リール基によって置換されたアルキレン基を意味する。 【００１６】 用語「アルキルアリール」とは、アルキル基によって置換されたアリール基を
意味する。「低級アルキルアリール」とは、アルキルが低級アルキルであるそれ
らの基を意味する。 【００１７】 本明細書中での用語「低級」とは、各々１０個以下、好ましくは６個以下、有
利には４個以下の炭素原子を含むと定義する有機ラジカルまたは化合物に関連す
るものを意味する。それらの基は直鎖、分枝または環状であり得る。 【００１８】 用語「アリールアミノ」（ａ）および「アラルキルアミノ」（ｂ）とはそれぞ
れ−ＮＲＲ’基を意味し、それぞれ（ａ）Ｒはアリールであって、Ｒ’は水素、
アルキル、アラルキルまたはアリールであり、（ｂ）Ｒはアラルキルであって、
Ｒ’は水素またはアラルキル、アリール、アルキルである。 【００１９】 用語「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒはアルキルまたはアリールで
ある。 【００２０】 用語「カルボキシエステル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味し、Ｒはアルキル、
アリール、アラルキルおよび脂環式であって、これらは全て置換されていてもよ
い。 【００２１】 用語「カルボキシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。 【００２２】 用語「オキソ」とは、アルキル基中の＝Ｏを意味する。 【００２３】 用語「アミノ」とは、−ＮＲＲ’を意味する。ここでＲおよびＲ’は独立して
水素、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式から選ばれ、水素以外は全
て場合により置換されていて、ＲおよびＲ’は環式を形成し得る。 【００２４】 用語「カルボキシルアミド」とは、−ＣＯＮＲ２を意味し、ここで各Ｒは独立
して水素またはアルキルである。 【００２５】 用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉを意
味する。 【００２６】 用語「アルキルアミノアルキルカルボキシ」とは、アルキル−ＮＲ−アルカ−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基を意味し、ここで「アルカ」とはアルキレン基であり、ＲはＨ
または低級アルキルである。 【００２７】 用語「アルキル」とは、直鎖、分枝および環状基を含めた飽和脂肪族基を意味
する。アルキル基は場合により置換されていてもよい。適当なアルキル基は、メ
チル、イソプロピルおよびシクロプロピルを含む。 【００２８】 用語「環状アルキル」または「シクロアルキル」とは、原子数が３〜１０個、
より好ましくは３〜６個である環状基であるアルキル基を意味する。適当な環状
基はノルボルニルおよびシクロプロピルを含む。該基は置換されていてもよい。 【００２９】 用語「ヘテロ環」および「ヘテロ環状アルキル」とは、原子数が３〜１０個、
より好ましくは３〜６個であり、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜
３個のヘテロ原子を含有する環状基を意味する。適当なヘテロ原子は、酸素、硫
黄および窒素を含む。ヘテロ環状基は該環内の窒素または炭素で結合していても
よい。該ヘテロ環状アルキル基とは、不飽和環状基、縮合環状基およびスピロ環
基をめる。適当なヘテロ環状基とは、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエ
チルおよびピリジルを含む。 【００３０】 用語「ホスホノ」とは、−ＰＯ３Ｒ２を意味し、ここでＲはＨ、アルキル、ア
リール、アラルキルおよび脂肪環式からなる群から選ばれる。 【００３１】 用語「スルホニル（sulphonyl）」または「スルホニル（sulfonyl）」とは、
−ＳＯ３Ｒを意味し、ここでＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂
環式である。 【００３２】 用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖
、分枝および環状基を含めた不飽和基を意味する。アルケニル基は場合により置
換されていてもよい。適当なアルケニル基はアリルを含む。「１−アルケニル」
とは、二重結合が１番目と２番目の炭素原子の間に存在するアルケニル基を意味
する。１−アルケニル基が別の基（例えば、環状ホス（ホルアミデまたはフェ）
ート（phosph(oramid)ate））と結合しているＷ置換基）と結合している場合に
は、１番目の炭素原子と結合する。 【００３３】 用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んでおり
、直鎖、分枝または環状基を含めた不飽和基を意味する。アルキニル基は場合に
より置換されていてもよい。適当なアルキニル基はエチニルを含む。「１−アル
キニル」とは、三重結合が１番目と２番目の炭素原子の間に存在するアルキニル
基を意味する。１−アルキニル基が別の基（例えば、環状ホスホ（ルアミド）エ
ートと結合しているＷ置換基）と結合している場合には、１番目の炭素原子と結
合する。 【００３４】 用語「アルキレン」とは、ニ価の直鎖、分枝または環状の飽和脂肪族基を意味
する。 【００３５】 用語「アシルオキシ」とは、エステル基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲ
はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたは脂環式
である。 【００３６】 用語「アミノアルキル」とは、ＮＲ２−アルカ基を意味し、ここで「アルカ」
とはアルキレン基であって、ＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂
環式から選ばれる。 【００３７】 用語「アルキルアミノアルキル」とは、アルキル−ＮＲ−アルカを意味し、こ
こで各々の「アルカ」は独立して選ばれたアルキレンであって、ＲはＨまたは低
級アルキルである。「低級アルキルアミノアルキル」とは、各アルキレン基が低
級アルキレンである基を意味する。 【００３８】 用語「アリールアミノアルキル」とは、アリール−ＮＲ−アルカを意味し、こ
こで「アルカ」とはアルキレン基であり、ＲはＨ、アルキル、アリール、アラル
キルおよび脂環式である。「低級アリールアミノアリール」におけるアルキレン
基は低級アルキレンである。 【００３９】 用語「アルキルアミノアリール」とは、アルキル−ＮＲ−アリール−基を意味
し、ここで「アリール」はニ価の基であり、ＲはＨ、アルキル、アラルキルおよ
び脂環式である。「低級アルキルアミノアリール」におけるアルキレン基は低級
アルキルである。 【００４０】 用語「アルコキシアリール」とは、アルキルオキシ基で置換されたアリール基
を意味する。「低級アルキルオキシアリール」におけるアルキル基は低級アルキ
ルである。 【００４１】 用語「アリールオキシアルキル」とは、アリールオキシ基で置換されたアルキ
ル基を意味する。 【００４２】 用語「アラルキルオキシアルキル」とは、アリール−アルカ−Ｏ−アルカ基を
意味し、ここで「アルカ」はアルキレン基である。「低級アラルキルオキシアル
キル」とは、アルキレン基が低級アルキレンであるそれらの基を意味する。 【００４３】 用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味
する。 【００４４】 用語「アルコキシアルキル」または「アルキルオキシアルキル」とは、アルキ
ル−Ｏ−アルカ基を意味し、ここで「アルカ」はアルキレン基である。「低級ア
ルコキシアルキル」において、各アルキルおよびアルキレンとは低級アルキレン
である。 【００４５】 用語「アルキルチオ」および「アルキルチオ−」とは、アルキル−Ｓ−基を意
味する。 【００４６】 用語「アルキルチオアルキル−」とは、アルキル−Ｓ−アルカを意味し、ここ
で「アルカ」はアルキレン基である。「低級アルキルチオアルキル」において、
各アルキルおよびアルキレンは低級アルキレンである。 【００４７】 用語「アルコキシカルボニルオキシ」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を
意味する。 【００４８】 用語「アリールオキシカルボニルオキシ」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−を意味する。 【００４９】 用語「アルキルチオカルボニルオキシ」とは、アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
を意味する。 【００５０】 用語「アミド」または「カルボキサミド」とは、ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−およびＲ
Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１−を意味し、ここでＲおよびＲ１はＨ、アルキル、アリール、
アラルキルおよび脂環式を含む。該用語はウレア、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−を
含まない。 【００５１】 用語「カルボキサミドアルキルアリール」および「カルボキサミドアリール」
とは、それぞれアリール−アルカ−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）およびａｒ−ＮＲ１−Ｃ（
Ｏ）−アルカ−を意味し、ここで「ａｒ」はアリールであって、「アルカ」はア
ルキレンであり、Ｒ１およびＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂
環式を含む。 【００５２】 用語「ヒドロキシアルキル」とは、１つのＯＨで置換されたアルキル基を意味
する。 【００５３】 用語「ハロアルキル」とは１つのハロで置換されたアルキル基を意味する。 【００５４】 用語「シアノ」とは、−Ｃ≡Ｎを意味する。 【００５５】 用語「ニトロ」とは−ＮＯ２を意味する。 【００５６】 用語「アシルアルキル」とは、アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルカ−を意味し、ここ
で「アルカ」はアルキレンである。 【００５７】 用語「アミノカルボキサミドアルキル」とは、ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−
アルカ−基を意味し、ここでＲはアルキル基またはＨであって、「アルカ」とは
アルキレン基である。「低級アミノカルボキサミドアルキル−」とは、「アルカ
」が低級アルキレンである、それらの基を意味する。 【００５８】 用語「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテリアリール基で置換されたアルキ
ル基を意味する。 【００５９】 用語「ペルハロ」とは、脂肪族基またはアリール基上の全てのＣ−Ｈ結合がＣ
−ハロ結合で置き換えられた基を意味する。適当なペルハロアルキル基とは、−
ＣＦ３および−ＣＦＣｌ２を含む。 【００６０】 用語「グアニジノ」とは、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ２および−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ ２ ）２の両方を意味する。ここで、各Ｒは独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリールおよび脂環式の群から選ばれるが、−Ｈ以外の全ては
場合により置換されている。 【００６１】 用語「アミジノ」とは、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ２を意味し、ここで各々のＲ基は
独立して、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび脂環式の
群から選ばれるが、−Ｈ以外の全ては場合により置換されている。 【００６２】 用語「医薬的に許容し得る塩」とは、本発明の化合物と有機または無機の酸ま
たは塩基との組み合わせから誘導される、式Ｉの化合物およびそのプロドラッグ
の塩を含む。適当な酸はＨＣｌを含む。 【００６３】 本明細書における用語「プロドラッグ」とは、生物系に投与した場合に、同時
の化学反応、酵素触媒の化学反応および／または代謝化学反応の結果として生物
学的に活性な化合物を生成するいずれかの化合物、またはそれら各々の組み合わ
せを意味する。標準的なプロドラッグは、インビボで切断する薬物に関係する官
能基（例えば、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＯＯＣ−、Ｒ２Ｎ−）と結合する基を用いて
得られる。標準的なプロドラッグとは、カルボン酸エステル（ここで、基はアル
キル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオ
キシアルキルである）、並びにヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステル
（ここで、結合する基はアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
ホスフェートまたはスルフェートである）を含むが、これらに限定されない。そ
れら例示する基は典型的なものであって完全ではなく、当該分野の当業者は他に
知られるプロドラッグの変形を製造することができる。式Ｉの化合物のそれらプ
ロドラッグは本発明の範囲内である。プロドラッグは、いくつかの形態の化学的
な変換反応を受けて、生物学的に活性であるかまたは該生物学的に活性な化合物
の前駆体である化合物を与える。ある場合には、該プロドラッグは通常薬物自身
よりも低いが生物学的に活性であり、経口バイオアベイラビリティ、薬力学的な
半減期を改善することによって、薬物の効力または安全性を改善するように機能
する。該生物学的に活性な化合物としては、例えば抗癌剤、抗ウイルス剤および
抗生物質を含む。 【００６４】 用語「二座配位」とは、同一原子にその両末端で結合して環状基を形成するア
ルキル基を意味する。例えば、プロピレンアミンはニ座配位のプロピレン基を含
む。 【００６５】 構造 【化８】 は、Ｒ６＝Ｒ６、Ｖ＝Ｗ、Ｗ’＝Ｈ、並びにＶおよびＷは共に紙面の上に突き出
でいるかまたは紙面の下に突き出ているかのどちらかである場合には、リン−酸
素二重結合を通って延びている対称面を有する。同じことは、各−ＮＲ６を−Ｏ
−で置き換えた構造についても当てはまる。 【００６６】 用語「環状１’，３’−プロパンエステル」、「環状１，３−プロパンエステ
ル」、「環状１’，３’−プロパニルエステル」および「環状１，３−プロパニ
ルエステル」とは、以下の構造： 【化９】を意味する。 【００６７】 語句「ＶおよびＺは一緒になって別の３〜５個の原子を介して結合して、５〜
７個の原子、場合により１個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基
はヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキ
シカルボニルオキシで置換されており、該置換基はリン原子と結合している両方
のＹ基から３原子だけ離れた炭素原子に結合している」とは、以下の構造： 【化１０】 を含む。 【００６８】 上記（左）の構造は、別の３個の炭素原子を有して５員の環状基を形成する。
それらの環状基は下表の酸化される置換基を有する。 【００６９】 語句「ＶおよびＺは一緒になって別の３〜５個の原子を介して結合して、場合
により１個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基はリン原子に隣接
するＹについてβおよびγ位で結合しているアリール基と縮合する」とは、以下
の構造： 【化１１】を含む。 【００７０】 語句「ＶおよびＷと一緒になって別の３個の炭素原子を介して結合して、６個
の炭素原子を含有し、１個の置換基で置換された場合により置換された環状基を
形成し、該置換基はヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、
アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールカルボニルオキシからなる群から
選ばれ、リン原子と結合しているＹから３原子だけ離れた上記の別の炭素原子の
１つに結合している」とは、以下の構造： 【化１２】 を含む。 【００７１】 上記の構造は、新規な６員環上にＹから３炭素原子だけ離れたアシルオキシ置
換基、任意の置換基−ＣＨ３を有する。以下のそれぞれの位置：Ｚに結合した炭
素；「３」とラベルした炭素のα位の両炭素原子；および上記「ＯＣ（Ｏ）ＣＨ ３ 」に結合した炭素原子上に少なくとも１つの水素原子が存在していなければい
けない。 【００７２】 語句「ＷおよびＷ’は一緒になって別の２〜５個の原子を介して結合して、場
合により０〜２個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、Ｖはアリール、置換
アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければいけない」とは
、以下の構造式： 【化１３】 を含む。 【００７３】 上記の構造はＶがアリールであり、ＷおよびＷ’はスピロ縮合したシクロプロ
ピル基を有する。 【００７４】 用語「ホス（ホルアミダまたはファ）イト（phosph(oramid)ite）」とは、環
状形態を含めた−Ｐ（ＹＲ）（ＹＲ）におけるリンにそれぞれＯ、ＳまたはＮで
結合している化合物である、ホスファイト、チオホスファイトおよびホスホルア
ミダイトを意味する。 【００７５】 用語「ホス（ホルアミデまたはフェ）ート（phosph(oramid)ate）」とは、環
状形態を含めた−Ｐ（Ｏ）（ＹＲ）（ＹＲ）におけるリンにそれぞれＯ、Ｓまた
はＮで結合している化合物である、ホスフェート、チオホスフェートおよびホス
ホルアミデートを意味する。 【００７６】 用語「環状ホス（ホルアミデまたはフェ）ート」とは、構造式： 【化１４】を意味する。 【００７７】 Ｖに結合している炭素はＣ−Ｈ結合を有しなければいけない。Ｚに結合してい
る炭素もまたＣ−Ｈ結合を有しなければいけない。 【００７８】 用語「肝臓」とは、肝臓、並びに本発明のホス（ホルアミデまたはフェ）ート
エステルを酸化することが知られているＣＹＰ３Ａ４アイソザイムまたはいずれ
かの他のＰ４５０アイソザイムを含む似た組織および細胞を意味する。実施例Ｆ
に基づいて、我々は式ＶＩおよびＶＩＩＩのプロドラッグがチトクロムＰ４５０
アイソザイムＣＹＰ３Ａ４によって選択的に酸化されることを見出した。DeWazi
ersらによる（J. Pharm. Exp. Ther., 253, 387-394 (1990)）によれば、ＣＹＰ
３Ａ４は以下の組織中でヒトに存在する（このことは、イムノブロットおよび酵
素測定によって測定する）。 【００７９】組織 肝臓活性の％ 肝臓 １００ 十二指腸 ５０ 空腸 ３０ 回腸 １０ 結腸 ＜５（Ｐ４５０アイソザイムのみが見られる） 胃 ＜５ 食道 ＜５ 腎臓 検出されない 従って、「肝臓」とは、肝臓、十二指腸、空腸、回腸、結腸、胃および食道を
意味することがより好ましい。肝臓とは、肝臓器官を意味することが最も好まし
い。 【００８０】 用語「増大する」とは、特異的な性質を増すかまたは改善することを意味する
。 【００８１】 用語「肝臓特異性」とは、薬物またはプロドラッグを用いて処置した動物にお
いて観察される比率： 【数１】 を意味する。該比率は特定の時間での組織レベルを測定することによって決定す
ることができたり、または３つ以上の時点で測定する値に基づくＡＵＣを意味し
得る。 【００８２】 用語「増大させたりまたは高めた肝臓特異性」とは、親薬物を用いて処置した
動物と比較して、プロドラッグを用いて処置した動物における肝臓特異性比率の
増加を意味する。 【００８３】 用語「高めた経口アベイラビリティ」とは、親薬物またはプロドラッグ（本発
明のものではない）の用量について胃腸管からの吸収の少なくとも５０％の増加
を意味する。少なくとも１００％であることがより好ましい。経口アベイラビリ
ティの測定とは通常、全身投与後の測定と比較した経口投与後の血液、組織また
は尿中でのプロドラッグ、薬物または薬物代謝産物の測定を意味する。 【００８４】 用語「親薬物」とは、同じ生物学的に活性な化合物を運搬するいずれかの化合
物を意味する。該親薬物形態はＭＨおよびＭＨの標準的なプロドラッグ（例えば
、エステル）である。 【００８５】 用語「薬物代謝産物」とは、インビボまたはインビトロで該親薬物から産生さ
れるいずれかの化合物を意味し、このものは生物学的に活性な薬物を含み得る。 【００８６】 用語「薬力学的な半減期」とは、測定された薬力学的な応答の半分の減少が観
察される薬物またはプロドラッグを投与後の時間を意味する。該半減期が増大す
る場合には、薬力学的な半減期は少なくとも５０％増加することが好ましい。 【００８７】 用語「薬物動態学的な半減期」とは、血漿または組織中の薬物濃度の半分の減
少が観察される薬物またはプロドラッグを投与後の時間を意味する。 【００８８】 用語「治療学的な指標」とは、望まない応答（例えば、死）、毒性および／ま
たは薬理学的な副作用の指標となるマーカーの上昇を与える用量に対する、治療
学的な有益な応答を与える薬物またはプロドラッグの用量の比率を意味する。 【００８９】 用語「持続的な運搬」とは、プロドラッグが存在するために、治療学的に有効
な薬物レベルの延長が存在する期間が増大することを意味する。 【００９０】 用語「薬物耐性をバイパスする」とは、体内の望ましい部位で生物学的に活性
な形態の薬物を産生し且つ維持するのに重要な生化学的な経路および細胞活性に
おける変化が原因で、薬物の治療学的な有効性（薬物耐性）を損なうことまたは
一部損なうこと、および別経路および細胞活性を使用することによって、この耐
性をバイパスするための該薬物の能力を意味する。 【００９１】 用語「生物学的に活性な薬物または薬剤」とは、生物学的な効果を与える化学
的な物を意味する。従って、活性な薬物または薬剤とは、ＭＨとして生物学的に
活性である化合物を含む。 【００９２】 用語「治療学的に有効な量」とは、疾患または病気を処置するのにいずれかの
有益な効果を有する量を意味する。 【００９３】 （発明の詳細な記載） 本発明は、新規な環状の１，３−プロパニルホス（ホルアミデまたはフェ）ー
トエステルの使用に関するものであって、このものはこれら特定のＰ４５０酵素
を含有する肝臓および他の組織中に大量に存在する該酵素によって、ホスフェー
ト、ホスホルアミデートまたはチオホスフェートを含有する化合物に変換される
。次いで、該ホスフェート、ホスホルアミデートおよびチオホスフェートは加水
分解されて（例えば、アルカリホスファターゼによって）、それぞれ遊離のヒド
ロキシ、アミンまたはチオールを与える。この方法論は−ＯＨ、−ＮＨＲ２また
は−ＳＨ官能基を含む多数の薬物または画像診断薬に適用することができる。実
際に、この方法論は薬物（−ＯＨ、−ＮＨＲ２または−ＳＨを含む）のプロドラ
ッグ（ホスフェート、ホスホルアミデートまたはチオホスフェート）のプロドラ
ッグ（環状の１，３−プロパニルホス（ホルアミデまたはフェ）ートエステル）
を与える。 【００９４】 本発明の別の態様では、本発明の環状ホス（ホルアミデまたはフェ）ートは親
薬物を分解する酵素の作用を防止することができるので、薬力学的な半減期を延
長するのにもこのプロドラッグの方法論を使用することができる。 【００９５】 本発明の別の態様では、プロドラッグの酸化反応は置換基Ｖ、Ｚ、ＷおよびＷ
’に依存するので、このプロドラッグ方法論を親薬物の持続的な運搬を得るのに
使用することができる。プロドラッグはゆっくりと酸化するが、治療学的な薬物
レベルを与え、従って持続的な薬物の運搬を生じることを見出した。 【００９６】 本発明の新規な環状１，３−プロパニルエステルの方法論もまた、本発明の環
状１，３−プロパニルエステルを酸化することができる大量のＰ４５０アイソザ
イムを含む肝臓ヘのある薬物または画像診断薬の分配を増大させるのに使用する
こともできる。次いで、該ホス（ホルアミデまたはフェ）ートを、例えば標的組
織中でアルカリホスファターゼによって脱ホスホリル化して活性薬物を得る。従
って、本プロドラッグ法は肝臓が生化学的な最終産物（例えば、グルコース、コ
レステロール、脂肪酸およびトリグリセリド）の過剰産生の原因である肝臓疾患
の処置において有用であることが証明される。それらの疾患としては、ウイルス
および寄生虫感染、肝臓癌、肝臓繊維症、糖尿病、高脂血症および肥満症を含む
。それらの抗糖尿病薬にはＦＢホスファターゼインヒビターを含めない。 【００９７】 加えて、プロドラッグの肝臓特異性はまた、肝臓への診断薬の運搬に有用であ
ることも証明される。本発明の該プロドラッグは、肝臓疾患の同定を助けるのに
使用することができる。例えば、画像診断薬のプロドラッグを与えた正常な肝臓
を有するヒトは、肝臓全体に親化合物を示すであろう。非Ｐ−４５０発現性であ
る転移を有する患者は画像診断薬を含まない領域を示すであろう。 【００９８】 これらの特定のＰ４５０酵素はまた他の特定の組織および細胞中にも見られ、
従ってこの方法論はこれらの組織ヘのこれらの薬物の運搬を増大させるのに使用
することもできる。特に、特定の癌はＰ４５０を発現する。例えば、結腸におけ
る多数の癌、軟組織癌腫および肝癌の転移はＣＹＰ３Ａ４を含むＰ４５０酵素を
発現する。肝臓の外部でさえもそれらの癌は、本発明を用いて処置することがで
きる。 【００９９】 本発明の別の態様において、本発明のほとんどの環状ホス（ホラミデまたはフ
ェ）ートは肝臓で代謝されて、ヒドロキシ、アミンまたはチオールを含有する薬
物を与えることができるという性質により、多数の薬物（これらは、肝臓外組織
中に分配された薬物またはその代謝産物の量に関連する副作用を有する傾向があ
る）の治療学的な指標を増大させるのに本発明のプロドラッグ方法論を使用する
ことができる。 【０１００】 本発明の別の態様において、環状ホス（ホルアミデまたはフェ）ートプロドラ
ッグは薬物の経口バイオアベイラビリティを増大することができる。 【０１０１】 これらの態様を以下により詳細に記載する。 【０１０２】プロドラッグの切断機構 本発明のプロドラッグは簡単な、低分子量の該薬物の改良物であって、このも
のは肝臓に豊富な酵素に対する選択性に基づいて肝臓ヘの選択的な薬物の運搬を
可能にする。該プロドラッグの切断機構は、実施例Ａ、Ｅ、ＦおよびＨに示す研
究によって支持される。本発明のプロドラッグは、広い範囲のｐＨにわたる水溶
液中で良い安定性を示し、従って化学的な切断反応を受けて親薬物または該親薬
物の遊離のホス（ホルアミデまたはフェ）ートを産生することはない（実施例Ｏ
）。加えて、該プロドラッグは血漿中で、およびアルカリホスファターゼの存在
下でよい安定性を示す（実施例Ｐ）。親薬物と対比して、該プロドラッグは、ラ
ット（実施例Ｆ）およびヒト（実施例Ｅ）由来の肝臓ミクロソームの存在下では
速く切断される。該薬物はまた、そのものが親薬物として検出される新たに単離
したラットの肝細胞においても産生される（実施例Ａ）。該切断機構を更に確認
するために、該切断反応の副産物を同定した（実施例Ｈ）。 【０１０３】 該切断過程において関与するあり得る具体的な酵素を、公知のチトクロムＰ４
５０インヒビターを用いることによって評価した（実施例Ｆ）。該研究は、アイ
ソザイムチトクロムＣＹＰ３Ａ４が薬物生成のケトコノゾール（ketoconozole）
抑制に基づく酸化反応の原因であることを示す。チトクロムＰ４５０ファミリー
１および／またはファミリー２のインヒビターはプロドラッグの切断を阻害しな
い。 【０１０４】 親薬物Ｍはまた、以下に示す式ＶＩ〜ＶＩＩＩの薬物を投与後に肝臓で検出さ
れる。 【化１５】【化１６】 【化１７】 式ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩのプロドラッグが特に好ましい。 【０１０５】 副産物の分析により、式ＶＩのプロドラッグはアリールビニルケトンを生成し
（実施例Ｈ）、一方、式ＶＩＩＩのプロドラッグはフェノールを生成することを
示す。切断の機構は以下の機構によって進行し得る。 【化１８】 【０１０６】 本発明のエステルは上記の機構によって限定されるものではないが、通常各々
のエステルはミクロソーム酸化反応を受け易い基または原子（例えば、アルコー
ル、ベンジルメチンプロトン）を含み、ホス（ホルアミデまたはフェ）ートのβ
−脱離によって水溶液中で親化合物に分解する中間体を生成する。 【０１０７】 その上、これらの特定のプロドラッグはＣＹＰ３Ａ４によって切断されるが、
該クラスの他のプロドラッグは他のＰ４５０の基質となり得る。構造の小さな変
化は基質活性およびＰ４５０の選択に影響を及ぼすことが知られている。 【０１０８】 １態様において、本発明は式Ｉ： 【化１９】 ［式中、 Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから
なる群から選ばれる］ のプロドラッグである化合物に関する。クラス（２）として上記するこのクラス
のプロドラッグは、ベンジルメチンプロトン位（これは、Ｖが結合している炭素
上のプロトンである）で直ぐにＰ４５０酸化反応を受ける。実際、この酸化機構
を受けるためには、Ｖに対してジェミナルな水素がなければいけない。Ｚ、Ｗお
よびＷ’はこのクラスのプロドラッグの酸化部位には存在しないので、広範囲の
置換基が可能である。１態様においては、Ｚがこのクラスのプロドラッグの酸化
反応の副産物であるアリールビニルケトンの変異原性または毒性を減少させるで
あろう電子供与基であることが好ましい。従って、この態様においてはＺは−Ｏ
Ｒ２、−ＳＲ２および−ＮＲ２ ２である。 【０１０９】 Ｖが芳香族であるプロドラッグの別の態様においては、Ｚは−Ｒ２、−ＯＲ２ 、−ＳＲ２、−ＮＲ２ ２、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＯＳＯＲ３、−Ｏ
ＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＲ３、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１２お
よび−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ１２である場合がより好ましい。Ｚが−ＯＲ２、−Ｓ
Ｒ２または−ＮＲ２ ２ではない化合物が特に好ましい。ＺがＨである場合が、非
常に好ましい。 【０１１０】 このクラスのプロドラッグにおいて、Ｗ’およびＷは独立して、−Ｈ、アルキ
ル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからな
る群から選ばれることがより好ましい。１態様においては、Ｗ’はＨであり、Ｗ
およびＶは同一であって、ＶおよびＷは互いにシスの関係であることが好ましい
。別の態様においては、Ｗ’はＨであり、ＷおよびＶは同一であって、Ｖおよび
Ｗは互いにトランスの関係であることが好ましい。最も単純なタイプのプロドラ
ッグを得る場合には、Ｖ、ＷおよびＷ’はＨであることがより好ましい。 【０１１１】 別の態様においては、本発明は式Ｉ： 【化２０】 ［式中、 ＶおよびＺは一緒になって別の３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基はＶに隣接するＹに対し
てβおよびγ位でアリール基と縮合する］ のプロドラッグである化合物に関する。このクラスのプロドラッグは、Ｐ４５０
酸化反応を受けやすく、Ｖが芳香族基である上記のクラス（２）の機構と同様な
機構によって酸化される。クラス（２）について上記の通り、同一のＷおよびＷ
’基が適当である。 【０１１２】 別の態様においては、本発明は式Ｉ： 【化２１】 ［式中、 Ｚは、−ＣＨＲ２ＯＨ、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ）Ｒ ３ 、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＣＨＲ２Ｏ
ＣＯ２Ｒ３、−ＳＲ２、−ＣＨＲ２Ｎ３、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ（アリール
）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ２ ２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ２）ＯＨおよび−Ｃ
Ｈ２ＮＨアリールからなる群から選ばれる］ のプロドラッグである化合物に関する。クラス（３）として上記のこのクラスの
プロドラッグは、それらは隣接する（ジェミナルな）酸性プロトンを持つヒドロ
キシルまたはヒドロキシル等価基（例えば、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＨ
Ｒ２Ｎ３）を有するので、容易にＰ４５０酸化反応を受ける。Ｚ基は、それらは
ベンジルメチンプロトンまたはその等価基（例えば、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ
（ＣＨ＝ＣＲ２ ２）ＯＨ）を有するので、容易にＰ４５０酸化反応を受ける。Ｚ
が−ＳＲ２である場合には、このものはスルホキシドまたはスルホンに酸化され
、このことによりβ脱離の段階が増大するであろうと考えられる。Ｚが−ＣＨ２ ＮＨアリールである場合には、クラス（３）について上記の通り、窒素の隣りの
炭素は酸化されてヘミアミナルを与え、このものは加水分解されてアルデヒド（
−Ｃ（Ｏ）Ｈ）となる。 【０１１３】 Ｖ、ＷおよびＷ’がこのクラスのプロドラッグの酸化位に存在しないので、広
範囲のＶ、ＷおよびＷ’置換基が可能である。１つの好ましい態様は、リン−酸
素二重結合を通る対称の線が存在するように置換されたＶ、ＷおよびＷ’を有す
る。Ｖ、ＷおよびＷ’がＨである場合がより好ましい。 【０１１４】 別の態様において、本発明は式Ｉ： 【化２２】 ［式中、 ＶおよびＺは一緒になって別の３〜５個の原子で結合して、５〜７個の原子、
場合により１個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基はヒドロキシ
、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニル
オキシで置換されており、該置換基はリンに結合している両方のＹ基から３原子
だけ離れた炭素原子に結合している］ のプロドラッグである化合物に関する。このクラスのプロドラッグはＰ４５０酸
化反応を受けて、上記のクラス（３）の機構と同様な機構によって酸化される。
広範囲のＷ’およびＷ基が適当である。Ｈが最も好ましい。 【０１１５】 別の態様において、本発明は式ＶＩＩＩ： 【化２３】［式中、 Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３または−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３で
ある］ のプロドラッグである化合物に関する。クラス（１）として上記のこのクラスの
プロドラッグは、それらは隣接する（ジェミナルな）酸性プロトンを持つヒドロ
キシルまたはヒドロキシル等価基を有するので、容易にＰ４５０酸化反応を受け
る。 【０１１６】 Ｄ３およびＤ４は酸化部位に存在しないので、Ｄ３およびＤ４のうちの１つが
Ｈである限り、広範囲のＤ３およびＤ４置換基が可能である。このことにより、
最終的な脱離が可能となり、フェノールを得ることができる。 【０１１７】 或いは、中間体のホスホルアミデートは同様な機構によって中間体のホス（ホ
ルアミデまたはフェ）ートを生成することができるので、環状のホスホルアミデ
ートはプロドラッグとして機能することができる。次いで、該ホス（ホルアミデ
またはフェ）ート（ＭＰ（Ｏ）（ＮＨ２）Ｏ−）を直接にまたはホス（ホルアミ
デまたはフェ）ート（Ｍ−ＰＯ３ ２−）で、薬物ＭＨに変換する。 【化２４】 【０１１８】肝臓および類似の組織ヘの薬物の選択的な運搬の増大 高い選択性で肝臓に薬物を運搬することは、異常な肝臓の性質に関係する肝臓
疾患（例えば、糖尿病、高脂血症）を最小限の副作用で処置するために望ましい
。 【０１１９】 ＣＹＰＡ４の組織分配の分析は、そのものが肝臓中に高く発現していることを
示す（DeWaziersらによる、J. Pharm. Exp. Ther. 253: 387 (1990)）。その上
、プロドラッグの存在下での組織ホモジネートの分析は、肝臓ホモジネートだけ
がプロドラッグを切断することを示す。腎臓、脳、心臓、胃、脾臓、筋肉、肺お
よび精巣はプロドラッグの切断をほとんど示さなかった（実施例Ｄ）。 【０１２０】 肝臓特異性の証拠は、実施例Ｅに記載の通り、該プロドラッグの経口および静
脈内の両方の投与後のインビボでも示され得る。エトポシドプロドラッグ、化合
物１．１の投与は、遊離のエトポシドの場合と比較して肝臓特異性を増大を示す
ことが期待される。 【０１２１】 本発明に記載するプロドラッグを、脱離段階が速く、従って産物が酸化部位の
近くで産生するように製造することができ、酸化部位はこれらのプロドラッグの
場合、肝臓またはＰ４５０を発現する組織／細胞中に存在する。 【０１２２】 ある場合、肝臓特異性は、産生後に肝臓からの拡散速度と比較して速い速度で
局所的に作用する高い反応性の薬物のプロドラッグを用いて、最も最適に達成さ
れるであろう。 【０１２３】治療学的な指標の増大 本発明のプロドラッグは、特定の薬物の治療学的な指標（「ＴＩ」）を有意に
増大させることができる。多くの場合に、ＴＩの増大は高い肝臓特異性の結果で
ある。 【０１２４】 本発明に記載するプロドラッグを、脱離段階が速く、従って肝臓ヘのホス（ホ
ルアミデまたはフェ）ートの産生を制限するように製造することができる。式Ｖ
ＩＩにおいてＺがＣＨ２ＯＨである場合を除いてカルボニル化合物はケトンであ
るので、式ＶＩ〜ＶＩＩのプロドラッグは容易に再環化されない。ケトンは大き
い程度にまで（＜２％）水和されず、それらはアルデヒドに関係する同様な代謝
を必ずしも受けない。 【０１２５】 激しい毒性は、ほとんど全ての抗癌剤に関係する。これらの毒性のほとんどは
、肝臓外での薬物の曝露に関係する。一次または二次肝臓癌の処置の間にこれら
の毒性を低下させようとする努力において、薬物は肝臓の動脈に直接に投与され
ることがある（例えば、フロキサウリジン、マイトマイシン、エトポシド）。本
発明におけるプロドラッグの高い肝臓特異性は、全身副作用が新規なプロドラッ
グ法によって最小限となるであろうことを示唆する。 【０１２６】 その上、一次および二次の肝臓癌は、化学的療法および放射線療法の両方にお
いて特に耐性である。その耐性の機構は完全に理解されていないが、耐性は化学
療法薬の速い代謝および／またはを搬出をもたらす肝臓の遺伝子産物の増加から
生じるかもしれない。加えて、通常生体異物の代謝および細胞毒性中間体の生成
に関係する肝臓は、これらの中間体からの損傷を最小限とするような多数の保護
機構を本来備えている。例えば、グルタチオンの細胞内濃度は他の組織と比較し
て肝臓中で非常に高く、恐らくその結果タンパク質およびＤＮＡをアルキル化す
ることができる中間体は速い細胞内反応によって解毒されるであろう。結果とし
て、肝臓はこれらの機構のために化学療法薬に対して耐性であり、従って成功す
るのに腫瘍細胞崩壊剤の正常な濃度よりもより高い濃度を必要とされる。より高
い肝臓の濃度は、通常で肝臓外毒性を生じるより高い用量の薬物を必要とする。 【０１２７】 これらの制限を回避するために、薬物を肝臓の動脈に直接に投与することもあ
る（例えば、フルオキサウリジン、マイトマシイン、エトポシド）。反応速度の
増加はこの投与経路の場合に観察され、このことは恐らく薬物が関係する毒性の
激しさが増大せずに、より高い薬物レベルが得られるからであろう。 【０１２８】 本発明のプロドラッグは、肝臓外毒性に比べて応答速度の同様な改善を与える
。この治療学的な指標の改善は、肝臓疾患（例えば、一次および二次の肝臓癌）
の処置についての別の方法を与える。 【０１２９】 プロドラッグの切断の高い肝臓特異性は、一次切断の副産物が肝臓中で主に産
生されることをも意味する。従って、該副産物は産物の毒性によって除かれたり
または最小限となる速い解毒反応を受けることが多いので、該副産物に関係する
毒性は最小となろう。例えば、副産物と、化合物および／またはタンパク質との
反応は肝細胞中に存在する（例えば、グルタチオンと、式ＶＩおよびＶＩＩのプ
ロドラッグによって生成するα，β−不飽和オレフィン）。その上、肝臓に存在
する酵素はまた、副産物を非毒性化合物に更に変換することができる（例えば、
フェノールの酸化反応および／または硫酸化、またはα，β−不飽和ケトンの還
元反応など）。加えて、反応基と、式ＶＩおよびＶＩＩのプロドラッグによって
生成するα，β−不飽和カルボニル含有化合物との環化反応を含む分子内反応は
、副産物の毒性を最小とすることができる。 【０１３０】 該プロドラッグの細胞毒性は、Ｐ４５０活性（例えば、ＣＹＰ３Ａ４活性）を
欠いたセルラインを用いて容易に評価される（実施例Ｃ）。 【０１３１】非変異原性プロドラッグ 本発明のプロドラッグを、初期の酸化反応に関与する、続くβ−脱離反応を含
む仮説の機構によって生成する。ある場合、例えば特定の式ＶＩおよびＶＩＩの
プロドラッグの場合には、該反応の副産物はα，β−不飽和カルボニル化合物、
例えばビニルフェニルケトン（これは、ＶがＰｈであり、Ｚ、ＷおよびＷ’がＨ
であるプロドラッグの場合である）である。マイケル付加反応によって求核体と
反応する化合物は、ある毒性（例えば、アクロレインは膀胱毒性を生じる）およ
び変異原性活性を生じ得る。これらの活性が式ＶＩの化合物の使用を制限する程
度は、毒性および適応症の激しさによる。 【０１３２】 式Ｉの改善されたアナログを、該プロドラッグおよびその副産物の変異原性を
調べることができる公知のアッセイを用いて、容易に発見することができる。 【０１３３】 非毒性および非変異原性の副産物を産生するプロドラッグは、慢性疾患（例え
ば、糖尿病）の処置において特に好ましい。化合物の変異原性性質を予想するこ
とは困難であることが多い。例えば、多数のアクリレートは、培養されたＬ５１
７９Ｙマウスリンパ腫細胞中での染色体異常の増加および微小管の頻度の増加に
よって示される通り、陽性の変異原性反応を示す（DearfieldらによるMutagenes
is 4, 381-393 (1989)）。しかしながら、他のアクリレートは、この試験（J. T
ox. Envir. Health, 34, 279-296 (1991)）、並びにエイムス試験およびＣＨＯ
アッセイ（これは、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラー
ゼ（ｈｇｐｒｔ）座位で新たに誘発された変異誘発を測定する）（Mutagenesis
6, 77-85 (1991)）において陰性である。フェニルビニルケトンは培養している
ラットの胚において催奇性がなく、このことは変異原性ではなく、且つあまり毒
性ではあり得ないことを示唆する（Teratology 39, 31-37 (1989)）。 【０１３４】 変異原性および毒性はあまり予測できる性質ではないので、式Ｉの非変異原性
プロドラッグおよびそれらに関連する副産物は、よく知られているインビボおよ
びインビトロアッセイを行うことによって容易に同定することができる。例えば
、化合物を、非哺乳動物細胞アッセイ（例えば、エイムス試験、Ｋｌ肺炎のゆら
ぎ（fluctuation）試験、S. Typhimuriumを用いる正突然変異アッセイ、サッカ
ロミセスセレビシエにおける染色体欠失アッセイまたはサッカロミセスセレビシ
エにおけるＤ３組換え原性（recombinogenecity）アッセイ）で試験することが
できる。化合物はまた、哺乳動物細胞アッセイ（例えば、マウスのリンパ腫細胞
アッセイ（Ｌ５１７８Ｙマウスリンパ腫細胞のＴＫ＋／−異型接合体））、チャ
イネーズハムスター卵細胞アッセイ（例えば、ＣＨＯ／ＨＧＰＲＴアッセイ）お
よびラットの肝臓セルラインにおけるアッセイ（例えば、ＲＬ１またはＲＬ４）
において試験することもできる。これらのアッセイの各々は、アクチベーター（
例えば、肝臓ミクロソーム）の存在下で行なうことができ、このことはこれらの
プロドラッグにとって特に重要であり得る。例えば肝臓ミクロソームの存在下で
これらのアッセイを行なうことによって、該プロドラッグはフェノールまたはビ
ニルケトンなどの産物を産生する。該副産物の変異原性は、直接的に測定するか
または結果を親薬物だけの場合と比較するプロドラッグとして測定する。加えて
、該アッセイはアクチベーター無しで、且つＰ４５０活性がなく、従って該プロ
ドラッグの細胞毒性および変異原性を測定することができるセルラインを用いて
行なうことができる。肝臓セルラインにおけるアッセイは、これらの細胞はより
高いグルタチオンレベルを有しており（このことにより、細胞をマイケルアクセ
プターによって引き起こされる損傷から保護することができる）、並びに化合物
を解毒するのに使用されるより高レベルの細胞内酵素を有するので、本発明の好
ましい態様の１つである。例えば、肝臓は、いくつかの副産物と一緒にカルボニ
ルの還元を生じ得るリダクターゼを含む。 【０１３５】 様々な終点（これは、細胞増殖、コロニーの大きさ、遺伝子突然変異、微小核
生成、有糸分裂染色体の損失、不定期のＤＮＡ合成、ＤＮＡ伸張、ＤＮＡ切断、
形態学的な形質転換および相対的な有糸分裂活性を含む）を追跡する。 【０１３６】 化合物の変異原性および発癌性を評価するインビボアッセイもまた知られてい
る。例えば、非哺乳動物のインビボアッセイは、ショウジョウバエの伴性劣性の
致死性アッセイである。哺乳動物のインビボアッセイの例としては、ラットの骨
髄細胞遺伝学的アッセイ、ラットの胚アッセイ並びに動物の奇形学および発癌性
アッセイを含む。 【０１３７】 ある場合において、プロドラッグ置換基を、産生された副産物が良くないマイ
ケルアクセプターであるように選択する。例えば、式ＩのＺが電子供与基である
クラス（２）のプロドラッグの場合には（Ｖは芳香族などである）、産生する対
応するアリールビニルケトンはマイケルアクセプターとしてあまり作用しないよ
うである。同様に、Ｗ、Ｗ’またはＷおよびＷ’が共に水素でない（例えば、メ
チルまたはフェニルである）場合には、β−炭素へのマイケル付加は大きく低下
する。 【０１３８】経口アベイラビリティの増大 本発明は、ホス（ホルアミデまたはフェ）ートのある環状１’，３’−プロパ
ニルエステルに関し、また好ましくは該処置が必要な動物に遊離の−ＯＨ、−Ｎ
ＨＲ２または−ＳＨを含有する対応する薬物の治療学的に有効な量を最も好まし
くは経口投与によって運搬するのにこれらのエステルを使用することに関する。
本発明のプロドラッグは、該プロドラッグ部分およびその置換基Ｖ、Ｚ、Ｗおよ
びＷ’の結果として薬物の物理学的な性質を変えることによって、特定の薬物の
経口アベイラビリティを増大させる。該活性な薬物をＭＨと呼ぶ。 【０１３９】 アミンを含有する薬物は、生理学的なｐＨでプロトン化することが多く、従っ
て胃腸管からの吸収に乏しい。アミンと結合する本発明のプロドラッグは、電荷
を排除し、総疎水度を増大させ、従って受動拡散プロセスによる吸収を増大させ
る。例えば、多数の疎水性薬物は非常に低い水溶性のために吸収に乏しい。これ
らの薬物のプロドラッグ、特に弱塩基性の窒素（例えば、Ｖは４−ピリジルであ
る）を含むプロドラッグは水溶性を大きく増大させる。水溶性は腫瘍細胞崩壊性
薬物（例えば、タキソールおよびタキソール誘導体）を用いた場合の特有の問題
である。最後に、経口吸収は胃腸管、血液または他の肝臓外器官内の薬物代謝に
よって制限することができ、このことは適当に位置したプロドラッグ部分によっ
て防止することができる。 【０１４０】 本発明のプロドラッグは、親薬物と比べて増大した経口アベイラビリティとな
る改善された性質を示す。本発明の環状ホス（ホルアミデまたはフェ）ートプロ
ドラッグのいくつかの性質は、経口アベイラビリティを増大させる能力に寄与し
得る。第１に、該プロドラッグは広範囲にわたるｐＨでの水溶液中でのよい安定
性を示す。このｐＨの安定性により、吸収前の口およびＧＩ管での速い加水分解
を防止する。該ｐＨ安定性はまた産物の製剤化の間に有益となり得る。 【０１４１】 第２に、該プロドラッグはエステラーゼ、ホスファターゼおよび胃腸管内に豊
富に存在する他の非酸化性酵素（例えば、デアミナーゼ）に対して耐性である。
投与用量が多くがＧ．Ｉ．管に無傷で残るために、より多くの薬物が受動拡散に
よって吸収され、血流に入ることができる。 【０１４２】 最後に、該プロドラッグは分子上の他の位置での代謝を制限し得る。例えば、
本発明のプロドラッグは非肝臓性の酵素による代謝を排除し、従ってより長期間
にわたってより多くの薬物が血流中を循環することができる。これらの性質の全
てがあらゆる薬物のあらゆるプロドラッグに適用できるものではないが、これら
の性質のそれぞれにより、より多くの薬物がＧＩ管中で生存することができ、吸
収に利用することができる。 【０１４３】 経口アベイラビリティを、経口および静脈内投与後の、血漿、肝臓または他の
目的の組織もしくは液体中での経時でのプロドラッグ、薬物および／または代謝
産物の曲線下の面積を比較することによって算出することができる。経口アベイ
ラビリティは、例えばプロドラッグの経口および静脈内投与後の尿中に排出され
た親化合物の量を比較することによって算出することができる場合が多い。経口
アベイラビリティの下限は、プロドラッグの経口投与（ｐ．ｏ．）後、およびプ
ロドラッグもしくは親薬物の静脈内（ｉ．ｖ．）投与後の尿中に排出された親薬
物の量を比較することによって算出することができる。本発明のプロドラッグは
、広範囲なスペクトルのプロドラッグについて改善された経口アベイラビリティ
を示し、多くの場合は少なくとも０．５〜２５倍の経口アベイラビリティの増大
を示すことが好ましい。 【０１４４】 経口アベイラビリティは親薬物の場合と比較して少なくとも２倍だけ増大する
ことがより好ましい。 【０１４５】除放性 インビボで速い排出を受ける薬物は、有意な期間、治療学的に有効な血中レベ
ルを得るために、薬物を多数回投与することが必要となることが多い。徐放性製
剤および装置を含めた別法を本目的に利用することができる。薬物の代謝または
排除を遮断する化合物を共に投与することは、別の方法である。時間にわたって
分解するプロドラッグはまた、徐放性の薬物レベルを得る方法をも提供すること
ができる。通常この性質は、公知のホス（ホネまたはフェ）ート（phosph(on)at
e）プロドラッグがインビボで速い加水分解（例えば、アシルオキシアルキルエ
ステル）または非常に遅い変換（例えば、ジアリールプロドラッグ）を受けるの
で、それらを用いた場合にはあり得なかった。 【０１４６】 本発明の環状ホス（ホルアミデまたはフェ）ートは、時間にわたる薬物の定常
的な放出を与えることによって、薬物の除放を与えることができる。親薬物ＭＨ
上の適当に位置されたプロドラッグ部分は、該親薬物が関係する全身的な代謝を
防止したり、または遅らせることができる。 【０１４７】 薬物の除放は、期間にわたって治療学的に有効な薬物レベルを達成することが
できる速度でインビボで加水分解されるような式Ｉのプロドラッグを選択するこ
とによって達成することができる。薬物の切断速度は、多数の因子（例えば、Ｐ
４５０酸化速度を含む）に依存し、そしてプロドラッグ部分上の置換基、これら
置換基の立体化学および親薬物に依存する。その上、徐放性の薬物の産生は、酸
化後に生成する中間体の排除および該プロドラッグの肝臓（これは、酸化の主な
部位である）ヘの有効性に依存する。所望の性質を有するプロドラッグの同定は
、代謝に関与する主なＰ４５０酵素の存在下で、肝臓ミクロソームの存在下で、
または肝細胞の存在下での薬物産生の速度を追跡するアッセイで、該プロドラッ
グをスクリーニングすることによって容易に達成することができる。これらのア
ッセイについては、それぞれ実施例Ｂ、ＦおよびＡに例示する。 【０１４８】 本発明のプロドラッグを、例えば治療学的レベルを速く得るために活性薬物を
速く産生するプロドラッグと、時間にわたってよりゆっくりと活性薬物を放出す
るであろう別のプロドラッグとを含むように組み合わせることができる。 【０１４９】薬力学的な半減期の改善 薬物の薬力学的な半減期は、持続期間にわたって薬物を生産する能力およびあ
る場合にはプロドラッグのより長い薬力学的な半減期の両方の結果としての新規
なプロドラッグ方法論によって延ばすことができる。両方の性質は別々に、治療
学的な薬物レベルを長期間にわたって維持することを可能とし、その結果、薬力
学的な半減期を改善する。該薬力学的な半減期は、親薬物に続く代謝または排除
経路を妨害することによって延ばすことができる。いくつかの薬物の場合には、
本発明のプロドラッグは、該親薬物が関係する速い代謝または排除経路を避ける
ことができ、そのことによって動物中で長期間、プロドラッグとして存在するこ
とができる。長期間にわたるより高レベルな該プロドラッグにより、該親薬物の
持続産生が得られ、このことにより、薬力学的な半減期を改善することができる
。 【０１５０】親薬物の種類 多数の親薬物を本発明のプロドラッグ方法論から得ることができる。該プロド
ラッグホス（ホルアミデまたはフェ）ート部分は該親薬物上のヒドロキシ、アミ
ンまたはチオールと結合していることが好ましい。多くの場合には、該親薬物は
多数のそれら官能基を有するであろう。プロドラッグとの結合のために選択する
好ましい基は、生物学的な活性にとって最も重要であり、該プロドラッグ部分の
結合のために化学的に適当である基である。従って、該ホス（ホルアミデまたは
フェ）ート部分は、該プロドラッグが生物学的な活性を有することを防止するで
あろう。非肝臓組織と比較してより高い薬物濃度が標的器官（肝臓）に存在する
であろうから、不活性なプロドラッグは全身の副作用を制限する。アミンは少な
くとも１つ（２つが好ましい）のＮ−Ｈ結合を有する。 【０１５１】癌の処置 本発明におけるプロドラッグ方法は、癌療法において有利に使用されるいくつ
かの特徴を包含する。該薬物は肝臓に豊富に存在する酵素によって切断されるの
で、該プロドラッグ方法は肝臓癌の処置において有効であり得る。このことは、
ずっと少ない親薬物が血液中に存在しており、従って血液中の細胞に及ぼす効果
から生じたり、または他の組織への分配によって生じる副作用を生じるように利
用することができるので、より大きな治療学的な指標が得られるであろうことを
示唆する。 【０１５２】 該プロドラッグはこれらの細胞の内部で切断されて、ＣＹＰ３Ａ４活性を欠い
た他の組織／細胞中での薬物濃度と比較して薬物の高い局所的な濃度を得るため
に、Ｐ４５０、特にＣＹＰ３Ａ４を発現する癌細胞は本発明のプロドラッグに対
して敏感である。先行文献において報告されている研究は、ある癌腫および肉腫
がＣＹＰ３Ａ４を発現することを示している。例えば、肝細胞癌腫は正常なＣＹ
Ｐ３Ａ４活性の約５０〜１００％を示す。肝臓外部の癌もまたＣＹＰ３Ａ４活性
を示すが、一方で該腫瘍の周囲の正常な組織は活性が全くない。非Ｐ４５０発現
性の器官（例えば、乳房）から肝臓ヘ転移する腫瘍は、Ｐ４５０活性を有しない
ことが多い。しかしながら、本発明のプロドラッグはこれらの腫瘍の処置におい
てなお適当である。その理由は、該薬物は正常な肝臓細胞で産生され、薬物によ
っては該肝細胞から腫瘍に拡散することができるからである。薬物の最も高い濃
度は肝臓中であり、従って肝臓腫瘍の薬物への暴露は、肝臓外器官と比較して高
い。最も高濃度の薬物は肝臓中に存在しており、従って薬物への肝臓腫瘍の曝露
は肝外器官と比較して高い。該方法に特に許容される好ましい薬物候補の例とし
ては、エトポシド、テニポシドおよび他のエピポドフィロトキシン（例えば、Ｎ
Ｋ−６１１、アザトキシンおよびＧＬ−３１１）；カンプトテシン、トポテカン
、イリノテカン、ルルトテカン、９−アミノカンプトテシンおよび他のカンプト
テシン（例えば、ＤＸ−８９５１Ｆ、ＧＧ−２１１、ＳＫＦ１０７８７４、ＳＫ
Ｆ１０８０２５）；ネオカルチノスタチン、カリケアミシン、エスペラミシンお
よび他のエネジイン抗生物質；パクリタキセル、ドデタキセルおよび他のタキサ
ン（例えば、ＦＣＥ−２８１６１）；コンホルミシン、２’-デオキシコンホル
ミシン；ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、エピ
ルブシンおよび他のアントラサイクリングリコシド；マイトマイシン；エフロル
ニチンおよび他のポリアミン生合成インヒビター；コンブレスタチン、コンブレ
タスタチンおよび他のアナログ；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン
、ビノレルビンおよび他のビンカアルカロイド；ミコフェノール酸および他のＩ
ＭＰＤＨインヒビター；ミトキサントロン、ピロキサントロン、ロソキサントロ
ンおよび他のアントラピラゾールを含む。 【０１５３】ウイルス感染症の処置 肝臓に感染して肝臓損傷を引き起こすウイルス（例えば、肝炎ウイルス菌株）
を処置するのに有用な薬物は、効力、副作用および耐性の点で抗癌剤と同様な性
質を示す。それらの薬物は、ホスホリル化形態で活性であるヌクレオチドではな
い。ある場合には、該薬物はすでに肝炎を標的としている。これらの化合物のプ
ロドラッグは効力を増大し、治療学的な指標を増大し、薬力学的な半減期を改善
し、および／または薬物耐性をバイパスすることができるであろう。肝炎以外の
ウイルス感染症を処置するのに使用する他の薬物のプロドラッグもまた、肝臓ヘ
の運搬によって耐性が避けられるので、本発明のプロドラッグを投与することに
よって有用となり得る。 【０１５４】肝臓繊維症の処置 本発明のプロドラッグ方法論は、肝臓繊維症の処置に有用である薬物の運搬に
使用することができることを企図する。肝臓繊維症は、細胞外マトリックスタン
パク質、主にコラーゲンの肝臓中での過剰な蓄積を特徴とする。肝臓繊維症は肝
臓損傷から起こり、多数の炎症性細胞（好中球、単球／マクロファージおよび血
小板）の蓄積および活性化に関係する。これらの細胞からのサイトカインおよび
増殖因子の放出により、繊維芽細胞およびＥＣＭタンパク質を排出する他の関連
細胞のリクルートおよび増殖を生じる。肝臓の場合には、肝臓星状細胞（伊藤細
胞）が主なエフェクターである。活性化されると、正常な肝臓において平滑筋細
胞および能動分泌型プロテインの多数の特徴を有する細胞に脂肪を蓄えることに
関与している細胞からこれらの細胞を形質転換する。星状細胞によって産生され
るタンパク質としては、５種類のコラーゲン、ヘパリン硫酸、デルタマン、コン
ドロイチン硫酸プロテオグリカン、ラミシン、細胞フィブロネクチン、テネイシ
ン、デコリンおよびブグリカンを含む。ＥＣＭの産生により、内皮下腔中に高密
度のマトリックスを生じ、このことにより、肝細胞の微絨毛および洞様開窓の損
失を生じる。活性化された星状細胞はＣＹＰ３Ａ４を発現することが知られてお
り、従って本発明のプロドラッグとして運搬される薬物に対して敏感であり得る
。 【０１５５】 肝臓繊維症を処置するための可能性のある潜在的な薬物は、肝臓外部位（例え
ば、創傷、腱など）での繊維性プロセスの阻害が原因の副作用によって制限され
る。該プロドラッグ方法から得ることができる可能性のある薬物としては、エン
ドセリンレセプター拮抗薬、プロスタグランジンＥ１／Ｅ２、レチノイドアナロ
グ、コルチコステロイド、Ｄ−ペニシラミン、プロリルヒドロキシラーゼインヒ
ビター、リシルオキシダーゼインヒビター、ＮＦ−κＢ転写因子拮抗薬、サイト
カイン産生インヒビター、メタロプロテイナーゼインヒビターおよび細胞毒性薬
（癌の処置の場合について上記）を含む。 【０１５６】ＣＹＰ活性を改変するために使用する薬剤 式Ｉの化合物のインビボ活性を増大させるのに、多数の方法を使用することが
できる。例えば、チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）活性を増大する多数の薬物が知
られている。増大とは、遺伝子転写の増加を内含することが多い。ＣＹＰの４つ
のファミリー、すなわちＣＹＰ１〜４は特に誘発を受け易い。誘発は、様々な生
体異物によって活性化されるレセプターを介して達する。例えば、ＣＹＰ１遺伝
子の活性化は、多環の芳香族性の炭化水素によるＡｈレセプターの活性化を含む
ことが多い。ＣＹＰ２〜４は、オーファン核受容体を介して活性化される。デー
タは、核レセプターＣＡＲ（構成活性レセプター）がフェノバルビタールＣＹＰ
（特にＣＹＰ２遺伝子）活性化の原因であることを示唆している。プレグナン核
レセプター（ＰＸＲ、ＰＡＲまたはＳＸＲ）はＣＹＰ３遺伝子を活性化し、一方
でＰＰＡＲ（ペルオキソーム増殖因子活性化レセプター）はＣＹＰ４遺伝子の活
性化に関連すると考えられている。３つの生体異物レセプターのすべてが肝臓で
高く発現し、このことはＰ４５０遺伝子誘発の肝臓特異性を説明する。 【０１５７】 ＣＹＰ３遺伝子を誘発することが知られている生体異物としては、フェノバル
ビタール、多数のステロイド（例えば、デキサメタゾン）、抗生物質（例えば、
リファムピシン（rifampicin）および化合物（例えば、プレグレノロンー１６α
カルボニトリエル、フェニトレイン、カルバマゼピン、フェニルブタゾン）など
を含む。Ｐ４５０を誘発する生体異物を同定することができる多数の方法（例え
ば、ＨｅｐＧ２細胞中でのレポーター遺伝子アッセイを含む）が知られている（
OggらによるXenobiotica 29, 269-279 (1999)）。ｍＲＮＡまたはプロテイン安
定化（例えば、クロトリマゾール、ＴＡおよびエリスロマイシン）のいずれかに
よって転写後のレベルで作用するＣＹＰ３サブファミリーの他の誘導物質が知ら
れている。次いで、ＣＹＰを誘発することが知られまたはインビボアッセイにお
いて同定された化合物を、インビボでのＣＹＰ活性を増大するのに使用する。、
例えば、最適な処置前の期間、用量および投与回数を決定するために、例えば長
期間、肝臓ミクロソームを評価することによってＣＹＰモジュレーターを用いて
予め処置したラットについて、ＣＹＰ活性を追跡する。次いで、ＣＹＰ活性、特
にプロドラッグ（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）の活性化の原因であるＣＹＰ活性が増
大したラットを、式Ｉの化合物を用いて処置する。次いで、増大したＣＹＰ活性
により、プロドラッグの増大した変換および肝臓特異性を生じる。例えば、シク
ロホスファミドの増大した代謝は、フェノバルビタールを用いた処置前の場合に
知られている（Yuらによる、J. Pharm. Exp. Ther. 288, 929-937 (1999)）。 【０１５８】 ある場合に、増大したＣＹＰ活性は望まない薬物代謝を導くことがあり得る。
例えば、プロドラッグの活性化に関与しないＣＹＰの増大した活性は、薬物代謝
の増大を生じ、従って効力の低下を生じることがあり得る。加えて、他の組織に
おけるＣＹＰ活性の増大、例えば胃腸管におけるＣＹＰ３Ａ４は、プロドラッグ
吸収および肝臓の薬物レベルの減少をもたらす。望まない薬物代謝を最小化する
のに有用であり得ることが知られるＣＹＰ活性のインヒビターが知られる。例え
ば、グレープフルーツジュースは、胃腸管のＣＹＰ３Ａ４を失活させ、ＣＹＰ３
Ａ４によって代謝された多数の薬物の吸収の増大を生じさせることも知られてい
る。望まない薬物の代謝を減少させるが、プロドラッグ切断に重要なＣＹＰ活性
を維持するのに有用であり得るＣＹＰインヒビターが、多数のＣＹＰサブファミ
リーについても知られている。例えば、ＣＹＰ３Ａ４インヒビターＴＡＯは、抗
腫瘍活性に寄与しない毒性の代謝産物の形成を低下させる方法で、インビボでの
シクロホスファミドの代謝をモジュレートするのに使用した。 【０１５９】肝細胞癌腫（ＨＣＣ）を処置するための使用 生物学的に重要なヒドロキシルを含む腫瘍細胞崩壊薬（例えば、エトポシド、
トポテカン、タキソールなど）、生物学的に重要なアミノ基を含む腫瘍細胞崩壊
薬（例えば、マイトマイシン、アントラサイクリン抗生物質（例えば、ドキソル
ビシン））またはスルフヒドリル分子を含む腫瘍細胞崩壊薬は式Ｉの化合物ヘの
変換について適当な薬物である。癌化された細胞は豊富なＣＹＰ３Ａ４活性を含
むので、これらの化合物はＨＣＣの処置において特に有用である。その上、門脈
または動脈内注入によって肝臓に５−ＦＵ、タキソールおよび他の腫瘍細胞毒性
薬を運搬することは、応答の比率が５０％（通常の比率は２０％より低い）であ
る有意な成功を示すことが知られる。しかしながら、長期間にわたる経皮的なカ
テーテル処理または注入装置に伴う複雑さ、費用および二次的な合併症の高い発
症率は、局所的な薬物投与が肝臓癌の標準的な療法となるであろう可能性を低下
させる（Venook, A. P.によるJ. Chin. Oncol. 12, 1323-1334 (1994)；Atiq, O
. T.; Kemeny, N.; Niedzwiecki, D.;らによるCancer, 69, 920-924 (1992)）。 【０１６０】二次的な肝臓腫瘍を処置するための使用 生物学的に重要なヒドロキシルを含む腫瘍細胞崩壊薬（例えば、エトポシド、
トポテカン、タキソールなど）、生物学的に重要なアミノ基を含む腫瘍細胞崩壊
薬（例えば、マイトマイシン、メトトレキセート、アントラサイクリン抗生物質
（例えば、ドキソルビシン））またはスルフヒドリル部分を含む腫瘍細胞崩壊薬
は、式Ｉの化合物ヘの変換について適当な薬物である。これらの腫瘍は正常な組
織よりも実質的に低いＣＹＰ活性を示すことが多いが、肝細胞中で産生し、肝細
胞から拡散して血流並びに近くの細胞中に入る腫瘍細胞崩壊薬を選択することに
よって抗腫瘍効果は得られる。薬物の生成は肝臓中であるので、肝臓外組織中よ
りも近い組織中により高い濃度の薬物が見られ、その結果、効力の増大および治
療学的な指標の増大を生じる。 【０１６１】肝臓外癌腫を処置するための使用 生物学的に重要なヒドロキシルを含む腫瘍細胞崩壊薬（例えば、エトポシド、
トポテカン、タキソールなど）、生物学的に重要なアミノ基を含む腫瘍細胞崩壊
薬（例えば、マイトマイシン、メトトレキセート、アントラサクリン抗生物質（
例えば、ドキソルビシン））またはスルフヒドリル分子を含む腫瘍細胞崩壊薬は
、式Ｉの化合物への変換について適当な薬物である。通常、遺伝子のＣＹＰ３フ
ァミリーは、肝臓および胃腸管において優勢である正常な組織中で発現する。し
かしながら、ＣＹＰ活性はまた薬物耐性機構の一部としてあり得る、多数の軟組
織肉腫および他の癌において発現することも知られている。今日まで、ＣＹＰ３
活性は腎臓癌、肺癌、胃癌、乳癌において見出されている。腫瘍の異種性につい
てはほとんど観察されていない（MurrayらによるJ. Pathology, 171, 49-52 (19
93); Murray等によるBritish J. Cancer, 79, 1836-1842 (1999)）。従って、式
ＩのプロドラッグはＣＹＰ活性、特にＣＹＰ３Ａが存在する癌を処置するのに有
用である。 【０１６２】患者のＰ４５０活性を追跡するための方法 ＣＹＰ活性は個体間で有意な差異を示すことが知られている。ＣＹＰ３Ａ４に
ついての範囲は、ほとんどの個体が３倍の範囲内であるが、５〜２０倍である。
肝臓疾患を有する個体について（３０〜５０％）または高齢の個体について（２
５〜５０％）、中位の低下が報告されている。性別における差異はより一層中位
（＜２５％）である。個体のＣＹＰ活性を表現する方法が知られており、ＣＹＰ
活性を改変する薬物を与えるべきヒトを予測するのに有用となり得る。回避方法
としては、肝臓バイオプシーを含む。非回避方法も報告されており、例えば放射
線標識化したエリスロマイシン（ｉｖ）のＣＹＰ３Ａ４により媒介されるＮ−脱
メチル化から生成する１４ＣＯ２の呼息に基づく「エリスロマイシン呼吸試験」
を含む（WatkinsによるPharmacogenetics 4, 171-184 (1994)）。 【０１６３】遺伝子療法 正常に発現しない酵素をコードした遺伝子の腫瘍細胞への導入は、抗癌化学療
法の治療学的な有効性を増大させる新しい治療学的な方法である。通常の方法は
、抗癌薬物のプロドラッグの分解を触媒し、その結果腫瘍の塊の中または近くに
薬物を位置付け、その他のところでの曝露を制限するという酵素の発現を内含す
る。ＨＳＶ−ＴＫ遺伝子を用いる方法が示されており、そこでは形質導入された
細胞中で特に発現するチミジル酸キナーゼがガンシクロビルをモノホスフェート
に活性化し、次いでそのものを他のキナーゼによって腫瘍細胞殺傷性のトリホス
フェートに変換する。同様な方法は、５−フルオロウラシルの５−フルオロシト
シンヘの変換についての細菌性シトシンデアミナーゼ遺伝子を使用する。カルボ
キシペプチダーゼ、Ｇ２、ニトロレダクダーゼ、プリンヌクレオシドホスホリル
化などを含む他の遺伝子が考えられている。加えて、ＣＹＰ遺伝子導入はＣＹＰ
によって活性化されることが知られている２つの薬物である、シクロホスホルア
ミドおよびイフォスアミド（ifosamide）の化学療法の効果を増大させるための
方法として調べられている。例えば、ヒトの乳癌細胞はＣＹＰ２Ｂ１遺伝子を用
いるトランスフェクションによって感作される（Chen等によるCancer Research,
56, 1331-1340 (1996)）。ＨＳＶ−ＴＫ遺伝子方法と比較してこの方法の利点
は、ＣＰＹで触媒される酸化反応の産物は腫瘍細胞の外部に容易に拡散し、近く
の細胞中に入ることである。ＨＳＶ−ＴＫ方法のモノホスフェート産物と対照的
に、該産物は細胞と細胞との接触がない細胞に入ることができ、従ってより広範
囲にわたる腫瘍殺傷性効果を与える（ChenおよびWaxmanによる、Cancer Researc
h, 55, 581-589 (1995)）。 【０１６４】 式Ｉの化合物は、プロドラッグ切断に特に関与するＣＰＹをコードした遺伝子
を導入するための、遺伝子療法を用いることによってより効果的となり得る。プ
ロドラッグを切断する具体的なＣＹＰは、以下の工程のいくつかまたはすべてを
用いて容易に決定される。１）ヒトミクロソームを用いてプロドラッグの切断を
実証する；２）様々なサブファミリーに特有の誘導物質を用いて誘導されるミク
ロソームを用いて活性を比較することによって該サブファミリーを分類する（例
えば、ＣＹＰ３酵素は様々なステロイド（例えば、デキサメタゾン、抗生物質（
例えば、リファムピシン）および化合物（例えば、プレグレノロンー１６αカル
ボニトリル、フェニトイン、カルバマゼピン、フェニルブタゾンなど）を用いて
誘導される）；３）公知のＣＹＰスーパーファミリーに特有なインヒビター（例
えば、トロレアンドロマイシン（troleandomycin）、エリスロマイシン、ケトコ
ナゾールおよびゲストデン）を用いることによってプロドラッグの活性化の原因
であるＣＹＰを同定する；４）組換え酵素による代謝回転を示すことによってＣ
ＹＰサブファミリーを確認する。 【０１６５】 適当なベクター（例えば、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター
）を用いるかまたは直接的なＤＮＡ注入によって、腫瘍に遺伝子を導入する。理
論的には、腫瘍の塊に移植される細胞に遺伝子を導入することができる。次いで
、該腫瘍中でＣＹＰ活性を有意に増大させた後、式Ｉの化合物を導入する。 【０１６６】癌以外の使用の可能性 多数の肝臓疾患が、式Ｉの化合物の適当な標的である。例えば、肝炎は様々な
薬物を用いて処置され、ここで式Ｉで示される種類のプロドラッグは効力、安全
性および／または薬物動態学の点で顕著な利点を示すであろう。他の疾患として
は肝臓繊維症を含み、疾患の進行をプロリンヒドロキシラーゼインヒビター、リ
シンヒドロキシラーゼインヒビター、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、メ
トトレキセート、ウルソデオキシコール酸およびペニシリアミン（ウィルソン疾
患についても）を用いて遅らせるか、または停止させることができる。該プロド
ラッグが有用な他の可能性のある領域としては、抗マラリア薬、多数の肝臓保護
剤、診断薬などの運搬を含む。他の薬物としては、アザチオプリン、クロラムブ
シルを含む。 【０１６７】好ましい化合物 本発明の化合物は、式Ｉによって示す通り、特定のホス（ホラミデまたはフェ
）ートの置換された６員の環状１，３−プロパンジエステルプロドラッグ、並び
にその医薬的に許容し得るプロドラッグおよび塩である。 【化２５】 ［式中、 Ｖ、ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニルおよ
び１−アルキニルの群から選ばれるか； ＶおよびＺは一緒になって別の３〜５個の原子を介して結合して、５〜７個の
原子、場合により１個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基は、ヒ
ドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカ
ルボニルオキシで置換されており、該置換基はリンと結合している両方のＹ基か
ら３原子だけ離れた炭素原子に結合しているか； ＶおよびＺは一緒になって別の３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基はＶに隣接するＹについ
てβおよびγ位に存在するアリール基と縮合しているか； ＶおよびＷは一緒になって別の３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
原子を含有し、場合により１個の置換基で置換された環状基を形成し、該置換基
はヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカル
ボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選ばれ、リ
ン原子と結合しているＹから３原子だけ離れた該炭素原子の１つに結合している
か； ＺおよびＷは一緒になって別の３〜５個の原子を介して結合して、場合により
１個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、そしてＶはアリール、置換アリー
ル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければいけないか；または ＷおよびＷ’は一緒になって別の２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
り０〜２個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、そしてＶはアリール、置換
アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければいけない。 Ｚは−ＣＨＲ２ＯＨ、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ）Ｒ３ 、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＣＨＲ２ＯＣ
Ｏ２Ｒ３、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＣＨＲ２Ｎ３、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ（
アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ２ ２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ２）ＯＨ、
−Ｒ２、−ＮＲ２ ２、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＳＣＯＲ３、−ＳＣＯ ２ Ｒ３、−ＮＨＣＯＲ２、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＮＨアリール、−（ＣＨ ２ ）ｐ−ＯＲ１２および−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ１２の群から選ばれ、 ｐは２または３の整数である。 但し、 ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてＨであることはない。 ｂ）Ｚが−Ｒ２または−ＯＲ２である場合には、Ｖは−Ｈ、アルキル、アラル
キルまたは脂環式ではない。 ｃ）ＺがＣＨＲ２ＯＨである場合には、Ｍは−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（
低級アルキル）２、−ＮＨ（低級アルキルハライド）、−Ｎ（低級アルキルハラ
イド）２または−Ｎ（低級アルキル）（低級アルキルハライド）ではない。 ｄ）Ｖがアリールまたは置換アリールである場合には、Ｍは−Ｏ（Ｄ）（ここ
で、Ｄは水素、金属イオンまたはアンモニウムイオンである）ではない。 Ｒ２は、Ｒ３の群およびＨから選ばれる。 Ｒ３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルの群から選ばれる。 Ｒ６は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
オキシアルキルおよび低級アシルの群から選ばれる。 Ｒ１２は、独立して−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれる。 各Ｙは、独立して−Ｏ−および−ＮＲ６−の群から選ばれる。 Ｍは、−ＯＨ、−ＮＨＲ２または−ＳＨ基を含有する薬物ＭＨの群から選ばれ
、該ＯＨ、−ＮＨＲ２または−ＳＨ基のＯ、ＮまたはＳ結合して式Ｉのリン原子
と結合している］ 【０１６８】 通常、式Ｉの好ましい置換基であるＶ、Ｚ、ＷおよびＷ’は、以下の性質の１
つ以上を示すように選択する。 （１）酸化反応は律速段階であり、従って薬物の脱離反応と競合するので、酸
化反応を増大させる。 （２）水溶液および他の非Ｐ４５０酵素の存在下での安定性を増大させる。 （３）細胞透過を増大させる。例えば、置換基は電荷していないかまたは高分
子量でない（これらの両方の性質は、経口アベイラビリティ並びに細胞透過を制
限し得るからである）。 （４）以下の性質の１つ以上を有する開環生成物を生成することによって、最
初の酸化反応後のβ−脱離反応を促進させる； ａ）再環化しない； ｂ）制限された共有水和反応を受ける； ｃ）プロトンの引き抜きを助けることによって、β−脱離を促進する。 ｄ）安定な付加物を形成する付加反応（例えば、最初のヒドロキシル化され
た生成物ヘのチオール）または開環後に生成するカルボニルへの求核反応を阻害
する；および ｅ）反応中間体（例えば、開環ケトン）の代謝を制限する。 （５）以下の性質の１つ以上を有する非毒性且つ非変異原性の副産物となる。
両方の性質は、マイケル付加反応を制限する置換基を用いることによって最小限
とすることができる。例えば、 ａ）二重結合の分極を減少させる電子供与性のＺ基； ｂ）β−炭素ヘの求核付加反応を立体的に遮断するＷ基； ｃ）再互変異性（エノール＞ケト）または加水分解（例えば、エナミン）の
いずれかによって、脱離反応後に二重結合を除去するＺ基； ｄ）α，β−不飽和ケトンに付加して環を形成する基を含むＶ基； ｅ）二重結合ヘのマイケル付加反応によって安定な環を形成するＺ基；およ
び ｆ）以下の性質： （ｉ）肝臓に拘束される： （ｉｉ）解毒反応（例えば、ケトンの還元反応）を受け易い： の１つ以上によって、副産物の解毒を増大する基：並びに （６）薬理学的に活性な産物を生成することができる。 【０１６９】 適当なアルキル基としては、１〜約２０個の炭素原子を有する基を含む。適当
なアリール基としては、１〜約２０個の炭素原子を有する基を含む。適当なアラ
ルキル基としては、２〜約２１個の炭素原子を有する基を含む。適当なアシルオ
キシ基としては、１〜約２０個の炭素原子を有する基を含む。適当なアルキレン
基としては、１〜約２０個の炭素原子を有する基を含む。適当な脂環式基として
は、３〜約２０個の炭素原子を有する基を含む。適当なヘテロアリール基として
は、１〜約２０個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原
子は窒素、酸素および硫黄から独立して選ばれることが好ましい）を有する基を
含む。適当なヘテロ脂環式基としては、２〜約２０個の炭素原子、および１〜５
個のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は窒素、酸素、リンおよび硫黄から独立
して選ばれることが好ましい）基を含む。 【０１７０】 Ｍは−ＯＨまたは−ＮＨＲ２基で結合することが好ましい。１つの好ましい態
様においては、Ｍは式Ｉのリンと酸素原子を介して結合する。別の態様において
は、Ｍは窒素を介して結合することが好ましい。 【０１７１】 別の好ましい態様においては、ＭＨは肝臓が生化学的な最終産物の過剰産生の
原因である肝臓の疾患または代謝疾患を処置するのに有用である。肝臓のそれら
の疾患としては、肝炎、癌、繊維症、マラリア、尿酸産生および慢性胆のう結石
症からなる群から選ばれる。それらの疾患を処置する場合に、ＭＨは抗ウイルス
剤または抗癌剤であることがより好ましい。 【０１７２】 ＭＨが高脂血症、糖尿病、アテローム硬化症および肥満症に有用である代謝性
疾患であることが好ましい。 【０１７３】 別の態様においては、生化学的な最終産物は、グルコース、コレステロール、
脂肪酸およびトリグリセリドからなる群から選ばれることが好ましい。 【０１７４】 式Ｉの化合物において、両方のＹ基は−Ｏ−であるか、または一方のＹが−Ｏ
−であって他方のＹが−ＮＲ６−であることが好ましい。一方だけのＹが−ＮＲ ６ である場合には、ＷおよびＷ’に最も近接するＹは−Ｏ−であることが好まし
い。両方のＹ基が−Ｏ−であるプロドラッグが、最も好ましい。 【０１７５】 Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから
なる群から選ばれることがより好ましい。 【０１７６】 式ＶＩのより好ましいＶ基は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよ
び置換ヘテロアリールである。Ｙは−Ｏ−であることが好ましい。式ＶＩの好ま
しい化合物は、Ｚ、ＷおよびＷ’はＨであり、Ｚはアリール、置換アリール、ヘ
テロアリールおよび置換ヘテロアリールの群から選ばれる化合物を含む。特に好
ましいアリールおよび置換アリール基は、フェニル、および１〜３個のハロゲン
で置換されたフェニルを含む。フェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ブロ
モ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニルおよび３
−ブロモフェニルが特に好ましい。 【０１７７】 Ｖは、少なくとも１つの窒素原子を含有する単環ヘテロアリールおよび単環の
置換されたヘテロアリールからなる群から選ばれることも特に好ましい。それら
のヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはそれぞれ４−ピリジルおよび３−
ブロモピリジルであることが最も好ましい。 【０１７８】 Ｖはヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールからなる群から選ばれる
ことも特に好ましい。 【０１７９】 それらのヘテロアリールは４−ピリジルであることが最も好ましい。 【０１８０】 別の態様においては、ＶおよびＷは一緒になって別の３個の炭素原子を介して
結合して、６個の炭素原子を含有し、場合により１個の置換基で置換された環状
基を形成し、該置換基はヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキ
シ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから
なる群から選ばれ、リン原子と結合しているＹから３原子だけ離れた該別の炭素
原子の１つと結合していることが好ましい。それらの化合物において、Ｖおよび
Ｗは一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＯＲ３ ）−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＯ２）Ｒ３）−ＣＨ２−からなる群から
選ばれることがより好ましい。 【０１８１】 別の好ましいＶ基は１−アルキレンである。Ｐ４５０酵素による酸化反応は、
ベンジル炭素およびアリル炭素で生じることが知られている。 【０１８２】 １態様においては、Ｚが−ＣＨＲ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＯＲ３または−ＣＨ２ ＯＣＯ２Ｒ３である場合には、好ましいＶ基は−Ｈを含む。 【０１８３】 別の態様においては、Ｖがアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置
換ヘテロアリールである場合には、Ｚ基は−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＣＨＲ２Ｎ３ 、−Ｒ２、−ＮＲ２ ２、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＳＣＯＲ３、−ＳＯ ２ Ｒ３、−ＮＨＣＯＲ２、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＮＨアリール、−（ＣＨ ２ ）ｐＯＲ１２および−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ１２を含む。より好ましいＺ基は、
−ＯＲ２、−Ｒ２、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ３、−ＮＨＣＯＲ２ 、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｐＯＲ１２および−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ１２ を含む。最も好ましいＺ基は−ＯＲ２、−Ｈ、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３お
よび−ＮＨＣＯＲ２を含む。１つの好ましい態様においては、Ｚは−ＯＲ２、−
ＳＲ２または−ＮＲ２ ２ではない。 【０１８４】 好ましいＷおよびＷ’基はＨ、Ｒ３、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
ルおよび置換ヘテロアリールを含む。ＷおよびＷ’は同一の基であることが好ま
しい。ＷおよびＷ’はＨであるのがより好ましい、 【０１８５】 １つの態様においては、式ＶＩ： 【化２６】 ［式中、Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリー
ル、１−アルケニルおよび１−アルキニルからなる群から選ばれる］ のプロドラッグが好ましい。式ＶＩのより好ましいＶ基は、アリール、置換アリ
ール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールである。Ｙは−Ｏ−であること
が好ましい。特に好ましいアリールおよび置換アリール基は、フェニルおよび置
換フェニルを含む。フェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−４−フ
ルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニルおよび３−ブロモフ
ェニルが特に好ましい。特に好ましいヘテリアリール基としては、単環の置換お
よび無置換のヘテロアリール基を含むことが特に好ましい。フェニル、３，５−
ジクロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、
２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ピリジルおよび３−ブロモピリ
ジルが特に好ましい。Ｚ、ＷおよびＷ’は水素であることが好ましい。式ＶＩの
好ましい化合物は、Ｚが−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｒ２、−ＮＲ２ ２、−ＯＣＯＲ ３ 、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＳＣＯＲ３、−ＳＣＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＲ２、−ＮＨ
ＣＯ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１２および−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ１２の群か
ら選ばれる化合物を含む。 【０１８６】 １態様において、式ＶＩの化合物はＺ基がＨ、アルキル、脂環式、ヒドロキシ
、アルコキシ、Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であ
ることが好ましい。Ｚ基は副産物であるビニルアリールケトンがマイケル付加反
応を受けるという傾向を低下させるというようなそれらの基が好ましい。好まし
いＺ基は、ビニル基に電子を供与する基であって、該基はα，β−不飽和カルボ
ニル化合物がマイケル付加反応を受けるという傾向を低下させるための公知の方
法である。例えば、アクリルアミド上の同様な位置のメチル基は変異原性活性を
全く生じることはないが、一方で無置換のビニルアナログは高い変異原性である
。他の基（例えば、Ｚ＝ＯＲ６、ＮＨＡｃなど）も同様な機能を発揮することが
できる。他の基、例えばＺ＝−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３およびＮＨ ２ なども、二重結合の除去を引き起こすマイケル付加に特別な基を防止し、この
ものは、脱離反応後の速い再互変異性を受ける。特定のＷおよびＷ’基はまた、
β−炭素ヘの付加反応を阻害するかまたは生成物を不安定化するという理由で、
この役割において有利でもある。別の好ましいＺ基は、脱離後にα，β−不飽和
二重結合に付加することができる求核基を含む基であり、すなわち（ＣＨ２）ｐ ＳＨまたは（ＣＨ２）ｐＯＨ（ここで、ｐは２または３である）である。更に別
の好ましい基は、脱離反応後にα，β−不飽和二重結合に付加することができる
、Ｖと結合する基である。Ｖ基は置換アリールおよび置換ヘテロアリールである
ことが好ましく、該アリールおよびヘテロアリールは適当な位置での求核体（例
えば、２−ＯＨまたはＳＨ）を有し、これらの基はα，β−不飽和カルボニルヘ
の分子内反応によって付加することができる。 【化２７】 【０１８７】 別の態様においては、式ＶＩＩのプロドラッグが好ましい。 【化２８】 ［式中、 Ｚは、−ＣＨＲ２ＯＨ、−ＣＨＲ２ＯＣＯＲ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ）Ｒ３、
−ＣＨＲ２ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３および−ＣＨＲ２ＯＣ（
Ｓ）ＯＲ３からなる群から選ばれる。Ｙは−Ｏ−であることが好ましい。より好
ましいＺ基は、−ＣＨＲ２ＯＨ、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ３および−ＣＨＲ２Ｏ
ＣＯ２Ｒ３を含む。Ｚが−ＣＨＲ２ＯＨであって、ＷおよびＷ’がＨである場合
には、Ｍはその構造中にアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、２
，６−ジアミノプリン、ヒポキサンチンまたは式： 【化２９】 ［式中、Ｑは独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＮＨＲＱ、ＮＲＱ ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＲＱ、Ｎ
（Ｃ（Ｏ））ＲＱ）２、ＯＨまたはＮＣＨＮ（ＲＱ）２である。そして、 ＲＱは、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、アリールまたはアラルキルであって、これら
は全て場合により、ヒドロキシまたはハロゲンによって置換されている］ の化合物を含まない。Ｚ、ＷおよびＷ’がＨであり、Ｖがアリール、置換アリー
ル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合に、Ｍがその構造式中
に、式： 【化３０】［式中、 ＲＡおよびＲＢは独立してハロゲン、場合により置換された炭素数が１〜約１
４のアルキル、または場合により置換された炭素数が３〜約１０のシクロアルキ
ルである。そして、 Ａ’はＮＨまたは（ＣＨ２）ｋであって、ｋは０〜３の整数である。そして、 Ｂ’はカルボニルまたはＳＯ２である］ の基を含まない、式ＶＩＩの化合物であることも好ましい。Ｖ、ＷおよびＷ’は
Ｈである式ＶＩＩの化合物であることも好ましい。 【０１８８】 別の態様においては、式ＶＩＩＩ： 【化３１】 ［式中、 Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣＯ２Ｒ３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３ からなる群から選ばれる。 Ｄ４およびＤ３は独立して、−Ｈ、アルキル、−ＯＲ２、−ＯＨおよび−ＯＣ
（Ｏ）Ｒ３からなる群から選ばれる。但し、少なくとも一方のＤ４およびＤ３は
−Ｈである］ のプロドラッグが好ましい。Ｙは−Ｏ−であることが好ましい。特に好ましいＺ
’基はＯＨである。 【０１８９】 １つの好ましい実施態様においては、Ｗ’およびＺは−Ｈであり、ＷおよびＶ
は共に同一のアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリー
ルであり、ＷおよびＶは互いにシスの関係である。別の好ましい実施態様におい
ては、Ｗ’およびＺは−Ｈであり、ＷおよびＶは共に同一のアリール、置換アリ
ール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、ＷおよびＶは互いにトラン
スの関係である。Ｙは−Ｏ−であることが好ましい。 【０１９０】 別の好ましい実施態様においては、ＷおよびＷ’はＨであり、Ｖはアリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、Ｚ
は−Ｈ、ＯＲ２および−ＮＨＣＯＲ２の群から選ばれる。Ｚが−Ｈである化合物
がより好ましい。Ｚ、ＷおよびＷ’がＨであり、Ｖがアリール、置換アリール、
ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合に、Ｍがその構造式中に、
式： 【化３２】 ［式中、 ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、場合により置換された炭素数が１〜約１４
のアルキル、または場合により置換された炭素数が３〜約１０のシクロアルキル
である。 Ａ’はＮＨまたは（ＣＨ２）ｋ（ここで、ｋは０〜３の整数である）である。
そして、 Ｂ’はカルボニルまたはＳＯ２である］ の基を含まない化合物がより好ましい。 【０１９１】 Ｍが酸素を介して結合する化合物が好ましい。酸素が１級ヒドロキシルまたは
フェノール性のヒドロキシル基である化合物が最も好ましい。Ｖがフェニルまた
は置換フェニルである化合物もまたより好ましい。 【０１９２】 クラス（２）のプロドラッグに関する１実施態様においては、酸素とリンとの
二重結合がＶについてジェミナルなＨとシスの関係である化合物が好ましい。 【０１９３】 Ｖが少なくとも１つの窒素原子を含有する場合により置換された単環のヘテロ
アリールであることもまたより好ましい。Ｍが酸素を介して結合している化合物
が好ましい。該酸素が１級ヒドロキシル基またはフェノール性ヒドロキシル中の
酸素である化合物が最も好ましい。Ｖが４−ピリジルである化合物が特に好まし
い。 【０１９４】 これらの化合物において、ＭＨがエピポドフィロトキシン、カンプトテシン、
アントラサイクリン、アントラピラゾール、コンブレタスタチンアナログ、エネ
ジイン抗生物質およびタキサンからなる群から選ばれることもまた好ましい。 【０１９５】 好ましいエピドフィロトキシンとしては、例えばエトポシド、テニポシド、Ｎ
Ｋ−６１１、ＧＬ−３３１およびアザトキシンを含む。エトポシドおよびテニポ
シドがより好ましい。エピポドフィロトキシンはフェノール性ヒドロキシ基でリ
ン原子と結合することが好ましい。 【０１９６】 好ましいカンプトテシンとしては、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカ
ン（ＣＰＴ−１１）、ルルトテカン（ＧＩ１４７２１１）、９−アミノカンプト
テシン、ＧＧ−２１１、ＤＸ−８９５１Ｆ、ＳＫＦ１０７８４およびＳＫＦ１０
８０２５を含む。該カンプトテシンはラクトン環上の３級ヒドロキシ基であるＣ
２０ヒドロキシルを介してリン原子と結合することが好ましい。より好ましいカ
ンプトテシンとしては、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルルトテ
カンおよび９−アミノカンプトテシンを含む。これらの化合物はＣ２０ヒドロキ
シル基を介して結合することが好ましい。トポテカンの場合について、フェノー
ル性ヒドロキシル基を介してリン原子と結合していることも好ましい。最も好ま
しいカンプトテシンとしては、トポテカンおよびイリノテカンを含む。 【０１９７】 好ましいタキサンとしては、パクリタキセル、ドセタキセルおよびＦＣＥ−２
８１６１を含む。該タキサンはシクロヘキシル環上の側鎖のヒドロキシ基または
２級ヒドロキシ基を介してリン原子と結合することが好ましい。より好ましいタ
キサンとしてはパクリタキセルを含む。 【０１９８】 好ましいコンブレタスタチンとしては、コンブレタスタチンＡ−４および報告
されている（Ｓ，Ｓ）ジオキソランアナログ（Bioorg. Med. Chem. Lett. 88: 1
887-2000 (1998)）を含む。コンブレタスタチンはフェノール性ヒドロキシルを
介してリン原子と結合することが好ましい。 【０１９９】 好ましいアントラピラゾールとしては、ミトキサントロン、ピロキサントロン
およびロソキサントロンを含む。該アントラピラゾールは構造に応じて、１級ア
ルコール、フェノール性ヒドロキシまたはアミンを介してリン原子と結合するこ
とが好ましい。１態様においては、該アントラピラゾールは１級アルコールを介
して結合することが好ましい。フェノール性ヒドロキシルを介してリン原子と結
合するミトキサントロンが特に好ましい。 【０２００】 好ましいアントラサイクリンとしては、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イ
ダルビシン、ピラルビシンおよびエピルビシンを含む。該アントラサイクリンは
、糖分子上のアミンを介してリン原子と結合することが好ましい。別の好ましい
態様においては、該アントラサイクリンはアルコールまたはフェノール性ヒドロ
キシ基を介してリン原子と結合する。２級グリコシドヒドロキシル（存在するな
らば、１級アルコール）を介して結合するのが好ましい（例えば、ドキソルビシ
ン）。より好ましいアントラサイクリンは、ドキソルビシン、ピラルビシン、エ
ピルビシンおよびイダルビシンである。特に好ましいアントラサイクリンとして
は、ピラルビシンおよびドキソルビシンを含む。別の好ましい態様においては、
該アントラサイクリンはアルコールまたはフェノール性ヒドロキシ基を介してリ
ン原子と結合する。２級グリコシドヒドロキシルまたは存在するならば、１級ア
ルコールを介して結合するのがより好ましい（例えば、ドキソルビシン）。 【０２０１】 好ましいエネジイン抗生物質としては、ネオカルチノスタチン、カリケアミシ
ンおよびエスペラミシンを含む。該エネジイン抗生物質は糖分子上の２級アミン
を介してリン原子と結合することが好ましい。別の態様においては、該エネジイ
ン抗生物質はグリコシドヒドロキシルを介してリン原子と結合する。より好まし
いエネジイン抗生物質としては、ネオカルチノスタチン、カリケアミシンおよび
ジネマイシン（Dynemicin）を含む。 【０２０２】 Ｖがフェニルおよび４−ピリジルからなる群から選ばれ、ＭＨがエトポシドか
らなる群から選ばれる化合物が特に好ましい。 【０２０３】 ＭＨがエトポシドおよびドキソルビシンからなる群から選ばれるのも好ましい
。 【０２０４】 経口アベイラビリティは少なくとも５％であることが好ましい。経口アベイラ
ビリティは少なくとも１０％であることがより好ましい。 【０２０５】 Ｐ４５０酸化反応は、リン原子上または芳香族基を有する炭素原子上に存在し
得る立体化学に敏感であり得る。本発明のプロドラッグはリン原子周りの２つの
異性体を有する。該立体化学により、酸化反応および脱離反応の両方が可能とな
ることが好ましい。シス立体化学が好ましい。それに対して、切断反応は多数の
ホスフェートおよびホスホルアミデートの場合に生じるので、該反応はＭ基に対
して比較的に敏感でない。従って、Ｍ基は式Ｉの化合物の一部として、Ｍ−ＰＯ ３ ２− 、Ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ６）２またはＭ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）（ＮＨＲ６）
ＭＨを介してＭＨに変換することによってインビボで生物学的に活性な化合物を
生成することができる基である。リン原子と結合するＭ中の原子は、Ｏ、Ｓまた
はＮである。活性な薬物はＭＨまたはＭ−Ｈの代謝産物であり得るが、Ｍ−ＰＯ ３ ２− またはより高次数のリン原子ではあり得ない。該高次数のリン原子は、肝
臓が標的器官である疾患（これは、糖尿病、肝炎、肝臓癌、肝臓繊維症、マラリ
アを含む）および代謝性疾患（ここでは、肝臓が生化学的な最終産物、例えばグ
ルコース（糖尿病の場合）、コレステロール、脂肪酸およびトリグリセリド（ア
テローム硬化症の場合）の過剰産生の原因である）の処置に有用である。 【０２０６】 他の好ましいＭ基としては、糖尿病、ウイルス感染症、肝臓繊維症、寄生虫感
染症および高脂血症を処置するのに有用な薬物を含む。それら抗糖尿病薬物はフ
ルクトース−ビス−ホスファターゼ（ＦＢパーゼ）インヒビターを含まない。通
常、ＦＢパーゼインヒビターは活性化するホスホネートまたはホスホルアミデー
ト基を含む。具体的には、ＷＯ９８／３９３４３、ＷＯ９８／３９３４４および
ＷＯ９８／３９３４２（これらは本明細書の一部を構成する）に記載されている
通り、Ｍはその構造中に、場合により置換された２−アミノカルボニルアミノベ
ンズイミダゾール、場合により置換された８−アミノカルボニルアミノプリン、
場合により置換された２−アミノカルボニルアミノインドール、または場合によ
り置換された２−アミノカルボニルアミノアザインドールを含まない。 【０２０７】 式ＶＩＩＩの好ましい化合物は酸化反応を受けることができるＺ’基を利用し
て、脱離反応によって分解して対応するＭ−ＰＯ３ ２−、Ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ ６ ）２またはＭ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）（ＮＨＲ６）となる不安定な中間体を与える
。特に好ましいＺ’基はＯＨである。群Ｄ４およびＤ３はハロゲン、アルキル、
−ＯＲ２、−ＯＣＯＲ３であることが好ましいが、Ｄ４またはＤ３の少なくとも
１つはＨでなければいけない。 【０２０８】 以下の化合物およびそのアナログは本発明のプロドラッグ方法論において使用
することができる。 【０２０９】 好ましいクラスの抗癌剤としては、エピポドフィロトキシン、カンプトテシン
、エンジイン抗生物質、タキサン、コンホルミシン、アントラサイクリングリコ
シド、ミトマイシン、コンブレタスタチン、アントラピラゾールおよびポリアミ
ン生合成インヒビターを含む。 【０２１０】 好ましいエピポドフィロトキシンとしては、エトポシド、テニポシド、ＮＫ−
６１１、ＧＬ−３３１およびアザトキシンを含む。エトポシドおよびテニポシド
がより好ましい。エピポドフィロトキシンは、フェノール性ヒドロキシル基でリ
ン原子と結合することが好ましい。 【０２１１】 好ましいカンプトテシンとしては、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカ
ン（ＣＰＴ−１１）、ルルトテカン（ＧＩ１４７２１１）、９−アミノカンプト
テシン、ＧＧ−２１１、ＤＸ−８９５１Ｆ、ＳＫＦ１０７８７４およびＳＫＦ１
０８０２５を含む。該カンプトテシンは、ラクトン環上の３級ヒドロキシ基であ
るＣ２０ヒドロキシルを介してリン原子と結合することが好ましい。より好まし
いカンプトテシンとは、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルルトテ
カンおよび９−アミノカンプトテシンを含む。これらの化合物はＣ２０ヒドロキ
シル基を介して結合することが好ましい。トポテカンの場合には、フェノール性
ヒドロキシル基を介してリン原子と結合することも好ましい。最も好ましいカン
プトテシンは、トポテカンおよびイリノテカンを含む。 【０２１２】 好ましいタキサンとしては、パクリタキセル、ドセタキセルおよびＦＣＥ−２
８１６１を含む。該タキサンはシクロヘキシル環上の側鎖のヒドロキシ基または
２級ヒドロキシ基を介してリン原子と結合することが好ましい。より好ましいタ
キサンはパクリタキセルを含む。 【０２１３】 好ましいコンブレタスタチンとしては、コンブレタスタチンＡ−４およびその
報告された（Ｓ，Ｓ）ジオキソランアナログを含む（Bioorg. Med. Chem. Lett.
88: 1997-2000 (1998)）。コンブレタスタチンはフェノール性ヒドロキシルで
リン原子と結合することが好ましい。 【０２１４】 好ましいアントラピラゾールとは、ミトキサントロン、ピロキサントロンおよ
びロソキサントロンを含む。該アントラピラゾールは、構造に応じて１級アルコ
ール、フェノール性ヒドロキシまたはアミンを介してリン原子と結合することが
好ましい。１態様においては、フェノール性ヒドロキシルを介してアントラピラ
ゾールと結合することが好ましい。別の態様においては、１級アルコールを介し
てアントラピラゾールと結合することが好ましい。フェノール性ヒドロキシルを
介してリン原子と結合するミトキサントロンが特に好ましい。 【０２１５】 エピポドフィロトキシン、カンプトテシン、コンブレタスタチン、アントラピ
ラゾールおよびタキサンは酸素原子を介してＭと結合することが好ましい。 【０２１６】 別の態様においては、酸素を介して結合する他の好ましい抗悪性腫瘍薬として
はコンホルミシンおよびデオキシコンホルミシンを含む。該コンホルミシンは糖
分子上の５’−ヒドロキシ を介してリン原子に結合することが好ましい。 【０２１７】 好ましいアントラサイクリンとは、デオキソルビシン、ダウノルビシン、イダ
ルビシン、ピラルビシンおよびエピルビシンを含む。該アントラサイクリンは、
糖分子上のアミンを介してリン原子と結合することが好ましい。別の好ましい態
様においては、該アントラサイクリンは、２級のグリコシドヒドロキシルまたは
存在する場合には１級アルコール（例えば、デオキソルビシンの場合）を介して
リン原子と結合する。より好ましいアントラサイクリンとは、ドキソルビシン、
ピラルビシン、エピルビシンおよびイダルルビシンを挙げられる。特に好ましい
アントラサイクリンとは、ピラルビシンおよびドキソルビシンを含む。別の好ま
しい態様においては、該アントラサイクリンはアルコールまたはフェノール性ヒ
ドロキシ基を介して結合する。２級グリコシドヒドロキシルまたは存在する場合
には、１級アルコール（例えば、デオキソルビシンの場合）を介して結合するこ
とがより好ましい。 【０２１８】 別の態様においては、エルサミトシンが好ましい。エルサミトシンはグリコシ
ドアミノ基またはフェノール（フェノールがより好ましい）を介してリン原子と
結合することが好ましい。 【０２１９】 好ましいエネジイン抗生物質としては、ネオカルチノスタチン、カリケアミシ
ンおよびエスペラマイシンを含む。該エネジイン抗生物質としては、糖分子上の
２級アミンを介してリン原子と結合することが好ましい。別の態様においては、
該エナジイン抗生物質はグリコシドヒドロキシルを介してリン原子と結合する。
より好ましいエネジイン抗生物質としては、ネオカルチノスタチンおよびカリケ
アミシンを含む。 【０２２０】 別の態様においては、マイトマイシンもまた好ましい。該マイトマイシンはア
ジリジン窒素を介して結合することが好ましい。 【０２２１】 好ましいポリアミン生合成インヒビターとしてはエフロルニチンを含む。該エ
フロルニチンは、１級アミンを介してリン原子と結合することが好ましい。 【０２２２】 該アントラサイクリン、エネジイン抗生物質、マイトマイシンおよびポリアミ
ン生合成インヒビターは窒素原子を介してリン原子と結合することが好ましい。 【０２２３】 薬物（ＭＨ）が１つ以上のヒドロキシ（フェノール、アルコール）、チオール
および／またはアミン基を有する場合には、１態様において、ａ）生物学的な活
性にとって重要であり、および／または薬物の代謝による破壊にとって重要であ
る基と結合することが好ましい。 【０２２４】 別の態様において、リン原子とＭＨ上のアルコールまたはアミンとが結合する
ことが好ましい。アルコールと結合することがより好ましい。 【０２２５】 本発明によって包含される、好ましいアルコール、アミンおよびチオールを含
有する化合物とは、式Ｉの化合物に容易に変換されるアルコール、アミンまたは
チオールを有する化合物である。アルコール、アミンまたはチオールを本発明の
プロドラッグに変換するのに好ましい方法は、該化合物または適当に保護した化
合物上のアルコール、アミンまたはチオールと、ホスホリル化剤Ｘ−Ｐ（Ｏ）［
−ＹＣＨ（Ｖ）ＣＨ（Ｚ）ＣＷＷ’Ｙ−］（ここで、Ｘは適当な脱離基（例えば
、ハロゲン、ジアルキルアミン、環状２級アミンおよびアリールオキシ）である
）との反応を内含する。別の好ましい方法は、アルコール、アミンまたはチオー
ルとＸ−Ｐ［−ＹＣＨ（Ｖ）ＣＨ（Ｚ）ＺＷＷ’Ｙ−］（ここで、Ｘは適当な脱
離基（例えば、ハロゲン、ジアルキルアミンおよび環状２級アミン）である）と
を反応させ、続いて得られたホス（ホルアミダまたはファ）イト基を適当な酸化
剤（例えば、ｔ−ブチルハイドロパーオキシド、過酸）を用いてホス（ホルアミ
デまたはフェ）ートに酸化することを内含する。 【０２２６】 別の方法は、対応するＭ−ＰＯ３ ２−、Ｍ−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ６）２またはＭ
Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ６）（Ｏ−）を式Ｉの化合物に変換することを内含する。この
変換の好ましい方法は、Ｍ−Ｐ（Ｏ）ＬＬ’（ここで、ＬおよびＬ’は独立して
脱離基（例えば、ハロゲン、ジアルキルアミン、環状２級アミンおよびアリール
オキシ）である）への変換を内含する。別の方法は、アルコールを最初に脱離基
に変換して、続いて適当な塩基の存在下でＨＯ−Ｐ（Ｏ）［−ＹＣＨ（Ｖ）ＣＨ
（Ｚ）ＣＷＷ’Ｙ−］と反応させることを内含する。それぞれの場合において、
個々のジアステレオマーは、ジアステレオマー混合物から単離するか、またはキ
ラル前駆体（このものは、キラルなジオールＨＯＣＨ（Ｖ）ＣＨ（Ｚ）Ｃ（Ｗ）
（Ｗ’）ＯＨまたは対応するキラルなアミンアルコールを用いることによって生
成されることが好ましい）を用いることによって製造される。 【０２２７】 親薬物（ＭＨ）のアルコール、アミンおよびチオールは、式Ｉのアルコール、
アミンまたはチオールの変換により、プロドラッグの切断前に生物学的な活性の
実質的な低下を生じる基から選ばれることが最も好ましい。薬物Ｍ−Ｈ上の−Ｏ
Ｈ、アミンおよび−ＳＨの位置は、公知の構造−活性相関の知識（これは、生物
学的な活性に関するアルコール、アミンまたはチオールの重要性を示す）によっ
て、またはＭ−Ｈヘの変換を有しない該プロドラッグの生物学的な活性を特徴づ
けるのに適当な研究（例えば、Ｐ４５０活性を欠く細胞、実施例Ｃ）によって同
定される。 【０２２８】 不安定な中間体であるＭ−ＰＯ３ ２−、ＭＰ（Ｏ）（ＮＨＲ６）（Ｏ−）また
はＭＰ（Ｏ）（ＮＨＲ６）２中間体をインビボで生成するプロドラッグが最も好
ましく、これらは化学的な加水分解によるかあるいは好ましくは酵素（例えば、
アルカリホスファターゼ）によるか、およびより好ましくは肝臓中でのホスファ
ターゼもしくはアミダーゼによるかまたはその両方によって脱ホスホリル化され
る。Ｍ−Ｈに変換されるプロドラッグは公知の方法によって容易に同定され、例
えば、該方法は酸化による切断（例えば、ＣＹＰ３Ａ４などのチトクロームＰ４
５０）を触媒し、且つ脱ホスホリル化（例えば、ホスファターゼ）を触媒する酵
素の存在下で該プロドラッグをインキュベートすることをあわせてまたは工程毎
に含む。或いは、肝細胞の存在下で、該プロドラッグをインキュベートすること
によって、Ｍ−Ｈの生成を追跡することができる（実施例Ａ）。ホスフェートと
して対応するアルコールに直ぐに変換する、多数のアルコールを含有する薬物が
知られている。 【０２２９】 好ましいアルコール、アミンまたはチオール（ＭＨ）もまた、肝臓への薬物の
選択的な運搬により、有意な治療学的な利益を与えるアルコール、アミンまたは
チオールでもある。より大きな肝臓の選択性は一定の用量でもしくは血漿中の薬
物レベルと比較して肝臓中のより大きな薬物レベルを生じることができるので、
該利益は改善された効力として観察されることが多い。不適当なピーク薬物レベ
ルが原因で、または長期間薬物に不適当に曝露されることが原因で、最大の効力
が得られない場合には、より大きな効力があり得る。不適当な曝露は、最大用量
を制限する副作用から生じ得る。多数の症例において、薬物を全身的にまたは経
口的に投与することにより、体全体にわたる器官での該薬物の高い曝露を生じる
ので、改善された治療学的な指標としても示すことができる。この曝露により、
特定の毒性および特定の薬理学的な副作用の産生を生じ得る。例えば、造血性前
駆体細胞が活発に増殖する際に、腫瘍細胞崩壊性薬物は破壊されることが多く、
このことにより、白血球数の減少および血小板数の減少を生じ、次いで生命を脅
かす危険および出血を生じ得る。他の通常の毒性としては、心臓、肺、生殖機能
および神経系の毒性、並びに胃腸管、尿管および薬物の注射部位で観察される毒
性を含む。 【０２３０】 肝臓は式Ｉのプロドラッグの酸化による切断を触媒するＰ４５０アイソザイム
の最も高レベルを有するので、肝臓による薬物の選択的な分解が構築されて、肝
臓の高い薬物濃度を与える。ある場合には、高いタンパク質との結合または薬物
を肝臓によって保持される代謝産物に変換する代謝プロセス（例えば、グルコロ
ニド化（glucoronidation）反応）のために、肝臓中に優位に残るであろう。他
の場合には、該薬物は肝臓から拡散し、血流、続いて他の組織に入るであろう。
しかしながら、肝臓から拡散する薬物の場合でさえも、該薬物は肝臓から離れた
後に体液（例えば、血液および組織液）によって直ぐに希釈されるので、肝臓外
部位よりも高いであろう。従って、該肝臓の薬物濃度は体内の他の組織によって
能動的に隔離された薬物を除いては最も高い。 【０２３１】 肝臓が疾患（例えば、肝臓癌、肝臓のウイルス、細菌および寄生虫感染症、並
びに肝臓繊維症）部位であったり、または疾患（例えば、糖尿病、アテローム硬
化症および肥満症）に有意に寄与する器官である疾患を処置するのに有用な化合
物であることがより好ましい。後者の場合には、吸収後の状態の糖尿病患者にお
けるグルコースレベルの上昇は、肝臓によるグルコースの過剰産生に帰する。脂
質および脂質前駆体（例えば、コレステロール、脂肪酸、トリグリセリドおよび
脂質粒子）の上昇は、特定の疾患（例えば、アテローム硬化症、心臓および他の
器官の関連疾患、並びに肥満症）に有意に寄与していると考えられる。本発明の
プロドラッグは、肝臓中の薬物レベルが薬物そのものを用いて処置後に得られる
レベルよりも高いので、これらの疾患を処置するのに有意に有益となり得る。他
の場合には、他の組織または血液と比較して肝臓中での薬物レベルが、薬物その
ものを用いて処置後の該レベルよりも高い。効力を増大したりまたは治療学的な
手段を改善したいずれの形態での、いずれのプロフィールは利益を与える。 【０２３２】 適当なアルコールを含有する薬物としては、エピポドフィロトキシン、カンプ
トテシン、エネジイン、タキサン、エルサミトルシン（Elsamitrucin）、コンブ
レタスタチン、アントラピラゾール、アントラサイクリンおよびコンホルミシン
、並びに本明細書中の文献に記載する抗癌剤およびそのアナログのクラスを含む
。 【０２３３】 適当なアミンを含有する薬物としては、本明細書中に記載するポリアミン生合
成インヒビターおよびそのアナログとして有用なドキソルビシン、ピラルビシン
、マイトマイシン、メトトレキセート、エネジイン、オルニチンアナログを含む
が、これらに限定されない。 【０２３４】 適当なチオールを含有する薬物としては、ペニシラミンを含むが、これに限定
しない。 【０２３５】 以下のプロドラッグは本発明の好ましい化合物である。該化合物はジアステレ
オマー混合物としてまたは単一の立体異性体として生物学的に活性であるので、
立体化学を描写せずに、該化合物を示す。表Ｉに命名する化合物を、以下の約束
：Ｍ１．Ｖ．Ｌ１．Ｌ２．（ここで、Ｙは酸素であり、Ｙ’は酸素である）を用
いて式ＶＩａの変数に帰属される番号によって示す。Ｍ１は、Ｐ（Ｏ）（Ｙ−Ｃ
Ｈ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）基を用いてホスホリル化して式Ｉａの化合物を得
る具体的なヒドロキシル基を有する式Ｍ−Ｈの化合物を示す変数である。Ｖは、
示した位置に２つの置換基、Ｌ１およびＬ２を有するアリールまたはヘテロアリ
ール基である。 【化３３】 【０２３６】 変数Ｍ１を、下表の各群に帰属する構造式を有する４つの群に分ける。変数Ｍ１：群Ｍ１１： １）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）が４’−フェノール性
ヒドロキシルと結合している、エトポシド； ２）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）が４’−フェノール性
ヒドロキシルと結合している、テニポシド； ３）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）が４’−フェノール性
ヒドロキシルと結合している、ＮＫ−６１１； ４）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がＣ２０ヒドロキシル
と結合している、カンプトテシン； ５）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がＣ２０ヒドロキシル
と結合している、イリノテカン； ６）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がＣ２０ヒドロキシル
と結合している、９−アミノカンプトテシン； ７）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がＣ２０ヒドロキシル
と結合している、ＧＧ−２１１； ８）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がＣ２０ヒドロキシル
と結合している、トポテカン； ９）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がフェノール性ヒドロ
キシルと結合している、トポテカン。 【０２３７】変数Ｍ１：群Ｍ１２： １）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がＣ２’ヒドロキシル
と結合している、パクリタキセル； ２）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）が１級ヒドロキシルと
結合している、ミトキサントロン； ３）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がフェノール性ヒドロ
キシルと結合している、コンブレタスタチンＡ−４； ４）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がフェノール性ヒドロ
キシルと結合している、アザトキシン； ５）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がフェノール性ヒドロ
キシルと結合している、ミコフェノール酸； ６）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がリボフラノシル５’
ヒドロキシルと結合している、コンホルミシン； ７）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がフェノール性ヒドロ
キシルと結合している、ミトキサントロン； ８）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がＢＭＳ１８０６６１
のフェニルプロプロネート（propronate）プロドラッグにおけるフェノール性ヒ
ドロキシルと結合している、パクリタキセル； ９）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がフェノール性ヒドロ
キシルと結合している、コンブレタスタチンＡ−４の（Ｓ，Ｓ）ジオキソラン誘
導体。 【０２３８】変数Ｍ１：群Ｍ１３： １）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がグリコシド１級アミ
ノ基と結合している、ドキソルビシン； ２）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がグリコシド１級アミ
ノ基と結合している、ダウノルビシン； ３）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がグリコシド１級アミ
ノ基と結合している、イダルビシン； ４）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がグリコシド１級アミ
ノ基と結合している、エピルビシン； ５）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がアジリジンアミノ基
と結合している、ミトマイシン； ６）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）が側鎖のアミノ基と結
合している、エフロルニチン； ７）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がフェニル１級アミノ
基と結合している、９−アミノカンプトテシン； ８）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）が１級アミノ基と結合
している、ピロキサントロン； ９）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がグリコシド１級アミ
ノ基と結合している、カリケアミシ シータ（Ｉ）１。 【０２３９】変数Ｍ１：群Ｍ１４： １）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がグリコシドヒドロキ
シル基と結合している、ドキソルビシン； ２）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がグリコシドアミノ基
と結合している、ピラルビシン； ３）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）が１級Ｃ１４ヒドロキ
シル基と結合している、ピラルビシン； ４）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がグリコシド残基から
最も離れたフェノール性ヒドロキシルと結合している、ピラルビシン； ５）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がＮ−（４−（ヒドロ
キシ）フェニルアセチル）ピラルビシンのフェノール性ヒドロキシルと結合して
いる、ピラルビシン； ６）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）が１級ヒドロキシル基
と結合している、ドキソルブシン； ７）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がＮ−（４−（ヒドロ
キシ）フェニルアセチル）ピラルビシンのフェノール性ヒドロキシルと結合して
いる、ドキソルビシン； ８）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がフェノール性ヒドロ
キシルと結合している、ロソキサントロン； ９）−Ｐ（Ｏ）（Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ’）がＣ２０ヒドロキシル
と結合しているＮ−（４−（ヒドロキシ）フェニルアセチル）のフェノール性ヒ
ドロキシルと結合している、イリノテカン； 【０２４０】 Ｉ．変数Ｖ：群Ｖ１ １）２−（Ｌ１）−３（Ｌ２）フェニル ２）２−（Ｌ１）−４（Ｌ２）フェニル ３）２−（Ｌ１）−５（Ｌ２）フェニル ４）２−（Ｌ１）−６（Ｌ２）フェニル ５）３−（Ｌ１）−４（Ｌ２）フェニル ６）３−（Ｌ１）−５（Ｌ２）フェニル ７）３−（Ｌ１）−６（Ｌ２）フェニル ８）２−（Ｌ１）−６（Ｌ２）−４−クロロフェニル ９）３−（Ｌ１）−５（Ｌ２）−４−クロロフェニル 【０２４１】 ＩＩ．変数Ｖ：群Ｖ２ １）２−（Ｌ１）−３（Ｌ２）４−ピリジル ２）２−（Ｌ１）−５（Ｌ２）４−ピリジル ３）２−（Ｌ１）−６（Ｌ２）４−ピリジル ４）３−（Ｌ１）−５（Ｌ２）４−ピリジル ５）３−（Ｌ１）−６（Ｌ２）４−ピリジル ６）２−（Ｌ１）−４（Ｌ２）３−ピリジル ７）２−（Ｌ１）−５（Ｌ２）３−ピリジル ８）２−（Ｌ１）−６（Ｌ２）３−ピリジル ９）４−（Ｌ１）−５（Ｌ２）３−ピリジル 【０２４２】 ＩＩＩ．変数Ｖ：群Ｖ３ １）４−（Ｌ１）−６（Ｌ２）３−ピリジル ２）５−（Ｌ１）−６（Ｌ２）３−ピリジル ３）３−（Ｌ１）−４（Ｌ２）３−ピリジル ４）３−（Ｌ１）−５（Ｌ２）２−ピリジル ５）３−（Ｌ１）−６（Ｌ２）２−ピリジル ６）４−（Ｌ１）−５（Ｌ２）２−ピリジル ７）４−（Ｌ１）−６（Ｌ２）２−ピリジル ８）３−（Ｌ１）−４（Ｌ２）２−チエニル ９）２−（Ｌ１）−５（Ｌ２）３−フラニル 【０２４３】 ＩＶ．変数Ｌ１ １）水素 ２）クロロ ３）ブロモ ４）フルオロ ５）メチル ６）イソプロピル ７）メトキシ ８）ジメチルアミノ ９）アセトキシ 【０２４４】 Ｖ．変数Ｌ２ １）水素 ２）クロロ ３）ブロモ ４）フルオロ ５）メチル ６）イソプロピル ７）メトキシ ８）ジメチルアミノ ９）アセトキシ 【０２４５】 好ましい化合物は、Ｍ１１およびＶ１を用いて表１に示す化合物である。例え
ば、化合物１．３．６．７は、群Ｍ１１の構造１、すなわちエトポシド；群Ｖ１
の構造３、すなわち２−（Ｌ１）−５−（Ｌ２）フェニル；変数Ｌ１の構造６、
すなわちイソプロピル；および変数Ｌ２の構造７、すなわちメトキシを表わす。
従って、該化合物１．３．６．７とは４’−フェノール性ヒドロキシル基に結合
したＰ（Ｏ）［Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ２ＣＨ２Ｙ’］が｛［１−（２−ｉ−プロピ
ル−５−メトキシフェニル）−１，３−プロピル］ホスホリルであるエトポシド
である。 【０２４６】 好ましい化合物は、Ｍ１１およびＶ２基を用いた、表１に示す化合物でもある
。 【０２４７】 好ましい化合物は、Ｍ１１およびＶ３基を用いた、表１に示す化合物でもある
。 【０２４８】 好ましい化合物は、Ｍ１２およびＶ１基を用いた、表１に示す化合物でもある
。 【０２４９】 好ましい化合物は、Ｍ１２およびＶ２基を用いた、表１に示す化合物でもある
。 【０２５０】 好ましい化合物は、Ｍ１２およびＶ３基を用いた、表１に示す化合物でもある
。 【０２５１】 好ましい化合物は、Ｍ１３およびＶ１基を用いた、表１に示す化合物でもある
。 【０２５２】 好ましい化合物は、Ｍ１３およびＶ２基を用いた、表１に示す化合物でもある
。 【０２５３】 好ましい化合物は、Ｍ１３およびＶ３基を用いた、表１に示す化合物でもある
。 【０２５４】 好ましい化合物は、Ｍ１４およびＶ１基を用いた、表１に示す化合物でもある
。 【０２５５】 好ましい化合物は、Ｍ１４およびＶ２基を用いた、表１に示す化合物でもある
。 【０２５６】 好ましい化合物は、Ｍ１４およびＶ３基を用いた、表１に示す化合物でもある
。 【０２５７】 好ましい化合物は、ＹがＮＨであってＹ’が酸素である場合を除く、上で命名
した化合物の全てによって示される。 【０２５８】 好ましい化合物は、Ｙが酸素であってＹ’がＮＨである場合を除く、上で命名
した化合物の全てによって示される。 【０２５９】 好ましい化合物は、ＹおよびＹ’がＮＨである場合を除く、上で命名した化合
物の全てによって示される。 【０２６０】 好ましい化合物は、ＹがＮＣＨ３であってＹ’が酸素である場合を除く、上で
命名した化合物の全てによって示される。 【０２６１】 好ましい化合物は、Ｙが酸素であってＹ’がＮＣＨ３である場合を除く、上で
命名した化合物の全てによって示される。 【０２６２】 【表１】 【表２】【表３】【表４】【表５】【表６】【表７】【表８】【表９】【表１０】【表１１】【表１２】【表１３】【表１４】【表１５】 【０２６３】 別の群の好ましい化合物を表２において命名し、以下の約束：Ｍ１．Ｙ／Ｙ’
．Ｖ／Ｚ／Ｗ．を用いて式Ｉの変数に帰属される番号によって示す。それらの化
合物はジアステレオマー混合物としてまたは単一の立体異性体として生物学的に
活性であるので、それらの化合物は立体化学を描写せずに示す。Ｍ１とは、群Ｐ
（Ｏ）［Ｙ−ＣＨ（Ｖ）ＣＨ（Ｚ）ＣＨ（Ｗ）−Ｙ’］群を用いてホスホリル化
して式Ｉの化合物を与える具体的なヒドロキシル基を有する式Ｍ−Ｈの化合物を
表す変数である。 【化３４】 【０２６４】 変数Ｍ１についての構造は、上記と同一である。 変数Ｙ／Ｙ’は １）ＹおよびＹ’は酸素である。 ２）ＹはＮＨであり、Ｙ’は酸素である。 ３）Ｙは酸素であり、Ｙ’はＮＨである。 ４）ＹはＮＨであり、Ｙ’はＮＨである。 ５）ＹはＮ−ＣＨ３であり、Ｙ’は酸素である。 ６）Ｙは酸素であり、Ｙ’はＮＨＣＨ３である。 ７）ＹはＮ−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｙ’は酸素である。 ８）ＹはＮ−フェニルであり、Ｙ’は酸素である。 ９）ＹはＮｉ−プロピルであり、Ｙ’は酸素である。 【０２６５】変数Ｖ／Ｚ／Ｗ：群Ｖ／Ｚ／Ｗ１ １）Ｖはフェニルであり、Ｚはメチルであって、Ｗは水素である。 ２）Ｖは３，５−ジクロロフェニルであり、Ｚはメチルであって、Ｗは水素で
ある。 ３）Ｖは４−ピリジルであり、Ｚはメチルであって、Ｗは水素である。 ４）Ｖはフェニルであり、Ｚはメトキシであって、Ｗは水素である。 ５）Ｖは３，５−ジクロロフェニルであり、Ｚはメトキシであって、Ｗは水素
である。 ６）Ｖは４−ピリジルであり、Ｚはメトキシであって、Ｗは水素である。 ７）Ｖはフェニルであり、Ｚは水素であって、Ｗはフェニルである。 ８）Ｖは３，５−ジクロロフェニルであり、Ｚは水素であって、Ｗは３，５−
ジクロロフェニルである。 ９）Ｖは４−ピリジルであり、Ｚは水素であって、Ｗは４−ピリジルである。 【０２６６】変数Ｖ／Ｚ／Ｗ ：群Ｖ／Ｚ／Ｗ２ １）Ｖはフェニルであり、ＺはＮＨＡｃであって、Ｗは水素である。 ２）Ｖは３，５−ジクロロフェニルであり、ＺはＮＨＡｃであって、Ｗは水素
である。 ３）Ｖは４−ピリジルであり、ＺはＮＨＡｃであって、Ｗは水素である。 ４）Ｖはフェニルであり、Ｚは水素であって、Ｗはメチルである。 ５）Ｖは３，５−ジクロロフェニルであり、Ｚは水素であって、Ｗはメチルで
ある。 ６）Ｖは４−ピリジルであり、Ｚは水素であって、Ｗはメチルである。 ７）Ｖはフェニルであり、Ｚはヒドロキシであって、Ｗは水素である。 ８）Ｖは３，５−ジクロロフェニルであり、Ｚはヒドロキシであって、Ｗは水
素である。 ９）Ｖは４−ピリジルであり、Ｚはヒドロキシであって、Ｗは水素である。 【０２６７】変数Ｖ／Ｚ／Ｗ：群Ｖ／Ｚ／Ｗ３ １）Ｖは水素であり、ＺはＣＨ２ＯＨであって、Ｗは水素である。 ２）Ｖは水素であり、ＺはＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であって、Ｗは水素である
。 ３）Ｖは水素であり、ＺはＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であって、Ｗは水素である
。 ４）Ｖはメチルであり、ＺはＣＨ２ＯＨであって、Ｗは水素である。 ５）Ｖはメチルであり、ＺはＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であって、Ｗは水素であ
る。 ６）Ｖはメチルであり、ＺはＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であって、Ｗは水素であ
る。 ７）Ｚは水素であって、ＶおよびＷは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である
。 ８）Ｚは水素であって、ＶおよびＷは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＡｃ）ＣＨ２−であ
る。 ９）Ｚは水素であって、ＶおよびＷは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３
）ＣＨ２−である。 【０２６８】 群Ｍ１１およびＶ／Ｚ／Ｗ１を用いて、好ましい化合物を表２に示す。例えば
、化合物１．１．３．とは、群Ｍ１の構造１、すなわちエトポシド；変数Ｙ／Ｙ
’の構造１、すなわちＹおよびＹ’の両方が酸素；群Ｖ／Ｚ／Ｗ１の構造３、す
なわちＶが４−ピリジル、ＺがメチルであってＷが水素であることを表わす。従
って、該化合物１．１．３．は４’フェノール性ヒドロキシルに結合したＰ（Ｏ
）（Ｏ−ＣＨ（４−ピリジル）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）を有するエトポシドで
ある。 【０２６９】 好ましい化合物は、群Ｍ１１およびＶ／Ｚ／Ｗ２を用いた表２に示す化合物で
もある。 【０２７０】 好ましい化合物は、群Ｍ１１およびＶ／Ｚ／Ｗ３を用いた表２に示す化合物で
もある。 【０２７１】 好ましい化合物は、群Ｍ１２およびＶ／Ｚ／Ｗ１を用いた表２に示す化合物で
もある。 【０２７２】 好ましい化合物は、群Ｍ１２およびＶ／Ｚ／Ｗ２を用いた表２に示す化合物で
もある。 【０２７３】 好ましい化合物は、群Ｍ１２およびＶ／Ｚ／Ｗ３を用いた表２に示す化合物で
もある。 【０２７４】 好ましい化合物は、群Ｍ１３およびＶ／Ｚ／Ｗ１を用いた表２に示す化合物で
もある。 【０２７５】 好ましい化合物は、群Ｍ１３およびＶ／Ｚ／Ｗ２を用いた表２に示す化合物で
もある。 【０２７６】 好ましい化合物は、群Ｍ１３およびＶ／Ｚ／Ｗ３を用いた表２に示す化合物で
もある。 【０２７７】 好ましい化合物は、群Ｍ１４およびＶ／Ｚ／Ｗ１を用いた表２に示す化合物で
もある。 【０２７８】 好ましい化合物は、群Ｍ１４およびＶ／Ｚ／Ｗ２を用いた表２に示す化合物で
もある。 【０２７９】 好ましい化合物は、群Ｍ１４およびＶ／Ｚ／Ｗ３を用いた表２に示す化合物で
もある。 【０２８０】 【表１６】【表１７】 最善の態様の目的として、Ｖが１〜３個のハロゲンで置換されたフェニルまた
は４−ピリジルであり、Ｚ、ＷおよびＷ’がＨであって、両方のＹ基が酸素であ
るプロドラッグが最善のプロドラッグであると考えられる。Ｖが３−クロロフェ
ニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、フェニルおよび４−ピリジル
の群から選ばれるプロドラッグがより好ましい。現在、ＭがＰＭＥＡである場合
には、Ｖが３−クロロフェニルであり、Ｚ、ＷおよびＷ’がＨであって、両方の
Ｙ基が酸素であるプロドラッグが最善のプロドラッグである。 【０２８１】化学式Ｉの化合物の合成 本発明に包含される化合物の合成は、Ｉ）．プロドラッグの合成；ＩＩ）．置
換した−１，３−ジオールの合成；ＩＩＩ）．置換した−１，３−アミノアルコ
ールおよび置換した−１，３−ジアミンの合成を含む。 【０２８２】Ｉ）プロドラッグの合成 プロドラッグの製造に関する次の方法は、すべてのヒドロキシ，チオールおよ
びアミンを含む薬剤に適用する該発明のプロドラッグを製造するために用いる一
般的な方法を例示するものである。プロドラッグは薬剤の合成の様々な段階で導
入することが出来る。様々な反応条件に対するこれらの基の一般的な敏感さのた
めそれらはより後の段階で作られる。リン中心に一つの異性体を含む光学的に純
粋なプロドラッグは、カラムクロマトグラフィーおよび／または結晶化の組合せ
によるジアステレオマーの分離によるかまたはキラルの活性化されたホス（ホー
ルアミデまたはフェ）―トの中間体の鏡像体選択合成によって製造することが出
来る。ここに記載するＹおよびＹ’が酸素であるすべての方法は、またＹおよび
／またはＹ’が窒素の適切な置換または保護により−ＮＲ６である時のプロドラ
ッグの製造に対して用いることが出来る。 【０２８３】 プロドラッグの製造はさらに、１）活性化したＰ(Ｖ)中間体を介する合成，２
）活性化したＰ(ＩＩＩ)中間体を介する合成，および３）さまざまな方法へとま
とめられる。 【化３５】 【０２８４】 Ｉ．１ 活性化したＰ（Ｖ）中間体を介する合成： Ｉ．１．ａ．活性化したＰ（Ｖ）中間体の合成： 概してホス（ホールアミデまたはフェ）―トのエステルは、ＭＨのアミン，チ
オール，またはアルコールをそれに対応する活性化されたリン酸のプレカーサー
とカップリングすることにより達成され、例えば水素またはアミノまたはチオー
ルを含む薬剤の分子にクロロホスフェート（Ｌ’＝塩素）を付加することはプロ
ドラッグの製造に対する一つの好ましい方法である。活性化されたプレカーサー
はいくつかのよく知られた方法によって製造することが出来る。プロドラッグの
合成に対し有用なクロロホスフェートは置換した−１，３−プロパンジオールか
ら製造する（Ｗissnerら，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，１９９２，３５，１６５０）。
クロロホスフェートは対応するクロロホスホランの酸化によって製造し（Ａnder
sonら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８４，４９，１３０４）、クロロホスランは置
換したジオールをホスホラストリクロライドと反応させて得る。別法として、ク
ロロホスフェート剤は置換した−１，３−ジオールをホスホラスオキシクロライ
ドで処理することによって製造する（Ｐatoisら，Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin
Ｔrans．Ｉ，１９９０，１５７７）。クロロホスフェートの化学種は、対応する
環状の亜リン酸エステルから塩基の存在下で四塩化炭素で処理することによりそ
の場で生成することができ（Ｓilverburgら，Ｔetrahedron lett．，１９９６
，３７，７７１）、引続いて弱い酸で処理することによりクロロホスホランまた
はホスファアミダイト中間体からもまた製造することが出来る。ピロリン酸塩ま
たはリン酸のいずれかから製造されるホスホロフロゥリデート中間体も、環状プ
ロドラッグの製造においてプリカーサーとして働く（Ｗatanabeら，Ｔetrahedro
n Ｌett．，１９８８，２９，５７６３）。Ｙおよび／またはＹ’が−ＮＲ６−
である場合、同様な方法を用いることが出来る。 【０２８５】 Ｌ’＝ＮＲＲ’であるホス（ホールアミデまたはフェ）―トもリン酸エステル
の合成のためのよく知られた中間体である。モノアルキルまたはジアルキルホス
ホールアミデート（Ｗatanabeら，Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．，１９９０，３８，
５６２），トリアゾロホスホールアミデート（Ｙamakageら，Ｔetrahedron，１
９８９，４５，５４５９）およびピロリジノホスホールアミデート（Ｎakayama
ら，Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．，１９９０，１１２，６９３６）はリン酸エステル
の製造に対して用いられるよく知られたる中間体のいくつかである。他の効果的
なリン酸化反応の方法は２−オキサゾロンで環状クロロホスフェート付加物を金
属触媒付加するものである。この中間体は二級のヒドロキシ基の存在下において
一級のヒドロキシ基のリン酸化反応に対し、高い選択性を得る（Ｎagamatsuら，
Ｔetrahedron Ｌett．，１９８７，２８，２３７５）。これらの薬剤はクロロ
ホスフェートのアミンとの反応によってかまたは別法として対応するホスファア
ミドダイトの生成とそれに続く酸化によって得られる。同様な反応は、Ｙおよび
／またはＹ’が−ＮＲ６−なる場合に可能である。 【０２８６】 Ｉ．１．ｂ．キラル活性化ホス（ホールアミデまたはフェ）―トの合成： ＲＯが脱離基、好ましくは窒素または塩素のような電子吸引性基で置換された
アリールである例えば商業的に入手し得るホスホロジクロリデートＲ−ＯＰ(Ｏ)
Ｃｌ２による鏡像体的に純粋なジオールのリン酸化反応は、カラムクロマトグラ
フィーおよび／または結晶化の組合せによって分離し得る２つのジアステレオマ
ーの中間体を作り出す。そのような方法はまた、キラルなクロロホスホナーテの
製造に利用し得る。キラルなホスファアミデートの中間体は光学的に純粋なアミ
ンをキラル助剤として用いることによって得ることが出来る。このタイプの中間
体は立体特異性の置換を受けるものとして知られている（Ｎakayamaら，Ｊ．Ａm
．Ｃhem．Ｓoc．，１９９０，１１２，６９３６）。リン原子の相対的な立体配
置は３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルの比較により容易に決定される。エクアトリア
ルなホスホリルオキシ部分（トランス−異性体）の化学シフトは通常、アキシャ
ルな異性体（シス-異性体）のものより常にアップフィールドである（Ｖerkade
ら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９７７，４２，１５４９）。 【化３６】 同様な方法は、Ｙおよび／またはＹ’が−ＮＲ６−なる場合可能である。 【０２８７】 Ｉ．１．ｃ．活性化されたリン酸エステルを用いるプロドラッグの合成： アルコールまたはアミン（ＭＨ）との活性化したリン酸エステルのカップリン
グは有機塩基の存在下で行なわれる。例えば前節に記載したように合成したクロ
ロホスフェートは、ピリジンまたはＮ−メチルイミダゾールのような塩基の存在
下でアルコールと反応する。いくつかの場合リン酸化反応はクロロホスフェート
からのヨードホスフェートのその場での生成によって高められる（Ｓtombergら
，Ｎucleoside ＆ Ｎucleotide．，１９８７，５，８１５）。ホスホロフロウ
リデート中間体も環状のプロドラッグを生成させるためにＣsＦまたはｎ−ＢuＬ
iのような塩基の存在下におけるリン酸化反応に用いられて来た（Ｗatanabeら，
Ｔetrahedron Ｌett．，１９８８，２９，５７６３）。ホスファアミデート中
間体は転移金属触媒によりカップリングすることが示されている（Ｎagamatsuら
，Ｔetrahedron Ｌett．，１９８７，２８，２３７５）。 【０２８８】 酸の存在下においてホスファアミデートの中間体の光学的に純粋なジアステレ
オマーを薬剤のヒドロキシルと反応させると直接的なＳＮ２(Ｐ)反応によって光
学的に純料なホスフェートプロドラッグを生成する（Ｎakayamaら，Ｊ．Ａm．Ｃ
hem．Ｓoc．，１９９０，１１２，６９３６）。別法として光学的に純粋なホス
フェートのプレカーサーをフルオライド源、好ましくはフッ化セシウムまたはテ
トラブチルアンモニウムフルオライドと反応させるとより反応性のホスホロフル
オリデートを生成し、それは薬剤のヒドロキシルと反応し、リン原子における立
体配置の総合的な保持によって光学的に純粋なプロドラッグを得る（Ｏgilvieら
，Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．，１９７７，９９，１２７７）。キラルなホスホネー
トドラッグはリン酸エステルの分割（Ｐoganticら，Ｔetrahedron Ｌett．，１
９９７，３８，３４９５）、またはキラルティインダクション（Ｔaapkenら，Ｔ
etrahedron Ｌett．，１９９５，３６，６６５９；Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９９
８，６３，８２８４）のどちらかで合成することが出来る。 【０２８９】 Ｙおよび／またはＹ’が−ＮＲ６−なる場合同様な方法が可能である。 【０２９０】 Ｉ，２ ホスファイト中間体Ｐ(ＩＩＩ)経由の合成： 【化３７】 【０２９１】 Ｉ．２．ａ 活性化したＰ(ＩＩＩ)中間体の合成： ヒドロキシ，チオール，およびアミノ基のリン酸化反応は、薬剤がＰ(ＩＩＩ)
の酸化段階にある場合、リン酸化剤の環状１'，３'−プロパニルエステルを用い
て達成する。一つの好ましいリン酸化剤はクロロホスホラン（Ｌ'＝塩素）であ
る。環状のクロロホスホランは３塩化リンを置換した１，３−ジオールとゆるや
かな条件下で反応させることによって製造する（Ｗissnerら，Ｊ．Ｍed．Ｃhem
．，１９９２，３５，１６５０）。別法としてホスホールアミダイトをリン酸化
剤として用いることも出来る（Ｂeaucageら，Ｔetrahedron，１９９３，４９，
６１２３）。適切に置換したホスファアミダイトは環状のクロロホスホランをＮ
，Ｎ−ジアルキルアミンと反応させることによって（Ｐerichら，Ａust．Ｊ．Ｃ
hem．，１９９０，４３，１６２３．Ｐerichら，Ｓynthesis，１９８８，２，１
４２）または商業的に入手し得るジアルキルアミノホスホロジクロリデートを置
換したプロピル−１，３−ジオールと反応させることによって製造することが出
来る。Ｙおよび／またはＹ’が−ＮＲ６−なる場合同様な方法を用いることが出
来る。 【０２９２】 Ｉ．２．ｂ キラルな活性化したＰ(ＩＩＩ)中間体の合成： 非対称的なジオールを用いる場合、環状のホスファイトはキラル異性体の混合
物を形成することが予想される。光学的に活性な純粋のジオールを用いる時、リ
ンの原子でアキシャルおよびエクアトリアルな脱離基（ＮＲＲ’）をもった２つ
の安定なジアステレオマーから成るクロマトグラフィーで分離可能なな混合物が
期待される。純粋なジアステレオマーは、通常クロマトグラフィーによる分離に
よって得ることが出来る。キラル誘導はまたキラルアミンプリカーサーを用いる
ことにより得ることが出来る。 【０２９３】 Ｉ．２．ｃ 活性化したホスファイトを用いるプロドラッグの合成： クロロホスホランは、有機塩基の存在下で（例えばトリエチルアミン，ピリジ
ン）薬剤分子上のアルコールをリン酸化するために用いられる。別法としてホス
ファイトは、テトラゾールまたはベンズイミダゾリウムトリフラートのようなカ
ップリング促進剤の存在下で薬剤分子をホスホールアミデートとカップリングさ
せることにより得ることが出来る（Ｈayakawaら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９９６
，６１，７９９６）。ホスファイトのジアステレオマーはカラムクロマトグラフ
ィーまたは結晶化によって分離することが出来る（Ｗangら，Ｔetrahedron Ｌe
tt．，１９９７，３８，３７９７；Ｂentridgeら，Ｊ．Ａm．Ｓoc．，１９８９
，１１１，３９８１）。クロロホスホランまたはホスホールアミダイトとアルコ
ールの縮合はＳＮＺ(Ｐ)反応である故に、その生成物は逆の立体配置を持つと予
想される。これは環状ホスファイトの立体選択合成を可能にする。２つのホスフ
ァイトの混合物がキラルなジオールから出発して得られる場合、熱力学的により
安定なホスファイトの立体特異的な合成が平衡（例えば熱平衡）反応によって得
られる。 【０２９４】 得られたホスファイトルは、続いて分子状酸素またはｔ−ブチルヒドロ過酸化
物のような酸化剤を用いて対応するホｓフェートプロドラッグへと酸化される（
Ｍeierら，Ｂioorg．Ｍed．Ｃhem．Ｌett．，１９９７，７，１５７７）。光学
的に純粋なホスファイトの酸化は、光学活性なプロドラッグを立体選択的に与え
ると予想される（Ｍikolajczykら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．１９７８，４３，２１３
２、Ｃullis，Ｐ．Ｍ．Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．，Ｃhem Ｃommun，１９８４，１５１
０，Ｖerturthら，Ｃhem．Ｂer．，１９９１，１２９，１６２７）。それ故にホ
スファイトの熱力学的平衡と立体選択的酸化の組合せはキラルなジオールから出
発することによりキラルなプロドラッグをもたらす結果となる。キラルなプロド
ラッグはまた、薬剤が反応部位においてインポージングトポロジーを持ち、ある
種のフェイシャル選択性を有する場合は、キラル薬剤およびＰ(Ｖ)またはＰ(Ｉ
ＩＩ)中間体から出発することによって得られる。 【０２９５】 Ｉ．３ さまざまな方法： プロドラッグはまた、Ｍitsunobu反応（Ｍitsunobu，Ｓynthesis，１９８１，
１；Ｃambell，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９９２，５２，６３３１）により遊離の
酸および置換１，３−ジオールから並びにカルボジイミド（Ａlexanderら，Ｃol
lect．Ｃzech．Ｃhem．Ｃommun．，１９９４，５９，１８５３；Ｃasaraら，Ｂi
oorg．Ｍed．Ｃhem．Ｌett．，１９９２，２，１４５；Ｏhashiら，Ｔetrahedro
n Ｌett．，１９８８，２９，１１８；Ｈoffman，Ｍ．，Ｓynthesis，１９８８
，６２）およびベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ム塩（Ｃampagneら，Ｔetrahedron Ｌett．，１９９３，３４，６７４３）に限
定されるものではないがそれらを含む他の酸カップリング剤から製造される。 【０２９６】 アルコールチオールまたはアミンのリン酸化はまた、トリフェニルホスフィン
およびジエチルアゾジカルボキシシレート（Ｋimuraら，Ｂull．Ｃhem．Ｓoc．
Ｊpn．，１９７９，５２，１１９１）の存在下でリン酸の環状１'，３'−プロパ
ニルエステルを用いるＭitsunobu反応条件下で達成される。その方法は鏡像体的
に純粋なリン酸からキラルなリン酸エステルを製造するために拡張できる。 【０２９７】 プロドラッグはテトラブチルアンモニウム塩に対応するホスホネートと１，３
−ジオールから製造された置換された−１，３−ジヨードプロパン間のアルキル
化反応によっても製造することが出来る（Ｆarquharら，Ｔetrahedron Ｌett．
，１９９５，３６，６５５）。さらには、ホスフェートプロドラッグは、トリエ
チルホスファイトの存在下でホスホリル塩化物を用い薬剤分子をジクロリデート
中間体へ転換し、置換した−１，３−プロパンジオールでのクエンチによって製
造することが出来る（Ｆaraquharら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８３，２６，１
１５３）。 【０２９８】 リン酸化はまた、リン酸の環状ジエステルとスルホニルクロライド好ましくは
８−キノリンスルホニルクロライドの混合無水物を作り、塩基、好ましくはメチ
ルイミダゾールの存在下で薬剤のヒドロキシルを反応させることによって達成す
ることが出来る（Ｔakakuら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８２，４７，４９３７）
。加えて、キラル分割によって得られたリン酸のキラルな環状ジエステルから出
発すると（Ｗynbergら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８５，５０，４５０８）光学
的に純粋なホスフェートを得ることが出来る。 【０２９９】 Ｙおよび／またはＹ’が−ＮＲ６−なる場合、同様な方法を用いることが出来
る。 【０３００】 ＩＩ．１） １，３−ジオールの合成 １，３−ジオールの次のタイプを製剤するために種々の合成方法が知られてい
る： ａ）１−置換の；ｂ）２−置換；およびｃ）それらのラセミまたはキラル形体に
おける１，２−もしくは１，３−アニュレート。化学式１のＶ，Ｗ，Ｚ基の置換
は、ジオールの合成中であるいはプロドラッグの合成の後、導入または修飾する
ことが出来る。 【０３０１】 ＩＩ．１） １−置換した１，３−ジオール： １，３−ジヒドロキシ化合物は文献でいくつかよく知られている方法によって
合成することが出来る。１−ヒドロキシプロパン−３−アルに対するアリールの
グリニヤ付加により１−アリール−置換プロパン−１，３−ジオールが得られる
（経路ａ）。この方法によって色々な置換されたハロゲン化アリールを１−アリ
ール置換−１，３−プロパンジオールに変換することが出来るであろう（Ｃoppi
ら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８８，５３，９１１）。ハロゲン化アリールはま
た、続いて還元および加水分解へと続く１，３−ジオキシ−４−エンのＨeck
カップリングによって１−置換プロパンジオールの合成に用いることが出来る（
Ｓakamotoら，Ｔetrahedron Ｌett．１９９２，３３，６８４５）。置換した１
，３−ジオールはビニルケトンおよびヒドロホウ素の鏡像選択的還元によって、
またはアリルアルコールの動的分割によって製造することが出来る（経路ｂ）。
種々の芳香族アルデヒドはビニルグリニア付加により、続いてヒドロホウ素化に
よって（経路ｂ）、１−置換−１，３−ジオールに変換することが出来る。置換
した芳香族アルデヒドはまた、リチウム−ｔ−ブチルアセテート付加、続いてエ
ステル還元によって（経路ｅ）利用される（Ｔurner，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９
９０，５５，４７４４）。別の方法では、商業的に入手することが出来るシンナ
ミルアルコールを触媒的な不斉エポキシ化条件下でエポキシアルコールに変換す
ることが出来る。これらのエポキシアルコールはＲed−Ａｌによって還元され鏡
像体的に純粋な１，３−ジオールを得る（経路ｃ）（Ｇaoら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem
．，１９８０，５３，４０８１）。別法として、鏡像体的に純粋な１，３−ジオ
ールはヒドロキシエチルアリールケトン誘導体のキラルボラン還元によって得る
ことが出来る（Ｒamachandranら，Ｔetrahedron Ｌett．，１９９７，３８，７
６１）。ピリジル，キノリン，イソキノリンプロパン−３−オール誘導体はＮ−
オキサイド形成により酸素化し、続いて無水酢酸の条件下での転位によって１−
置換−１，３−ジオールを得る（経路ｄ）（Ｙamamotoら，Ｔetrahedron，１９
８１，３７，１８７１）。アルドール縮合は１，３−酸素化官能性の合成に対し
てよく記載されている別の方法である（Ｍukaiyama，Ｏrg．Ｒeact．，１９８２
，２８．２０３）。キラルな置換ジオールはまた、カルボニル化合物の鏡像選択
的還元によって、キラルなアルドール縮合によって、または酵素で促進される動
的分割によって作ることが出来る。 【化３８】 【０３０２】 ＩＩ．２） ２−置換１，３−ジオール： 種々の２−置換−１，３−ジオールは商業的に入手し得る２−（ヒドロキシメ
チル）−１，３−プロパンジオールから製造することが出来る。ペンタエリスリ
トールは二酸の脱カルボキシル化に続いて還元によりトリオールへと変換するこ
とが出来るし（経路ａ）（Ｗerleら，Ｌiebigs．Ａnn．Ｃhem．，１９８６，９
４４）、またはジオール−モノカルボン酸誘導体はまた、よく知られた条件下で
脱カルボキシル化によっても得ることが出来る（Ｉwataら，Ｔetrahedron Ｌet
t．，１９８７，２８，３１３１）。ニトロトリオールから還元脱離によりトリ
オールが得られることはよく知られている（経路ｂ）（Ｌatourら，Ｓynthesis
，１９８７，８，７４２）。トリオールはアルカノイル塩化物またはアルキルク
ロロフォルメートで処理することによるモノアセチル化もしくはカルボネートの
形成によって誘導体化することが出来る（経路ｄ）（ＧreeneおよびＷuts，Ｐro
tective groups in organic synthesis, Ｊohn Ｗiley，Ｎew Ｙork，１９９
０）。アリール置換はアルデヒドへの酸化およびアリールグリニヤ付加により行
なわれ得る（経路ｃ）。アルデヒドはまた還元的アミノ化反応により置換された
アミンに変換することが出来る（経路ｅ）。 【化３９】 【０３０３】 Ｉ．３．ｃ） 環状−１，３−ジオール Ｖ−ＺまたはＶ−Ｗが４個の炭素で縮合した化学式Ｉの化合物はシクロヘキサ
ンジオール誘導体から製造される。商業的に入手し得るシス，シス−１，３，５
−シクロヘキサントリオールは、２−置換プロパン−１，３−ジオールの場合に
記載したようにまたは変更して色々な類似化合物を得るために用いることが出来
る。これらの変更はエステル形成の前であっても後であっても可能である。種々
の１，３−シクロヘキサンジオールはジエンとしてピロンを用いるＤiels−Ａld
erの方法によって製造することが出来る（Ｐosnerら，Ｔetrahedron Ｌett．，
１９９１，３２，５２９５）。シクロヘキシルジオール誘導体はまたニトリルオ
キシド−オレフィン付加によって製造される（Ｃurranら，Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓo
c．，１９８５，１０７，６０２３）。別法としてシクロヘキシルプレカーサー
はまた商業的に入手し得るキナ酸から製造する（Ｒaoら，Ｔerahedron Ｌett．
，１９９１，３２，５４７）。 【０３０４】 ＩＩＩ．置換された１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの合成： 天然に存在する化合物の内で、その官能性が遍在するが故に置換した１，３−
ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの製造に関しては多くの合成方法が利
用できる。これらのいくつかの方法は次の如くに整理される；１．置換した１，
３−ヒドロキシアミンの合成；２．置換した１，３−ジアミンの合成並びに３．
キラルな置換１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの合成。 【０３０５】 ＩＩＩ．１．置換した１，３−ヒドロキシアミンの合成： 前節に記載した１，３−ジオールは、ヒドロキシ官能性を脱離基に変えてそし
て無水アンモニアまたは必要な一級もしくは二級のアミンで処理することによっ
てヒドロキシアミンへまたは対応するジアミンのいずれかに選択的に変換するこ
とが出来る（Ｃoreyら，Ｔetrahedron Ｌett．，１９８９，３０，５２０７：
Ｇaoら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８８，５３，４０８１）。同様な変換が、ま
たＭitunobu型の反応条件でアルコールから直接達成することが出来る（Ｈughes
，Ｄ．Ｌ．，Ｏrg．Ｒeact．，１９９２，４２）。 【０３０６】 プロドラッグ部分の３−アリール−３−ヒドロキシ−プロパン−１−アミン型
についての一般的な合成方法は、得られる置換したベンゾイルアセトニトリルの
還元へと続くアルキルニトリルとのアリールエステルのアルドール型の縮合を含
む（Ｓhihら，Ｈeterocycles，１９８６，２４，１５９９）。その方法はまた置
換したアルキルニトリルを用いることにより２−置換アミノプロパノールの生成
に対しても採用することが出来る。もう一つの別法ではプロドラッグ基の３−ア
リール−３−アミノ−プロパン−１−オール型は生成する置換されたβ−アミノ
酸の還元へと続く、酢酸アンモニウムの存在下におけるマロン酸縮合によるアリ
ールアルデヒドから合成される。これら両方法はアリール基の広範な置換を導入
することが出来る（Ｓhihら，Ｈeterocycles．，１９７８，９，１２７７）。別
なる方法では、スチレン型の化合物から生ずる１−アミノ−１−アリールエチル
ジアニオンのβ−置換有機リチウム化合物がカルボニル化合物で付加を受け、カ
ルボニル化合物の変形により多様なＷ，Ｗ’置換を与える（Ｂarluengaら，Ｊ．
Ｏrg．Ｃhem．，１９７９，４４，４７９８）。 【０３０７】 ＩＩＩ．２ 置換した１，３−ジアミンの合成： 置換した１，３−ジアミンは様々な基質から出発して合成される。アリールグ
ルタロニトリルはアミドへの加水分解およびホフマン転位条件により１−置換ジ
アミンに変換させることが出来る（Ｂertochioら，Ｂull．Ｓoc．Ｃhim．Ｆｒ，
１９６２，１８０９）。一方マロノニトリル置換は対応するジアミンへの水素化
物還元に続く求電子の導入によって様々なＺ置換を可能にするものである。他の
方法では、シンナムアルデヒドをヒドラジンまたは置換したヒドラジンと反応さ
させて対応するピラゾリンを得、接触水素添加によって置換した１，３−ジアミ
ンとなる（Ｗeinhardtら，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．，１９８５，２８，６９４）。１
，３−置換の高いトランス−ジアステレオ選択性はまた、還元へと続くピラゾリ
ンに対するアリールグリニア付加により達成される（Ａlexakisら，Ｊ．Ｏrg．
Ｃhem．，１９９２，５７６，４５６３）。１−アリール−１，３−ジアミノプ
ロパンはまた、続いてニトリル置換芳香族化合物から製造される３−アミノ−３
−アリールアクリロニトリルのジボラン還元により製剤される（Ｄornowら，Ｃh
em．Ｂer．，１９４９，８２，２５４）。対応する１，３−カルボニル化合物か
ら得られる１，３−ジイミンの還元は、基Ｖおよび／またはＺの広範な活性化を
可能にする１，３−ジアミンプロドラッグ部分の別のソースである（Ｂerluenga
ら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８３，４８，２２５５）。 【０３０８】 ＩＩＩ．３．キラルな置換１，３−ヒドロキシアミンおよび１，３−ジアミンの
合成： 鏡像的に純粋な３−アリール−３−ヒドロキシプロパン−１−アミンは、必要
に応じて二級または一級アミンをつくるためのハロゲン基の置換へと続くβ−ク
ロロプロピオフェノンのＣＢＳ鏡像選択触媒反応によって合成される（Ｃoreyら
，Ｔetrahedron Ｌett．，１９８９，３０，５２０７）。プロドラッグ部分の
キラルな３−アリール−３−アミノプロパン−１−オール型は、生じたイソオキ
サゾリジンの還元へと続く、キラル的に純粋なオレフィンおよびアリールアルデ
ヒドの置換したニトロンの１，３−ダイポーラー付加により得ることが出来る（
Ｋoizumiら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８２，４７，４００５）。置換したイソ
オキサゾリジンをつくる１，３−ポーラー付加におけるキラル誘導はまた、アミ
ノアルコールの鏡像選択的生成が得られるキラルなホスフィンパラジウス錯体に
よって得られる（Ｈoriら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９９９，６４，５０１７）。
別法として、光学的に純粋な１−アリール置換のアミノアルコールは、対応する
キラルなエポキシアルコールを所望のアミンで選択的に開環することによって得
る（Ｃanasら，ＴetrahedronＬett．１９９１，３２，６９３１）。 【０３０９】 １，３−二置換のアミノアルコールのジアステレオ選択的合成についてはいく
つかの方法が知られている。例えば、(Ｅ)−Ｎ−シンナミルトリクロロアセトア
ミドを次亜塩素酸で処理するとトランス−ジヒドロオキサジンを生じ、それは容
易にエリスロ−β−クロロ−γ−ヒドロキシ−γ−フェニルプロパンアミンへと
高いジアステレオ選択性でもって加水分解される（Ｃommerconら，Ｔetrahedron
Ｌett．，１９９０，３１，３８７１）。１，３−アミノアルコールのジアス
テレオ選択性の形成はまた、光学的に純粋な３−ヒドロキシケトンの還元的なア
ミノ化によって達成される（Ｈaddadら，Ｔetrahedron Ｌett．，１９９７，３ ８ ，５９８１）。別の方法では、３−アミノケトンは選択的な水素化物還元によ
り高い立体選択性で１，３−置換アミノアルコールに変換させる（Ｂarluengaら
，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９９２，５７，１２１９）。 【０３１０】 上に記載したすべての方法はまた、対応するＶ−ＺまたはＶ−Ｗアニュレート
のキラルなアミノアルコールの製造に用いることが出来る。さらに、そのような
光学的に純粋なアミノアルコールはまた、すでに別の節で記載した方法による光
学的に純粋なジアミンを得るための原料となる。 【０３１１】製剤 本発明のプロドラッグの用量は親薬剤の活性、処置される病気、プロドラッグ
の経口による生物学的有効性および患者の肉体的な特徴に依存する。 【０３１２】 本発明の化合物は１日当りの全用量として約０．１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１
００ｍｇ／ｋｇ／用量で、好ましくは約０．３ｍｇ／ｋｇ／用量から約３０ｍｇ
／ｋｇ用量で経口的に投与することが出来る。最も好ましい用量の範囲は０．５
から１０ｍｇ／ｋｇ（ほぼ１−２０ｎモル／ｋｇ／用量）である。活性成分の放
出速度を制御するために時間放出の製品を用いることが好ましい。用量は便利な
ように分割した用量で投与してもよい。他の方法を用いる時（例えば静脈投与）
化合物は０．３−３００ｍモル／ｋｇ／分、好ましくは３−１００ｍモル／ｋｇ
／分の速度で患部組織に投与してもよい。後で議論するように、これらの化合物
を静脈に投与する時は、そのような速度に容易に保たれる。 【０３１３】 本発明の目的のために、これら化合物は、医薬的に受容し得る担体、アジェバ
ントおよびビヒクルを含む製剤において経口的に、非経口的に、吸入噴霧により
、局所的にあるいは直腸的を含むさまざまな手段によって投与することが出来る
。ここに用いられるような用語非経口的とは、さまざまな注入手法を用いる皮下
の、静脈の、筋肉内および動脈内の注射を含む。ここに用いられている動脈内お
よび静脈内注射はカテーテルを通しての投与を含む。経口投与が一般的に好まし
い。 【０３１４】 活性成分を含む医薬的組成物は意図する投与の方法に適した如何なる形であっ
ても安定的であり得る。経口的に用いる時は、例えば錠剤、トローチ、薬用ドロ
ップ、水溶液もしくは油状の懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬
質もしくは軟質カプセル、シロップまたはエリキシルとして調剤することが出来
る。経口的に用いようとする組成物は、医薬的組成物の製造業界にとって知られ
ているどんな方法によっても製造することが出来て、そのような組成物は、味の
いい製品を与えるために甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤を含む１またはそ
れ以上の薬剤を含めることが出来る。錠剤の製造に適切な非毒性の医薬的に受容
し得る賦形剤と混合された活性成分を含む錠剤は受容出来る。これらの賦形剤は
、例えばカルシウムもしくはナトリウムの炭酸塩、ラクトース、カルシウムもし
くはナトリウムのリン酸塩のような不活性な稀釈剤；トウモロコシ澱粉もしくは
アルギン酸のような顆粒化または崩壊剤；澱粉、ゼラチンもしくはアカシアのよ
うな結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクの
ような潤滑剤でもよい。錠剤は被膜されていなくてもよいし、または胃腸管での
分解および吸着を遅らせるより長期間にわたり持続作用を与えることも出来るマ
イクロカプセル化を含む周知の方法により被膜されてもよい。例えばグリセリル
モノステアレートもしくはグリセリルジステアレートのような時間遅延物質を単
独でまたはワックスと共に用いることも出来る。 【０３１５】 経口投与に対する製剤はまた、活性成分が例えばリン酸カルシウム、もしくは
カオリンのような不活性な固体の稀釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセル
として、または活性成分が水または落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ
油のような油状媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供すること
も出来る。 【０３１６】 本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形体と混合された活性物
質を含む。そのような賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，アルギン酸ナトリウム，
ポリビニルピロリドン，トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような懸濁化剤
および分散または天然由来のリン脂質（例えばレシチン）、アルキレンオキサイ
ドの脂肪酸（例えばポリオキシエチレンステアリン酸エステル）との縮合生成物
、エチレンオキサイドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデ
カエチレンオキシセタノール）、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導され
た部分エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）とのエ
チレンオキシドの縮合生成物のような分散または湿潤剤を含む。水性懸濁液はま
た、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートのような１以上の
保存剤、一つもしくはそれ以上の着色剤、一つもしくはそれ以上の芳香剤、およ
び蔗糖またはサッカリン等の一つもしくはそれ以上の甘味剤を含むことも出来る
。 【０３１７】 油の懸濁液は、活性成分を落花生油、オリーブ油、ごま油もしくはココナツ油
のような植物性の油に、または液体パラフィンのような鉱物油に懸濁させること
によって製剤化することが出来る。経口の懸濁液は、みつろう、硬いパラフィン
またはセチールアルコールのような濃化剤を含むことが出来る。すでに記述した
ような甘味剤および芳香剤は味のよい経口製剤を与えるために加えることが出来
る。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって
保存することが出来る。 【０３１８】 水を添加することによって水性の懸濁液を製造するに適した本発明の分散可能
な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一つもしくはそれ以上
の保存剤との混合物として活性成分を供する。適切な分散または湿潤剤および懸
濁剤は上で開示したものによって例示されている。付加的な賦形剤、例えば甘味
剤、芳香剤、および着色剤もまた存在しうる。 【０３１９】 本発明の医薬的組成物はまた、水中の油のような乳濁液の形体にすることも出
来る。油相はオリーブ油もしくは落花生油のような植物性の油、液体パラフィン
のような鉱物油、またはそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アカ
シアゴムおよびトラガカントゴムのような天然由来のゴム、大豆レシチンのよう
な天然由来のリン脂質、ソルビタンモノオレエートのような脂肪酸およびヘキシ
トール無水物並びにエチレンオキサイドとのこれらの部分エステルの縮合生成物
であってもよい。乳濁液または甘味および芳香剤を含むことも出来る。 【０３２０】 シロップおよびエリキシルは、グリセロール，ソルビトールまたは蔗糖のよう
な甘味剤と共に製剤化してもよい。そのような製剤はまた鎮痛剤、保存剤、芳香
剤、または着色剤を含んでもよい。 【０３２１】 本発明の医薬的な組成物は、滅菌した注射可能な水溶性または油性の懸濁液の
ような滅菌した注射可能な製剤の形をとってもよい。この懸濁液は、上述して来
た適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いる周知な技術に従って製剤化する
ことが出来る。滅菌した注射可能な製剤はまた、１，３−ブタン−ジオール中の
溶液のように、非毒性の非経口的に受容される稀釈剤もしくは溶媒中の滅菌され
た注射可能な溶液もしくは懸濁液であってもよく、あるいは凍結乾燥した粉末と
してあってもよい。用いられ得る受容し得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、
リンゲル溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。加うるに滅菌した不揮
発性油は通常溶媒または懸濁化媒体として従来から用いられる。この目的のため
に合成したモノまたはジグリセライドを含むいかなる口当たりのよい不揮発性油
をも用いることが出来る。加うるにオレイン酸のような脂肪酸も同様に注射可能
な製剤に用いることが出来る。 【０３２２】 単一の投与形体をつくるための担体物質と混合してもよい活性成分の量は処置
される対象および投与の個々の様式によって変わるであろう。例えば、人に対す
る経口投与を目的とする時間をかけて放出する製剤は、全体の組成物の約５−９
５％で変わるであろう担体物質の適切および好都合な量と混合した活性物質化合
物の２０−２０００μモル（約１０−１０００ｍｇ）を含むことが出来る。投与
のために容易に測定し得る量を与える医薬的な組成物を製造することは好ましい
ことである。例えば静脈点滴を目的とする水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で
適切な容量の点滴を行うために溶液ミリリットル当り約０．０５から５０μモル
（約０．０２５−２５ｍｇ）の活性成分を含んでもよい。 【０３２３】 上で記載したように、口経投与に適した本発明の製剤は、夫々が予め決定した
量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤もしくは錠剤のような分離した単位とし
て；粉末もしくは顆粒として；水性もしくは非水性の液体中での溶液または懸濁
液として；または水中の油乳濁液もしくは油中の水乳濁液として提供することが
出来る。活性成分はまた、大きな丸薬、ねり薬またはペーストとして投与するこ
とが出来る。 【０３２４】 錠剤は、場合により１つまたはそれ以上の附属的な成分と共に圧縮または成形
によってつくることが出来る。圧縮した錠剤は、場合により結合剤（例えばプロ
ビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な
稀釈剤、保存剤、崩壊剤（例えばナトリウムスターチグリコレート、架橋剤プロ
ビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤または分散
剤と混合し、粉末または顆粒のような自由に流動する形体にある活性成分を、適
切な機械の中で圧縮して製剤することが出来る。成形された錠剤は不活性な液体
の稀釈剤で湿らした粉末状の化合物の混合物を適切な機械で成形することによっ
て作ることが出来る。その錠剤は場合により被膜しまたは切込みを入れることが
出来て、望ましい放出のプロフィールを与えるために種々の割合で例えばヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを用い活性成分の徐放または制御放出が行なえる
よう成形することも出来る。錠剤は場合により胃以外の内臓部で放出するよう腸
溶性の被膜をつけることが出来る。これは化合物が酸加水分解を受けやすい化学
式１の化合物にとって特に有利である。 【０３２５】 口中の局所投与に適用した製剤は、香料基剤、通常蔗糖およびアカシアもしく
はトラガカントゴム中に活性成分を含む薬用ドロップ；ゼラチンおよびグリセリ
ンまたは蔗糖およびアカシアのような不活性な基剤中に活性成分を含むトローチ
；並びに適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬を含む。 【０３２６】 直腸投与に対する製剤は、例えばココナツバターまたはサリチレートを含む適
当な基剤と共に座薬として供することが出来る。 膣への投与に適する製剤は、活性成分に加え適切な業界で周知な担体を含むペ
ッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー薬剤
として提供することが出来る。 【０３２７】 非経口的な投与に適する製剤は、予定された受容者の血液に対し製剤を等張性
とする抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含めることが出来る水性および非
水性の等張性滅菌注射液；並びに懸濁剤および濃化剤を含めることが出来る水性
および非水性の滅菌懸濁液を含む。製剤は、例えばアンプルおよびバイアルなど
の単一用量であるいはマルチ用量の封入した容器で供与することも出来るし、使
用の直前に例えば注射のための水のように滅菌した液状担体のみを加えなければ
ならないと言う凍結−乾燥した（凍結乾燥した）条件下でもたくわえることが出
来る。注射溶液および懸濁液は前述した種類の滅菌した粉末、顆粒および錠剤か
ら製造してもよい。 【０３２８】 好ましい単位用量の製剤は、薬剤の一日の用量もしくは単位、１日のサブ用量
または適切に分割することを含む製剤である。 【０３２９】 いずれの個々の患者に対してもその特定な用量水準は、採用される特定の化合
物の活性；処置をされる個々の人の年令、体重、全体的な健康状態、性および食
事；投与の時間および経路；排泄速度；すでに投与されて来た他の薬剤；並びに
治療中の個々の病気の激しさを含む種々の因子に依存するものであり、これは当
業界でもよく理解されている。 【化４０】 【０３３０】実施例 本発明のプロドラッグ化合物、それらの中間体およびそれらの製造は、これら
の化合物を製造するいくつかの方法を説明する実施例により、さらに理解するこ
とが出来る。しかしながらこれらの実施例は発明を特別に限定するものとして解
釈されるべきものではなく、既知のまたは今後開発されるこの化合物の変形は後
に特許請求している本発明の範囲に含められるものと考える。 【０３３１】 化学式１の化合物は次の実施例に詳述した方法を用いて製造する。 式１の化合物； 【０３３２】 【化４１】 【０３３３】 エトポシドプロドラッグの生成に関する一般的な方法： クロロメタン（２０ｍＬ）中に１（４−ピリジル）−プロパン−１，３−ジオ
ール（３２１ｍｇ、２．１ミリモル）（実施例５におけるように製造された）を
含む溶液に対して０℃にて三塩化リンを加えた。反応物を室温にまで暖めて３時
間攪拌を行った。反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸し（２×１０ｍＬ）て乾
燥した。粗製のクロロホスホランをさらに精製することなしに次の段階に使用し
た。 【０３３４】 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にエトポシド（２５０ｍｇ、０．４２ミリモル）を含む
溶液に対し−４０℃でジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｍＬ，６．３ミリ
モル）を加えた。この混合物に対して２ｍＬのＤＭＦ中の粗製の環状のクロロホ
スホラン（４５５ｍｇ，２．１ミリモル）を加えた。この混合物を室温まで暖め
て２時間攪拌した。反応物を−４０℃に冷却して、デカン（０．８４ｍＬ，４．
２ミリモル）中の５−６Ｍのｔ−ブチルヒドロパーオキサイドを加えて、一晩室
温に放置した。反応物を濃縮して、粗製の混合物をシリカゲルカラム上で５％メ
タノール−ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにかけ純粋な生成物を
得た（１６０ｍｇ，４８％）。 【０３３５】 １．１：４’−Ｏ−（２−オキソ−４−ピリジル−１，３，２−ジオキサホスホ
リナン−２−イル）−エトポシドＲｆ＝０．３８ １０％ＭｅＯＨ−ジクロロメ
タン中：融点＝＞２１０℃；元素分析Ｃ３７Ｈ４０ＮＯ１６Ｐ＋２Ｈ２Ｏ＋１Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ：５０．３４；Ｈ：５．１１；Ｎ：１．５４。
分析値：Ｃ：５０．００；Ｈ：４．７４；Ｎ：１．６１。 【０３３６】実施例２ ：ドキソルビシンプロドラッグの生成に関する一般的な方法 ：工程Ａ ： １．２０１ｇ（７．９ミリモル）の（Ｒ)−１−フェニル−１，３−プロパン
ジオールおよび５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物を還流するまで加熱し、５０ｍ
ＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＰＯＣｌ３溶液（０．８８ｍＬ，８．６ミリモル）を滴下
した。添加が完了した後、その混合物をさらに３時間加熱還流した。その反応混
合物を氷および飽和の重炭酸ナトリウム溶液の混合物に注いだ。その有機相を分
離し水と飽和の塩化ナトリウムですすぎ、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発
すると白色の半固体が残り、それをエーテルで処理をした。生成したその白色固
体を濾過し、さらなるエーテルによってすすぎ室温で真空下で乾燥し７６７ｍｇ
（４２％）の生成物を白色固体として得た。 【０３３７】工程Ｂ ：ドキソルビシンの環状ホスホクロリデートとの反応 ３．０ｍＬのＤＭＦ中に含まれるドキソルビシンヒドロクロライド（５８．５
ｍｇ，０．１０ミリモル）、加リン酸反応剤（２６．７ｍｇ、０．１２ミリモル
）およびジイソプロピルエチルアミン（４５．５μＬ，０．２６ミリモル）の混
合物を室温で１９時間攪拌した。さらにジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ
，０．３４ミリモル）および加リン酸反応剤（３１．８ｍｇ，０．１４ミリモル
）で処理をさらに３１時間攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロ
ロメタン中の５％メタノールで溶出する短いシリカカラムでクロマトグラフィー
にかけた。得られた生成物をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理をし、エーテルで
沈殿させた。赤色の固体を濾過し、エーテルですすぎ室温にて真空下で乾燥した
。 【０３３８】 ２．１：４’−Ｏ−（２−オキソ−４−(Ｒ)−フェニル−１，３，２−ジオキサ
ホスホリナン−２−イル）−ドキソルビシン 融点＝１７２−１７５℃；元素分
析Ｃ３６Ｈ３８ＮＯ１４Ｐ＋（１．７５）Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ：５６．
０７；Ｈ：５．４２；Ｎ：１．８２。分析値：Ｃ：５５．７０；Ｈ：４．９３；
Ｎ：１．７１；Ｍａｓｓ計算値［Ｍ＋Ｎａ]＋：７６２。分析値：７６２；３１
ｐＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：＋６．５９（ｓ） 【０３３９】実施例３ ：カンプトセシンプロドラッグの生成に関する一般的な方法 ： ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１（４−ピリジリル）−プロパン−１，３−
ジオール（１ミリモル）を含む溶液に対して０℃にて三塩化リンを加える。その
反応物を室温まで暖め３時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、トルエンを共沸し
（２×１０ｍＬ）乾燥する。さらなる精製をせずに粗製のクロロホスホランを次
の工程で使用する。 【０３４０】 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のカンプトセシン（１ミリモル）の溶液に対して−４０
℃にてジイソプロピルエチルアミン（２ミリモル）を加える。この混合物に対し
２ｍＬのＤＭＦに含まれる粗製の環状のクロロホスホラン（１ミリモル）を加え
る。この混合物を室温に暖め２時間攪拌を行う。反応物を−４０℃に冷却し、デ
カン（２ミリモル）中の５−６Ｍ ｔ−ブチルヒドロパーオキサイドを加え室温
に放置する。一晩攪拌した後、その反応物を濃縮し、粗製混合物をクロマトグラ
フィーにかける。 【０３４１】実施例４ ： （１−アリール）プロパン−１，３−ジオールのアリールアルデヒドからの製造 ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−アリールアルデヒド（３０ミリモル）の溶液に対
して０℃にてＴＨＦ（３４ｍＬ）中の１Ｍビニルマグネシウムブロマイドを加え
る。１時間の攪拌の後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１Ｍ ＢＨ３．ＴＨＦ錯体の溶
液を反応混合物に滴加する。反応物を０℃にて３Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およ
び３０％過酸化水素でクエンチする。有機の画分を分離し濃縮する。粗製生成物
をクロマトグラフィーにかけ１−アリールプロパン−１，３−ジオールを得る。 【０３４２】実施例５ ：１（４−ピリジル）−１，３−プロパンジオールの製造 ：工程Ａ ：（Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９５７，２２，５８９） 酢酸（７５ｍＬ）中の３−（４−ピリジン）プロパノール（１０ｇ，７３ミリ
モル）の溶液に対し３０％過酸化水素（１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混
合物を１６時間８０℃に加熱した。反応物を真空下で濃縮し、その残渣を無水酢
酸（１００ｍＬ）に溶解し１１０℃にて一晩加熱した。無水酢酸は反応の完了で
蒸発させた。メタノール−塩化メチレン（１：９）での溶出による混合物のクロ
マトグラフィーによって純粋なジアセテートを得た（１０．５ｇ，６０％）。 【０３４３】工程Ｂ ： メタノール−水（３：１，４０ｍＬ）中のジアセテート（５ｇ，２１．１ミリ
モル）の溶液に対して炭酸カリウム（１４．６ｇ，１０５ミリモル）を加えた。
室温で３時間攪拌をした後、反応混合物を濃縮した。その残渣をメタノール−塩
化メチレン（２：８）で溶出させることによりシリカゲルカラムの上でクロマト
グラフィーにかけ純粋なジオールを得た（２．２ｇ，６８％）。 【０３４４】実施例６ ：（１−アリール）プロパン−１，３−ジオールのプロパン−１，３−ジオールか らの製造 ：工程Ａ ：（Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８８，５３，９１１） ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のオキサリルクロライド（１００ミリモル）
の溶液に対して−７８℃にてジメチルスルホキシド（１３０ミリモル）を加える
。その反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した後にジクロロメタン（２５ｍＬ
）中の３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オール（６５ミリモル）を添加す
る。−７８℃での１時間後に、反応をトリエチルアミン（２６０ミリモル）でク
エンチし室温に暖める。完了させてジクロロメタンでの溶出によるカラムクロマ
トグラフィーにかけ３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−アルを得る。 【０３４５】工程Ｂ ： ＴＨＦ中の３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−アール（６ミリモル）溶液
に対し０℃にてＴＨＦ（６．７ミリモル）中のアリールマグネシウムブロマイド
の１Ｍ溶液を加える。その反応を室温に暖め１時間攪拌する。完了させてジクロ
ロメタンでの溶出によるカラムクロマトグラフィーにかけ１(アリール)−３−ベ
ンジルオキシプロパノールを得る。 【０３４６】工程Ｃ ： 酢酸エチル（１０ｍＬ）中のベンジルエーテル（５００ｍｇ）の溶液に対し１
０％Ｐｄ(ＯＨ)２−Ｃ（１００ｍｇ）を加える。この反応物を水素ガス下で１６
時間攪拌する。反応混合物をセリットを通して濾過し濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラム上での溶出によるクロマトグラフィーにかけて生成物を得る。 【０３４７】実施例７ ：アルドール縮合による１−アリール置換−１，３−プロパンジオールの製造 ：工程Ａ ：（Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９９０，５５ ４７４４） エーテル（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミンの溶液に対し、−７８℃で２
．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（３０ミリモル）を加える。反応物を１５分間攪拌
した後エーテル（１０ｍＬ）中のｔ−酢酸ブチル（３０ミリモル）を加える。２
０分後にエーテル（１０ｍＬ）中のアリールアルデヒド（１４ミリモル）を加え
室温に加温し、１６時間攪拌する。完了させカラムクロマトグラフィーにより付
加生成物を得る。 【０３４８】工程Ｂ ： ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔ−ブチルエステル（４．５ミリモル）の溶液に対し
０℃にて１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（７ｍＬ）を加える。この反応混合物
を室温まで暖め２時間攪拌をする。反応物を酢酸エチルでクエンチして、硫酸ナ
トリウムの飽和水溶液を加え塩を沈殿させた。濾過し、溶媒を濃縮しカラムクロ
マトグラフィーによって純粋なジオールを得る。 【０３４９】実施例８ ：２−置換−１，３−プロパンジオールの製造 ピリジン（７．５ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジ
オール（１０ミリモル）の溶液に対し０℃で無水酢酸（１０ミリモル）をゆっく
りと加える。得られる溶液を室温に温め１６時間攪拌する。反応物を減圧下で濃
縮し、クロマトグラフィーによって相当する純粋なアセテートを得る。 【０３５０】２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールの炭酸エステルの生成 ： ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびピリジン（７．５ｍＬ）中の２−（ヒドロ
キシメチル）−１，３−プロパンジオール（１０ミリモル）の溶液に対し０℃に
てクロロギ酸メチル（１０ミリモル）をゆっくりと加える。得られた溶液を室温
に暖め１６時間攪拌する。反応物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにかけ
純粋な炭酸エステルを得る。 【０３５１】実施例９ ：３−アリール−３−アミノプロパノールのアリールアルデヒドからの製造に関す る一般的な方法 ： （Ｓhihら，Ｈeterocycles，１９７８，９，１２７７）工程Ａ ： 適当なアリールアルデヒド（１０ミリモル）、マロン酸（１０ミリモル）、酢
酸アンモニウム（１０ミリモル）および５０ｍＬの９５％エタノールを８０℃の
浴槽中で加熱する。二酸化炭素が５５℃で発生し始め、その反応は５−７時間で
完了する。白色の固体を吸引器で集めエタノール水溶液から再結晶により３−ア
リール−３−アミノプロピオン酸を得る。 【０３５２】工程Ｂ ： 無水のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウムの懸
濁液（５０ｍｍｏｌ）に対し冷却し攪拌しながら３−アリール−３−アミノプロ
ピオン酸（２０ミリモル）を加える。その混合物を３時間還流して一晩放置し、
過剰の水素化アルミニウムリチウムを析出させるためエーテル蒸気で処理した後
水で処理をする。有機の層をデカントしフラスコ内に残った物質を熱い酢酸エチ
ルで抽出する。有機の溶液を一緒し、回転蒸発をする。残渣を真空蒸留または再
結晶し３−アリール−３−アミノプロパノールを得る。 【０３５３】実施例１０ ：エポキシシンナミルアルコールからのキラルな１−アリールプロパン−１，３− ジオールおよび３−アリール−３−ヒドロキシプロピルアミンの製造に関する一 般的な方法 ： （Ｇaoら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８８，５３，４０８４）工程Ａ ： ジメチルオキシエタン（５０ｍＬ）中の市販の（−)−(２Ｓ，３Ｓ)−２，３
−エポキシシンナミルアルコール（１０．０ミリモル）の溶液に対し０℃の窒素
下でトルエン（１０．５ミリモル）中に水素化ビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムナトリウムを含む３，４Ｍ溶液を加える。室温で３時間攪拌した後、
その溶液をエーテルで稀釈し、５％ＨＣｌ溶液でクエンチした。さらに室温で３
０分間攪拌し、生成した白色沈殿を濾過し、その沈殿を酢酸エチルで煮沸し、再
度濾過する。有機の抽出物を一緒に乾燥し濃縮して（Ｒ)−１−フェニル−１，
３−ジヒドロキシプロパンを得た。 【０３５４】工程Ｂ ： エーテル（９０ｍＬ）中に（Ｒ）−３−フェニル−１，３−ジヒドロキシプロ
パン（１７．８ミリモル）およびトリエチルアミン（２５．６ミリモル）を含む
溶液に−１０℃の窒素下でＭｓＣｌ（１８．７ミリモル）を滴下する。−１０か
ら０℃の温度で３時間攪拌し、その混合物を氷水の中に流し込み、２０％Ｈ２Ｓ
Ｏ４、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗滌し、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。粗製生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにて精製す
る。 【０３５５】工程Ｃ ： ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に（Ｒ)−３−フェニル−３−(ヒドロキシ)−プロピル
メタンスルホネート（３ミリモル）およびメチルアミン（１０ｍＬ，４０％水中
）を含む溶液を３時間６５℃で加熱する。冷却した後、その溶液をエーテルで稀
釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗滌し、無水炭酸カリウ
ムで乾燥する。濃縮により（Ｒ)−３−フェニル−３−(ヒドロキシ)−プロピル
アミンを得る。 【０３５６】実施例１１ ：シンナミルアルデヒドから１−アリール−プロピレン−１，３−ジアミンの製造 に関する一般的な方法 ： （Ｗeinhardら，Ｊ．Ｍed．Ｃhem．１９８５，２８，６９４）工程Ａ ： １００ｍＬのＥｔＯＨ中のシンナムアルデヒド（１０ミリモル）の溶液に対し
、置換したヒドラジン（１０ミリモル）を加える。その反応物を室温にて４５分
間攪拌する。溶媒を回転蒸発器で除却し、飽和ＮａＨＣＯ３をその残渣に加える
。粗製生成物をエーテル中に抽出し、そのエーテルを真空下で除去する。粗製生
成物を続いてクロマトグラフィーにかけ純粋なピラゾリン付加生成物を得る。 【０３５７】工程Ｂ ： ５０ｍＬのＡｃＯＨおよび１０ｍＬの１０％ＨＣｌ中のＰ−フェニルピラゾリ
ン（１０ミリモル）の溶液を５００ｍｇの５％Ｐｔ／ＣＩ上の大気圧下で水素化
する。その反応物を水素下で６時間攪拌する。触媒を濾過して除き濾液を濃縮す
る。粗製生成物をカラムで精製し純粋な１−アリール−プロピレン−１，３−ジ
アミン誘導体を得る。 【０３５８】実施例１２ ：ホスホールアミダイト中間体からの環状プロドラッグ製造に関する一般的方法 ：
工程Ａ： １，３−ジオール、１，３−アミノアルコールおよび１，３−ジアミンの合成
は実施例４−１１に記載した如く達成する。 【０３５９】工程Ｂ ：置換したジオールからの環状ホスホールアミダイトの製造 ： （Ｔext．，１９９３，４９，６１２３） ＴＨＦ（５ｍＬ）中の商業的に入手し得るジイソプロピルホスファアミドウス
ジクロライド（１ミリモル）に対し−７８℃にて３０分間に亘りＴＨＦ（５ｍＬ
）中の置換−１，３−ジオール（１ミリモル）およびトリエチルアミン（４ミリ
モル）を加える。その反応物をゆっくり室温まで加温し一晩攪拌を続ける。反応
混合物を濾過して塩を除去し、濾液を濃縮して粗製のアミジットを得る。シリカ
カラム上のクロマトグラフィーによって純粋な１，３ジオールの環状のジイソプ
ロピルホスホールアミダイトを得る。 【０３６０】工程Ｃ ：環状ホスホールアミダイトの付加および酸化 ： （Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９９６，６１，７９９６） ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にアルコールまたはアミン（１ミリモル）および環状の
ホスファアミジット（１ミリモル）を含む薬剤の溶液に対しベンズイミダゾリウ
ムトリフレート（１ミリモル）を加える。その反応物を室温で３０分間攪拌する
。その混合物を−４０℃に冷去した後、ｔ−ブチルヒドロ過酸化物（２ミリモル
）を加え室温で一晩放置する。濃縮をクロマトグラフィーによって純粋なプロド
ラッグを得る。 【０３６１】実施例１３ ：シクロヘキサノールプロドラッグの製造に関する一般的な方法 ：工程Ａ ： 塩化メチレン（１０ｍＬ）中のシス−シス−１，３，５−シクロヘキサントリ
オール（１ミリモル）の溶液に対し、還流温度で１０ｍＬの塩化メチレン中のホ
スホラスオキシクロライド（１，２−ミリモル）を加える。その反応混合物を還
流温度で一晩攪拌し、氷および重炭酸ナトリウムの混合物に流入する。さらに塩
化メチレンによる抽出、洗滌および蒸発にて粗製のクロロホスフェートを得る。 【０３６２】工程Ｂ ： ピリジン（１０ｍＬ）中に粗製のシクロヘキサンエトリオールのクロロホスフ
ェート（１ミリモル）を含む溶液に対し薬剤（１ミリモル）を含むアルコールま
たはアミンを加える。その反応物を６０℃に加温し、一晩攪拌する。反応が完了
した後、その混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ純粋なシクロヘキサノ
ールプロドラッグを得た。 【０３６３】 本発明の方法の使用の実施例は次のものを含む。これらの例は例示的なもので
あることおよび該発明の方法がこれらの例にのみ限定されるものでないことが理
解されるであろう。 【０３６４】 明解および簡潔にするために、化学化合物は以下の生物学的な実施例の中では
合成の実施例の番号で示す。 【０３６５】生物学的な実施例 実施例Ａ：ラットの肝細胞におけるエトポシドへの化合物１．１の活性化 化合物１．１、エトポシドのプロドラッグをラットの肝細胞におけるエトポシ
ドホスフェートおよび遊離のエトポシドへの活性化について試験した。 【０３６６】 方法：肝細胞は、Ｇroenによって改変された（Ｇroen，Ａ．Ｋ．ら，ＥurＪ．
Ｂiochem １２２，８７−９３（１９８２））ＢerryおよびＦriendの方法（Ｂe
rry，Ｍ．Ｎ．，Ｆriend，Ｄ．Ｓ．Ｊ．ＣellＢiol。４３，５０６−５２０（１
９６９）従ってＳprague−Ｄawleyラットから調製した。肝細胞（７５ｍｇ湿潤
重量／ｍｌ）は１０ｍＭグルコースおよび１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含む１ｍｌ
Ｋrebs−重炭酸塩の緩衝液中でインキュベートした。培養は、急速に振盪する水
槽（３７℃）中に沈めた密封された５０ｍｌフラスコ管中で、９５％酸素、５％
炭酸ガスの雰囲気中で行なった。化合物１．１の１０ｍＬ貯蔵溶液をメタノール
中に準備した後、細胞懸濁液またはＫrebs−重炭酸塩の緩衝液中に稀釈し、１０
０μＭの最終濃度にした。１時間以上の過程の適当な時点で、細胞懸濁液のアリ
コートを除き、シリコーン/鉱物油の層を通して１０％の過塩素酸中に吐出した
。酸の層中にある細胞抽出物を中性にして、細胞内プロドラッグ代謝物質をＢec
kman Ｕltrasphere ＯＤＳカラム（４．６ｘ１５０ｍｍ）を用いて逆相ＨＰＬ
Ｃによって分析した。このカラムは２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ６．３
で平衡化して、１００％メタノールへのグラデアントで溶出した。検出は２８４
ｎｍであった。クロマトグラム上のピークはプロドラッグおよび親化合物の標準
の保持時間とスペクトルを比較して同定した。 【０３６７】 結果：エトポシドホスフェートおよび遊離のエトポシドのいずれもがラットの
肝細胞中に生成した。２時間の時点でほぼ４０ナノモル／グラム細胞のエトポシ
ドの細胞内水準が得られた。さらなるエトポシドの代謝物質もまた観察された。
エトポシド代謝物質は腫瘍細胞崩壊活性に関係している。化合物１．１は細胞を
含まない培養で安定であり、活性化の酵素触媒機構と一致していた。 【０３６８】 これらの研究は、化合物１．１がラットの肝細胞においてエトポシドに活性化
されることを示すものである。 【０３６９】 実施例Ｂ：組換えＣＹＰ３Ａ４によるインビトロでの化合物１．１の活性化 化合物１．１の活性化は、組換えヒトＰ４５０−アイソザイム、ＣＹＰ３Ａ４
およびチトクロームＰ４５０還元酵素（Ｐanver Ｃorp．Ｍadison，ＷＩ）を共
発現するバキュロウイルスに感染させた昆虫細胞からのミクロソームを含む反応
で評価した。 【０３７０】 方法：反応混合物（０．５ｍｌ、３７℃）は１ｍｇ／ｍｌのバキュロソーム、
１００μＭの化合物１．１、２ｍＭ ＮＡＤＰＨおよび１００ｍＭ ＫＨ２ＰＯ ４ 緩衝剤から成る。反応物を３７℃で３０分間Ｅppendorf Ｔhermomixer５４３
６内で培養しレシプローカル振動速度は６に設定した。１００μｌのアリコート
を０、１０、２０および３０分で集めて１．５容量のメタノールでクエンチした
。これらの抽出物をＥppendortマイクロフュージで１０分間１４，０００ｒｐｍ
で回転させ上澄みを凍結乾燥してメタノールを取り除いた。乾燥した上澄みのペ
レットを１００μｌの２０ｍＭのリン酸カリウム緩衝剤、ｐＨ６．３中に再懸濁
し、遠心分離機で透明にし、実施例Ａに記載した如くＨＰＬＣで分析した。 【０３７１】 結果：ＣＹＰ３Ａ４は化合物１．１のエトポシドホスフェートへの活性化に触
媒の作用をした。観測されたエトポシドホスフェート生成の速度は３８６ナノモ
ルエトポシドホスフェート／ナノモルＣＹＰ３Ａ４／時間であった。エトポシド
ホスフェートの同定は、反応混合物に対してアルカリホスファターゼを加えて確
認した。期待された如くエトポシドと同一の保持時間をもつ新しいピークが形成
された。 【０３７２】 結果は、化合物１．１がＣＹＰ３Ａで代謝されてエトポシドホスフェートが生
成することを示している。データはまた実施例Ａに記載した化合物１．１のエト
ポシドへの変換が２段階の反応：チトクロームＰ４５３で触媒されるエトポシド
ホスフェートへの開裂とその後の多分アルカリンホスファターゼ触媒反応による
エトポシドへの脱リン酸化によって行われることを示唆細胞している。 【０３７３】 実施例Ｃ：リンホブラストイド細胞（＋／−ＣＹＰ３Ａ４）における化合物１． １の活性度 遊離のエトポシドに対する化合物１．１の腫瘍細胞崩壊活性の程度は、ヒトの
組換えＣＹＰ３Ａ４を発現するよう処理をしたヒトの白血病細胞系（ＡＨＨ−１
ＴＫ＋／−，Ｇentest）および、この活性を発現しない親細胞系の中で測定さ
れる。 【０３７４】 方法：化合物１．１およびエトポシドは１ｎｍから１０μＭの用量範囲で２４
時間細胞と共に培養する。薬剤をさらした後、細胞を１０細胞／ｍｌに稀釈し、
コロニー形成能を測定するため１４時間培養する。 【０３７５】 結果：化合物１．１は、細胞のコロニー形成阻害によって証明されるようにＣ
ＹＰ３Ａ４を発現するリンホブラストイド細胞において有毒であることが示され
る。ＣＹＰ３Ａ４を発現しない細胞系において、細胞毒活性の実質的な減少が化
合物１．１について見出されている。この性質の結果は、化合物１．１がＣＹＰ
３Ａ４活性を発現しない細胞／組織の中では比較的安全であるが、その細胞毒性
の活性がＣＹＰ３Ａ４活性を発現する肝臓のような細胞または組織においてはマ
スクされないことを示唆している。エトポシドはＣＹＰ３Ａ４発現に独立に細胞
毒性を示した。かくの如く化合物１．１は、インビトロでエトポシドと比較して
改良された治療指標を示すことが期待される。 【０３７６】 実施例Ｄ：組織ホモジネート活性 化合物１．１を、肝臓活性化の特異性を評価するために種々の組織からのホモ
ジネートにおける活性化について試験する。 【０３７７】 方法：ラットをハロタン下で麻酔をかけて、肝臓、腎臓、脳、心臓、胃、脾臓
、筋肉、肺、および睾丸を含む組織を切除し、液体窒素中で凍結させる。その後
組織を５０ｍＭトリスＨＣｌ、１５４ｍＭ ＫＣＬ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ７
．４の１−３容量でホモジナイズする。そのホモジネートを１０，０００ｒｐｍ
および４℃で３０分間遠心分離をし、上澄液を回収する。肝臓のサイトゾルを粗
製の肝臓抽出物を４０，０００ｒｐｍ ４８℃で遠心分離することによって調製
する。反応混合物は、ｐＨ７．４の５０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１３ｍＭグルコー
ス−６−ホスフェート３ｍＭ ＮＡＤＰ＋、１０単位のグルコース−６−ホスフ
ェートデヒドロゲナーゼ、１００μＭの化合物１．１および蛋白質濃度８５ｍｇ
／ｍｌの組織ホモジネートまたは肝臓のサイトゾルから成る。反応物を３７℃で
培養する。アリコートを培養０および１時間後に採取し、６０％のメタノールで
抽出する。メタノール抽出物を１４，０００ｒｐｍで遠心分離し、濾過してＨＰ
ＬＣで分析する。エトポシドホスフェートおよびエトポシドへの化合物１．１の
活性化を実施例Ａに記載したように定量化する。 【０３７８】 結果：化合物１．１の活性化は、粗製ののラット肝臓ホモジネートにおいてプ
ロドラッグ消耗と親化合物エトポシドの生成が得られるこが期待される。ミクロ
ソームのＰ４５０酵素を含まない肝臓のサイトゾルと共に化合物１．１をインキ
ュベートすると活性化は生じない。すべての他の組織のホモジネートと一緒にイ
ンキュベートしても認知しうる活性化は生じない。この結果は、化合物１．１の
肝臓特異的な作用を示すものであり、そして肝臓が、化合物１．１の活性化は肝
臓においてのみ専ら生じるが故に、肝臓はエトポシドの最高水準を有するもので
あることを示唆している。 【０３７９】 実施例Ｅ：ラットに対する化合物１．１の投与後のエトポシドの肝臓への運搬の 促進 化合物１．１および遊離のエトポシドのラットに対する投与後の、肝臓におけ
るエトポシドの時間的なプロフィールを比較する。 方法：化合物１．ｌおよびエトポシドを強制飼養（例えばＰＥＧ４０００中）
により経口的にまたはしっぽの静脈カテーテルを経由して静脈内に（例えば食塩
水中）通常の、絶食させたラットに投与する。薬剤の投与の後適当な時点で、動
物をハロセンで軽く麻酔する。その後、腹膜の腔を開き、血液試料を腹腔大静脈
から採取し、肝臓を凍結クランプし、切除する。 【０３８０】 血液試料にヘパリンを加えて血漿を調整する。血漿試料（１００μＬ）を過塩
素酸またはメタノールと混合し、攪拌した後遠心分離によって透明にする。上澄
みを、実施例Ａに記載した如くＨＰＬＣによりエトポシドについて分析を行う。 【０３８１】 肝臓は直ちに１０％過塩素酸（ｗ／ｗ）の３容量中でホモジナイズし、抽出液
を２５００×ｇで遠心分離（５分間）によって透明にする。得られた上澄みを取
り、３Ｍ ＫＯＨ／３Ｍ ＫＨＣＯ３の０．３容量で中性にする。その後、中性
にした肝臓抽出物を１０，０００ｒｐｍのＥppendorfマイクロフュージ中でスピ
ンさせる（２０分間、４℃）。上澄みを上述したようにエトポシドに関する分析
を行う。 【０３８２】 結果：肝臓におけるエトポシドの曲線の下の面積から遊離のエトポシドの投与
にくらべ化合物１．１の投与の後では高くなっていることが予期される。血漿中
のエトポシドの水準が減少することは化合物１．１について見出される。この性
質の結果は、化合物１．１の投与が、エトポシドの肝臓への運搬を促進し、末梢
組織のエトポシド曝露を減少させることを示唆細胞するものである。化合物１．
１はかくの如く遊離エポキシドと比較して大きい治療指標を有すると期待される
。 【０３８３】 実施例Ｆ：活性化に関与するＰ４５０アイソザイムの同定 ３つの主要なアイソザイム：ケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ４）、フラフィルリ
ン（ＣＹＰ１Ａ２）およびスルファフェナゾール（ＣＹＰ２Ｃ９）の特殊な阻害
剤が存在しない場合および存在する場合における親化合物へのヒトミクロソーム
で触媒される変換についてプロドラッグを評価する。 【０３８４】 方法：反応物（０．５ｍｌ、３７℃）は、０．２Ｍ ＫＨ２ＰＯ４、１３ｍＭ
グルコース−６−ホスフェート、２．２ｍＭ ＮＡＤＰ＋、１単位のグルコース
−６−ホスフェートデヒドロガナーゼ、０−２．５ｍｇ／ｍｌのヒトミクロゾー
マル蛋白質（Ｉn Vitro Technologies，Ｉnc．）、２５０μＭプロドラッグお
よび０−１００μＭ Ｐ４５０アイソザイム阻害剤から成る。反応はメタノール
を６０％濃度に添加することにより止め、濾過し（０．２μＭ，フィルター）て
凍結乾燥する。試料をＨＰＬＣ緩衝液（１０ｍＭリン酸塩ｐＨ５．５、２．５ｍ
Ｍオクチル−トリエチル−アンモニウム）中に再懸濁し、ＹＭＣ Ｃ８ ＨＰＬ
Ｃカラム（２５０×４．６ｍｍ）にのせ、８０％までのメタノールグラジエント
で溶出する。親ドラッグの生成は本物の親ドラッグ標準との共溶出によって確認
する。 【０３８５】 結果：プロドラッグは容易にヒトの肝臓ミクロソーム中で親ドラッグへと変換
される。ケトコナゾールは用量依存的方法で親ドラッグの生成を阻害するであろ
う。他の阻害剤、フラフィルリンおよびサルファフェナゾールは顕著な阻害を示
さないであろう。その結果は、ＣＹＰ３Ａ４がヒトの肝臓中でプロドラッグの活
性化の原因である主要なＰ４５０イソフォームであることを示している。 【０３８６】 実施例Ｇ：活性なジアステレオマーの同定 プロドラッグ異性体のＰ４５０酵素で触媒される酸化は、組換ＣＹＰ３Ａ４お
よびチトクロームＰ４５０還元酵素（Ｐanvera Ｃorp．，Ｍadison，ＷＩ）と
共発現するバキュロウイルス感染の昆虫細胞からのミクロソームを含む反応にお
いて評価する。 【０３８７】 方法：反応混合物は実施例Ｂに記載したものと同様のものである。プロドラッ
グの貯蔵液をメタノール中で調製し、最終濃度が１００μＭになる迄反応混合物
に添加する。反応物は６０％（ｖ／ｖ）になるまでメタノールを加えて停止させ
、蒸発させてメタノール中に再溶解させる。プロドラッグ異性体を分離し、例え
ば流動相Ａ（０．１％ＴＦＡ）で平衡化、１５分以上に亘って８０％の流動相Ｂ
（メタノール）ヘのグラジエントで溶出したＹＭＣ逆相Ｃ８カラム（２５０×４
．６ｍｍ）を用いてＨＰＬＣにより定量する。 【０３８８】 結果：ＨＰＬＣによるプロドラッグ異性体の分離は夫々個々の異性体に対する
酸化速度の測定を可能にするであろう。異性体のいくつかまたはすべてがミクロ
ソームＣＹＰ３Ａ４に対する基質になり得るであろう。特別な異性体は他のもの
より速い速度で親化合物へと酸化され得る。単一の純粋な異性体の選択は薬物速
度論的および薬力学的パラメーターの最適化の助けになる。 【０３８９】 実施例Ｈ：プロドラッグ開裂生成物の同定 プロドラッグを親化合物および反応の予期される副生成物であるフェノールへ
のミクロゾーム触媒変換に関して評価する。 【０３９０】 方法：ラット肝臓のミクロソームはＧengest，Ｉnc．から購入する。反応条件
、試料の処理およびＨＰＬＣ分析は実施例Ｄに記載した通りである。例えばフェ
ニルビニルケトンまたはフェノーはＨＰＬＣによる保持時間および本物の標準と
比較したスペクトル特性によって同定することが出来る。 【０３９１】 結果：親化合物およびフェニルビニルケトンまたはフェノールは反応において
等モルの形で発生する。この結果はプロドラッグ活性化の酸化／β−除去機構を
支持している。 【０３９２】 実施例Ｉ：経口の生物学的有効性 経口の生物学的有効性は、静脈投与後に発生するものと、経口投与後に肝臓中
に発生する親薬剤の曲線の下の面積の比較によって評価される。少なくとも１個
のＹ’が−ＮＲ１５−であるプロドラッグの経口生物学的有効性をラットの尿排
泄法で評価する。 【０３９３】 方法：絶食させたラットにプロドラッグを経口的および静脈から投与する。肝
臓の試料を入手し、処置し、実施例Ｄに記載した如く親薬剤の含量について分析
する。 【０３９４】 少なくとも一個のＹ’が−ＮＲ６−であるプロドラッグを、絶食させたＳprag
ue Ｄawleyラット（２２０−２４０ｇ）に経口的な強制飼養によって投与する
。ラットを続いて代謝ケージ中に入れ尿を２４時間採取する。尿中に排泄される
親化合物の量をＨＰＬＣ分析によって決定する。リン酸カリウム緩衝液、ｐＨ５
．５からのアセトニトリルへのグラジエントで溶出したＯＤＳカラムをこれらの
測定に用いることが出来る。経口の生物学的有効性のパーセンテージは、未置換
の親化合物を静脈投与した後２４時間の尿中に回収されるものとプロドラッグか
ら発生する親化合物の尿中における回収を比較することによって評価する。 【０３９５】 結果：プロドラッグの経口による生物学的有効性はそれらの夫々の親化合物の
ものよりより高い。 【０３９６】 実施例Ｊ：肝臓線維症のラットモデルにおける抗線維症剤のプロドラッグについ ての評価 薬剤を、ラットにおける肝臓線維症の四塩化炭誘導または胆管結紮誘導モデル
のいずれかにおいて試験する。記載されているように（例えば、Ｈernandez−Ｍ
unozＲ，Ｄidz−ＭunzＭ，ＳuarezＪ，Ｃhagoyade ＳandhezＶ，Ｈepatology１
２：２４２−２４８，１９９０）３−８週間に亘って１週間２または３回の０．
１−０．２ｍｌ／１００ｇ体重の四塩化炭素の皮下注射によって雄のＳprague−
Ｄawleyラットに線維症を誘導する。 【０３９７】 Ｂoigkらによって記載された方法（ＢoigkＧ．ＳtroedterＬ，ＨerbstＨ，Ａl
dschmidtＪ，ＢieckenＥＯ，ＳchuppanＤ，Ｈepatology２６：６４３−６４９，
１９９７）に従って胆管結紮を成熟した雌のＳprague−Ｄawleyラット（２２５
−２５０ｇ）に行なう。１またはそれ以上の週の間１日につき１回または数回皮
下の腹膜を通してのまたは経口の経路によって抗線維症剤を投与する。四塩化炭
素モデルでは、処置は四塩化炭素処置と同時にまたは四塩炭素注射の１若しくは
数週間後のいずれで始めてもよい。胆管結紮モデルでは、処置は一般的に外科的
な処置の１週間後で始めるが、しかし病気の遅い段階で始めてもよい。 【０３９８】 線維病モデルに於ける効果は種々の終点で評価する。例えば組織学的方法は肝
臓における炎症および壊死の程度を評価するために用いることが出来る（Ｋnode
llＲＧ，ＩshakＫＧ，ＢlackＷＣ，ＣhenＴＳ，ＫaplowitzＮ，ＫiemanＴＷら，
Ｈepatology １：４３１−４３５，１９８１）。コラーゲンの含有量はＪamall
らの方法の改良（ＧerlingＢ，ＢeckerＭ，ＷaldchmidtＪ，ＳchuppanＤ，Ｊ．
Ｈepatol．２５：７９−８４ １９９６）で肝臓のヒドロキシプロリン含量の分
析で測定することが出来る。肝臓の酵素、ビリルビン、クレアチニン、アルブミ
ンおよびプロコラーゲンタイプＩＩＩのアミノ末端プロペプチドのような血清の
マーカーは、例えばＨernandez−Ｍunozら，１９９０およびＢoigkら，１９９７
によって記述された方法に従っても定量化することが出来る。肝臓のアデニレー
ト含有量は、例えばＥrionらによって記述されているような標準ＨＰＬＣ法（Ｅ
rionＭＤ，ＫasibhatldＳＲ，ＢookserＢＣ，vanＰoeljeＰＤ，ＲeddyＭＲ，Ｇr
uberＨＥ，ＡpplemanＪＲ，Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．，１２１，３０８−３１９
，１９９９）によって組織のバイアビリティの指標として測定することが出来る
。炎症および壊死の減少、コラーゲン含有量の減少、血清マーカー上昇の減少並
びに組織アデニレートの増加は記述した動物モデルにおける抗線維症活性の可能
性ある指標である。 【０３９９】 実施例Ｋ：プロドラッグを活性化するＰ４５０遺伝子のトランスダクションによ る腫瘍細胞崩壊性プロドラッグに対する腫瘍細胞の化学的増感 ある腫瘍細胞は内因性のＰ４５０活性を少ししか持たないか、または持たない
ので（Wacher VJ, Wu C-Y, Benet LZ, Molecular Carcinogenesis 13, 129-134,
1995及びそれに引用された文献）、腫瘍細胞崩壊剤のプロドラッグに対する腫瘍
の感度は適当なＰ４５０遺伝子を腫瘍細胞にトランスデュースことにより、増加
しうる。遺伝子のトランスファーは、アデノウイルス、広いスペクトルの分裂及
び非分裂細胞に感染できるベクターにより、達成し得る。、例えばChen et al.
（Chen, L, Waxman DJ, Chen d, Kufe DW, Cancer res., 56 1331-1339,1996）
によって記載されたようにサイトメガロウイルスプロモーターのコントロール下
に適当なＰ４５０遺伝子を有する組換え複製欠損性のアデノウイルスを加工する
。次にその改変ベクターを用いてその遺伝子を腫瘍細胞にトランスファ-し、そ
こで遺伝子はその後発現する。発現した遺伝子は腫瘍細胞崩壊性プロドラッグを
活性化して腫瘍を処理に対して敏感にするであろう。レトロウイルス、単純ヘル
ペスウイルス、アデノ関連ウイルスを含む他のベクター、そしてまたカチオン性
リポソーム及び非ウイルス性オートジーンベクター（Waxman DJ, Chen L, Hecht
JED, Jounaidi Y, Drug Methabolism Reviews, 31, 503-522,1999及びそれに引
用された文献）等の非ウイルス性ベクターも用い得る。ある場合にはＰ４５０リ
ダクダーゼ遺伝子をコトランスファーすることが有用であり得る。何故なら発現
したタンパク質はＰ４５０で触媒されるプロドラッグ活性化を顕著に増大させ得
るからである（Chen L, Yu LJ, Waxman DJ, Cancer Res., 57, 4830, 1997）。
腫瘍細胞に対するＰ４５０遺伝子を有するベクターの特異性は様々な方法により
成し遂げられ得る。例えば、腫瘍特異的なＤＮＡエンハンサー配列を、専ら腫瘍
細胞内での遺伝子の発現を選択的に活性化するベクターに導入し得る（Dachs GU
, Dougherty GJ, Stradford IJ, Chaplin DJ, Oncol. Res. 9, 313, 1997）。合
成の遺伝子制御システムも導入し得る（Miller N, Whelan J, Hum Gene Ther. 8
:803, 1997）。 【０４００】 実施例Ｌ：ヌードマウスの肝臓中のＣｙｐ３ａ４をトランスフェクトしたヘパト ーマ細胞の増殖に及ぼす腫瘍細胞崩壊剤の影響 ヒトの肝臓細胞のカルシノーマ由来の細胞系ＨｅｐＧ２（ATCC HB8065）はヌ
ードマウスの異種移植によく適している（Ain et al., J. Surg. Res. 57:366 (
1994)）。ＣＹＰ３Ａ４チトクロームＰ４５０イソ酵素は、Gonzalez et al., Me
thods Enzymol. 206:85(1991)に詳細に記載されているようにワクシニアウイル
ス系を用いてＨｅｐＧ２細胞で発現する。生じたトランスフェクトされた系Ｈｅ
ｐＧ２／ＣＹＰ３Ａ４は細胞培養で維持される。雄のヌードマウス（Harlan Spr
ague Dawley, Indianapolis, IN）を６−８週齢で用い、ハロタンを用いて麻酔
する。小さい切開を左側腹で行ない、脾臓をイクスプローズする。２７Ｇ針を用
いて５ｘ１０６のＨｅｐＧ２／ＣＹＰ３Ａ４細胞を含む培地０．０５ｍｌを脾臓
カプセルの下に注入した。脾臓が眼に見えて青白くなること及び出血がないこと
が注入成功の基準である。その切開を縫合（腹膜）及び傷クリップ（皮膚）で閉
じ、マウスを手術から回復させる。脾臓内注入は脾臓における一次的な腫瘍及び
肝臓への転移をもたらす（Giavazzi et al., Cancer Res. 46:1928(1986)）。あ
る場合には、脾臓を脾臓内注入の１分後に切除し、脾臓静脈への腫瘍細胞のフラ
シングを可能にし、それによって肝臓転移が生ずる前に一次腫瘍の破裂の危険を
減少させる（Adler et al., Hepatology 22:1482(1995)）。 【０４０１】 ビークルとして生理学的食塩水またはジメチルスルホオキサイドまたはポリエ
チレングリコール−４００またはそれらのある組み合わせを用いて、週に２度静
脈内注射により腫瘍細胞崩壊化合物のプロドラッグでマウスを処理する。腫瘍細
胞注入後３０及び９０日の間の様々な時間間隔でマウスの体重を測り、犠牲にし
、肝臓を切除し重さを測る。肝臓／体重重量比は肝内の腫瘍増殖のパラメーター
として用いる。ビヒクルで処置した動物と比べて、プロドラッグで処理した動物
の肝臓の肝臓／体重重量比の統計的に有意な減少は腫瘍細胞崩壊活性を示す。 【０４０２】 実施例Ｍ：ラットにおける実験的な肝細胞性癌に及ぼす腫瘍細胞崩壊性のプロド ラッグの影響 NovikoffヘパトーマをBirns, J. Natl. Cancer Inst. 25:547(1960)に従って
タイプＳＡのラット(Simonsen laboratories, Giloy, CA)の腹水として維持する
。体重約２５０ｇの雄のＳＡラットを肝臓の腫瘍細胞移植のために用いる。実験
の当日にラットを０．３ｍｌの生理食塩水中の２３．３ｍｇのケタミン、１．６
ｍｇのキシラジン及び０．８ｍｇのモルフィネの腹腔内注入により麻酔する。深
い麻酔が得れたら、小さい開腹を行ない、０．１ｍｌの生理食塩水中の８．５ｘ
１０６のヘパトーマ細胞を中央肝葉のきょう膜の下に注入する（Kurth et al.,
J. Cancer Res. Cln. Oncol. 122:421(1996)）。切開は縫合（腹膜）及び傷クリ
ップ（皮膚）で閉じ、ラットを手術から回復させる。 【０４０３】 ビークルとして生理食塩水またはジメチルスルホオキシドまたはポリエチレン
グリコール４００またはそれらのある組み合わせを用いて、腹腔内または静脈注
射により投与する腫瘍細胞崩壊性の化合物のプロドラッグでラットを毎日処理す
る。或いは、ビークルとしてポリエチレングリコール４００を用いて、経口ガバ
ージュにより投与する腫瘍細胞崩壊性の化合物のプロドラッグでラットを毎日処
理する。腫瘍細胞移植の後１２日目にラットを過量の麻酔剤でと殺し、カリパー
を用いて最大（ａ）及び最小（ｂ）直径並びに式Ｖ＝ａｘｂ２／２を用いて腫瘍
の体積（Ｖ）をその場で測定する（Carsson et al., J. Cancer Res. Clin. Onc
ol. 105:20(1983)）。ビークルで処理した動物と比べて、腫瘍細胞崩壊性プロド
ラッグを与えられたラットにおける腫瘍体積の統計的に有意な減少が腫瘍細胞崩
壊性活性の指標である。 【０４０４】 実施例Ｎ：ヌードマウスの肝臓に転移したヒトの結腸直腸腫瘍細胞の増殖に及ぼ す腫瘍細胞崩壊性プロドラッグの影響 Watson et al., Eur. J. Cancer 29A:1740(1993)に記載されたもののような肝
臓を優先的に冒すヒトの結腸直腸腫瘍ラインを細胞培養で維持する。６−８週齢
の雄のヌードマウス（Harlan Sprauge Dawley, Indianapolis, IN）は１ｍｌの
生理食塩水中の１０６の腫瘍細胞の腹腔内注入を受ける。 接種の１０日後、腫瘍細胞崩壊性化合物による処理を開始する。ビークルとし
て生理食塩水またはジメチルスルホオキシドまたはポリエチレングリコール４０
０またはそれらのある組み合わせを用いて腹腔内または静脈注射により投与した
腫瘍細胞崩壊性の化合物のプロドラッグでマウスを毎日処理する。或いは、ビー
クルとしてポリエチレングリコール４００を用いて、経口ガバージュにより投与
した腫瘍細胞崩壊性の化合物のプロドラッグでラットを毎日処理する。腫瘍細胞
移植の後４０日目にマウスを犠牲にし、肝臓を切除する。眼で肝臓転移を数え、
各転移病変の断面積を、接眼レンズの１つに十字線を備えた解剖顕微鏡を用いて
測定する（Rohlff et al., Cancer Res. 59:1268,1999）。或いは、実施例Ｈに
記載した方法に従って肝臓／体重重量比を腫瘍負担の指標として用いる。転移数
、断面積及び／又は肝臓／体重重量比の顕著な減少は腫瘍細胞崩壊活性を示す。 【０４０５】 実施例Ｏ：化学安定性 腫瘍細胞崩壊剤のプロドラッグの安定性を等張性の食塩水中、及びリン酸塩緩
衝液（ｐＨ３，７及び９）中で評価する。方法 ：等張性の食塩水中、及びｐＨ３，７及び９の１００ｍＭリン酸カリウム緩
衝液中の１０μｇ／ｍＬプロドラッグのアリコートを、室温で１，２，５，７日
インキュベーションの後サンプリングし、ＨＰＬＣにより分析する。例えば、Be
ckmann Ultrasphere C8カラム（4.6 x 150 mm）を用い、流速１．０ｍL/分で
０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸〜８０％エタノールの傾斜で溶出する。検出は
親の腫瘍細胞崩壊剤及びプロドラッグの最大吸収に対応する波長でのｕｖ吸収に
よる。定量は真正のプロドラッグ及び親の腫瘍細胞崩壊剤標準に対する比で行な
う。結果 ：プロドラッグの親の化合物又は他の生成物への分解は７日の評価期間をと
おして食塩水中でも緩衝液中でも認められなかった。結果はプロドラッグが少な
くとも７日間安定であることを証明する。 【０４０６】 実施例Ｐ：エステラーゼ、フォスファターゼ及び血漿に対する安定性 精製したエステラーゼ、フォスファターゼ及び血漿による解裂に対する腫瘍細
胞崩壊剤のプロドラッグの安定性を評価する。方法 ：カルボキシルエステラーゼ（ブタ肝臓）及びアルカリフォスファターゼ（
子牛の腸粘膜）製品をSigma Chemical Co.（St. Louis, MO）から購入する。カ
ルボキシルエステラーゼ活性をｐＨ８．０の０．１ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中
で測定する。ｐ−ニトロフェニルアセテート、公知の基質であり反応の正の対照
、に対する活性を例えばMatsushima M., et al.（FEBS Lett. (1991) 293(1-2):
37-41）に記載のように測定する。アルカリフォスホターゼ活性を０．５ｍM Ｍ
ｇＣｌ２を含むｐH ｈ９．８の０．１Ｍジエタノールアミン緩衝液中で測定する。ｐ−ニトロフェニ
ルフォスフェート、公知の基質であり反応の正の対照、に対する活性を記載のよ
うに測定する（例えばBrenna O., et al., Biochem J. (1975) 151(2): 291-6）
。血漿は新鮮なヘパリン化したラット又はヒトの血液の遠心分離により調製する
。腫瘍細胞崩壊剤のプロドラッグをカルボキシルエステラーゼ、アルカリフォス
ホターゼ又はラット若しくはヒトの血漿を含む適当な反応混合物中で、例えば２
５μＭの濃度でインキュベートする。エステラーゼ及びフォスファターゼアッセ
イの場合には平行的な反応を上に記載した酵素の公知の基質を用いて行なう。様
々な時間ポイントで反応混合物からアリコートを取りだし反応を６０％までメタ
ノールを添加することにより止める。遠心及び濾過の後、メタノール性アリコー
トを実施例Ｏに記載するようにＨＰＬＣにより親化合物の生成について分析する
。結果 ：プロドラッグのエステラーゼ、フォスホターゼまたは血漿に対する曝露の
後親化合物は検出されない。従ってプロドラッグは酵素製品による解裂に対して
抵抗性である。 【０４０７】 本発明の多くの態様を記載したが我々の基本的な構造を変更して本発明の生成
物及び方法を用いる他の態様を得ることができるの明らかである。従って本発明
の範囲は、説明の方法として提供した具体的な態様ではなく、特許請求の範囲に
より定義されるべきでることが理解されるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 31/12 31/12 33/10 33/10 35/00 35/00 Ｃ０７Ｆ 9/6584 Ｃ０７Ｆ 9/6584 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ケイ・ラジャ・レディ アメリカ合衆国92130カリフォルニア州サ ンディエゴ、フェダーマン・レイン4146番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA35 DA37 DA38 MA01 NA15 ZB11 ZB26 ZB33 ZB39 ZC33 ZC35 4H050 AA01 AA03 AB20 AB22 AB28 AB29 WB13 WB14 WB21

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 式Ｉの化合物、並びにその医薬的に許容し得るプロドラッグ
    および塩。 【化１】 Ｉ ［式中、 Ｖ、ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリー
    ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニルおよ
    び１−アルキニルの群から選ばれるか； ＶおよびＺは一緒になって別の３〜５個の原子を介して結合して、５〜７個の
    原子、場合により１個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基は、ヒ
    ドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカ
    ルボニルオキシで置換されており、該置換基はリンと結合している両方のＹ基か
    ら３原子だけ離れた炭素原子に結合しているか； ＶおよびＺは一緒になって別の３〜５個の原子を介して結合して、場合により
    １個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基はＶに隣接するＹについ
    てβおよびγ位に存在するアリール基と縮合しているか； ＶおよびＷは一緒になって別の３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
    原子を含有し、場合により１個の置換基で置換された環状基を形成し、該置換基
    はヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカル
    ボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選ばれ、リ
    ン原子と結合しているＹから３原子だけ離れた該炭素原子の１つに結合している
    か； ＺおよびＷは一緒になって別の３〜５個の原子を介して結合して、場合により
    １個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、そしてＶはアリール、置換アリー
    ル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければいけないか；または ＷおよびＷ’は一緒になって別の２〜５個の原子を介して結合して、場合によ
    り０〜２個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、そしてＶはアリール、置換
    アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければいけない。 Ｚは−ＣＨＲ２ＯＨ、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ）Ｒ３ 、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＣＨＲ２ＯＣ
    Ｏ２Ｒ３、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＣＨＲ２Ｎ３、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ（
    アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ２ ２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ２）ＯＨ、
    −Ｒ２、−ＮＲ２ ２、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＳＣＯＲ３、−ＳＣＯ ２ Ｒ３、−ＮＨＣＯＲ２、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ２ＮＨアリール、−（ＣＨ ２ ）ｐ−ＯＲ１２および−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ１２の群から選ばれ、 ｐは２または３の整数である。 但し、 ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’はすべてＨであることはない。 ｂ）Ｚが−Ｒ２または−ＯＲ２である場合には、Ｖは−Ｈ、アルキル、アラル
    キルまたは脂環式ではない。 ｃ）ＺがＣＨＲ２ＯＨである場合には、Ｍは−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（
    低級アルキル）２、−ＮＨ（低級アルキルハライド）、−Ｎ（低級アルキルハラ
    イド）２または−Ｎ（低級アルキル）（低級アルキルハライド）ではない。 ｄ）Ｖがアリールまたは置換アリールである場合には、Ｍは−Ｏ（Ｄ）（ここ
    で、Ｄは水素、金属イオンまたはアンモニウムイオンである）ではない。 Ｒ２は、Ｒ３の群およびＨから選ばれる。 Ｒ３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルの群から選ばれる。 Ｒ６は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
    オキシアルキルおよび低級アシルの群から選ばれる。 Ｒ１２は、独立して−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれる。 各Ｙは、独立して−Ｏ−および−ＮＲ６−の群から選ばれる。 Ｍは、−ＯＨ、−ＮＨＲ２または−ＳＨ基を含有する薬物ＭＨの群から選ばれ
    、該ＯＨ、−ＮＨＲ２または−ＳＨ基のＯ、ＮまたはＳを介して式Ｉのリン原子
    と結合している］ 【請求項２】 ＺはＣＨＲ２ＯＨであって、Ｖ、ＷおよびＷ’は共にＨであ
    る場合には、Ｍはその構造中にアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシ
    ル、２，６−ジアミノプリン、ヒポキサアンチン、または式： 【化２】 ［式中、 Ｑは独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＮＨＲＱ、ＮＱ ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＲＱ、Ｎ（Ｃ（Ｏ
    ）ＲＱ）２、ＯＨまたはＮＣＨＮ（ＲＱ）２である。そして、 ＲＱはＣ１〜Ｃ２０アルキル、アリールまたはアラルキルであって、これらは
    全て場合によりヒドロキシまたはハロゲンによって置換されている］ の化合物を含まない、請求項１に記載の化合物。 【請求項３】 更にＺ、ＷおよびＷ’はＨであって、Ｖはアリール、置換ア
    リール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである場合には、Ｍはその構
    造中に式： 【化３】 ［式中、 ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、場合により置換された炭素数が１〜約１４
    であるアルキルまたは場合により置換された炭素数が３〜約１０であるシクロア
    ルキルである。 Ａ’はＮＨまたは（ＣＨ２）ｋであって、ｋは０〜３の整数である。そして、 Ｂ’はカルボニルまたはＳＯ２である］ の基を含まない、請求項１に記載の化合物。 【請求項４】 ＭＨは、抗ウイルス薬、抗癌剤、抗高脂血症薬、抗炎症薬、
    抗繊維症薬、抗糖尿病薬および駆虫剤の群から選ばれるが、但し抗糖尿病薬はフ
    ルクトース−ビスホスファタ−ゼインヒビターではない、請求項１に記載の化合
    物。 【請求項５】 ＭＨは、エトポシド、テニポシド、ＮＫ−６１１、ＧＬ−３
    １１、カンプトテシン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシン、ＧＧ−２１
    １、トポテカン、ルルトテカン、ＤＸ−８９５１Ｆ、ＳＫＦ１０７８７４、ＳＫ
    Ｆ１０８０２５、ドデタキセル、ＦＣＥ−２８１６１、パクリタキセル、ミトキ
    サントロン、コンブレタスタチンＡ−４、アザトキシン、ミコフェノール酸、コ
    ンホルミシン、デオキシコンホルミシン、Ｓ，Ｓ−ジオキソランコンブレタスタ
    チンＡ−４、デオキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン
    、ピラルビシン、マイトマイシン、エフロルニチン、ピロキサントロン、ミトキ
    サントロン、ネオカルチノスタチン、エスペラミシン、カリケアミシン シータ
    およびロソキサントロンの群から選ばれる、請求項４に記載の化合物。 【請求項６】 ＭＨは、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ピラル
    ビシン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、コンブレタスタチンＡ
    −４、Ｓ，Ｓ−ジオキソランコンブレタスタチン、ネオカルチノスタチンおよび
    カリケアミシンの群から選ばれる、請求項５に記載の化合物。 【請求項７】 少なくとも１つのＹ基は−Ｏ−である、請求項１に記載の化
    合物。 【請求項８】 両方のＹ基は−Ｏ−であるか、または１つのＹ基が−Ｏ−で
    あって、そのものはＷ’およびＷ基に最も近い位置に位置している、請求項７に
    記載の化合物。 【請求項９】 両方のＹ基は−Ｏ−である、請求項８に記載の化合物。 【請求項１０】 Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換
    ヘテロアリールの群から選ばれる。 ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキル、脂環式、アリール、
    置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニルおよび１
    −アルキニルの群から選ばれるか； ＶおよびＷは一緒になって別の３個の炭素原子を介して結合して６個の炭素原
    子を含有し、場合により１個の置換基で置換された環状基を形成し、該置換基は
    ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボ
    ニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選ばれ、リン
    原子と結合しているＹから３原子だけ離れた該炭素原子の１つと結合しているか
    ； ＺおよびＷは一緒になって別の３〜５個の原子を介して結合して場合により１
    個のヘテロ原子を含有する環状基を形成するか；または ＷおよびＷ’は一緒になって別の２〜５個の原子を介して結合して場合により
    ０〜２個のヘテロ原子を含有する環状基を形成する、 請求項１に記載の化合物。 【請求項１１】 Ｖ、ＷおよびＷ’は独立して、アリール、置換アリール、
    ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルの
    群から選ばれて、Ｚは−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｒ２、−ＮＲ２ ２、−ＯＣＯＲ３ 、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＳＣＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＲ２、−ＮＨＣＯ ２ Ｒ３、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１２および−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ１２の群から選
    ばれるか； Ｖ、ＷおよびＷ’は独立して、Ｈ、アルキル、アラルキルおよび脂環式の群か
    ら選ばれて、Ｚは−ＣＨＲ２ＯＨ、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＨＲ２ＯＣ
    （Ｓ）Ｒ３、−ＣＨＲ２ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＣＨＲ ２ ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＳＲ２、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、
    −ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ２ ２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ２）ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ
    アリールの群から選ばれるか；または ＶおよびＷは一緒になって別の３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素
    原子を含有するモノ置換された環状基を形成し、該置換基はヒドロキシ、アシル
    オキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびア
    リールオキシカルボニルオキシからなる群から選ばれ、リン原子と結合している
    Ｙから３原子だけ離れた該別の炭素原子の１つと結合している 、請求項１に記載の化合物。 【請求項１２】 Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテ
    ロアリール、１−アルケニルおよび１−アルキニルの群から選ばれて、Ｚは−Ｏ
    Ｒ２、−ＳＲ２、−Ｒ２、−ＮＲ２ ２、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、−ＳＣ
    ＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＲ２、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｐ−
    ＯＲ１２および−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ１２の群から選ばれる、請求項１１に記載
    の化合物。 【請求項１３】 Ｖ、ＷおよびＷ’は独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル
    および脂環式の群から選ばれて、Ｚは−ＣＨＲ２ＯＨ、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ ３ 、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ）Ｒ３、−ＣＨＲ２ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ
    ）ＳＲ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３、−ＳＲ２、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ
    （アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ２ ２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ２）ＯＨ
    および−ＣＨ２ＮＨアリールの群から選ばれる、請求項１１に記載の化合物。 【請求項１４】 ＶおよびＷは一緒になって別の３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素原
    子を含有し、モノ置換された環状基を形成し、該置換基はヒドロキシ、アシルオ
    キシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリ
    ールオキシカルボニルオキシからなる群から選ばれ、リン原子と結合しているＹ
    から３原子だけ離れた該別の炭素原子の１つと結合している、 請求項１１に記載の化合物。 【請求項１５】 Ｚ、ＷおよびＷ’はＨであって、Ｒ６は−Ｈおよび低級ア
    ルキルの群から選ばれる、請求項１２に記載の化合物。 【請求項１６】 Ｖはアリールおよび置換アリールの群から選ばれる、請求
    項１５に記載の化合物。 【請求項１７】 Ｖはフェニルおよび置換フェニルの群から選ばれる、請求
    項１６に記載の化合物。 【請求項１８】 Ｖはフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−
    ４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニルおよび３−ブ
    ロモフェニルの群から選ばれる、請求項１７に記載の化合物。 【請求項１９】 Ｖはヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの群から選
    ばれる、請求項１５に記載の化合物。 【請求項２０】 Ｖは４−ピリジルである、請求項１９に記載の化合物。 【請求項２１】 ＶおよびＺは一緒になって別の３〜５個の原子を介して結
    合して、場合により１個のヘテロ原子を含有する環状基を形成し、該環状基はリ
    ン原子と結合しているＹに対してβおよびγ位にあるアリール基と縮合している
    、請求項１に記載の化合物。 【請求項２２】 アリール基は、場合により置換された単環のアリール基で
    あって、Ｚと該アリール基との連結基はＯ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２ま
    たはＣＨ２Ｏの群から選ばれる、請求項２１に記載の化合物。 【請求項２３】 ＶおよびＷは一緒になって別の３個の炭素原子を介して結
    合して、６個の炭素原子を含有し、場合により１つの置換基でモノ置換された環
    状基を形成し、該置換基はヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオ
    キシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシか
    らなる群から選ばれ、リン原子と結合しているＹから３原子だけ離れた該別の炭
    素原子の１つと結合している、 請求項１１に記載の化合物。 【請求項２４】 ＶおよびＷは一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ
    Ｈ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＯＲ３）−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＯ２ Ｒ３）−ＣＨ２−の群から選ばれる環状基を形成する、請求項２３に記載の化合
    物。 【請求項２５】 Ｗ、Ｗ’およびＶは−Ｈである、請求項１３に記載の化合
    物。 【請求項２６】 Ｚは−ＯＲ２、−Ｒ２、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、
    −ＮＨＣＯＲ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１２および−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ１２の
    群から選ばれる、請求項１２に記載の化合物。 【請求項２７】 Ｚは−ＯＲ２、−Ｒ２、−ＣＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３およ
    び−ＮＨＣＯＲ２の群から選ばれる、請求項２６に記載の化合物。 【請求項２８】 ＺはＨおよび低級アルキルの群から選ばれる、請求項２７
    に記載の化合物。 【請求項２９】 ＷおよびＷ’は独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、脂
    環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−ア
    ルケニルおよび１−アルキニルの群から選ばれる、請求項１０に記載の化合物。 【請求項３０】 ＷおよびＷ’は同一の基である、請求項２９に記載の化合
    物。 【請求項３１】 ＷおよびＷ’はＨである、請求項３０に記載の化合物。 【請求項３２】Ｍは酸素原子または窒素原子でリン原子を介して結合する、
    請求項１２に記載の化合物。 【請求項３３】 Ｖはアリールおよび置換アリールの群から選ばれる、請求
    項３２に記載の化合物。 【請求項３４】 Ｖはフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−
    ４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニルおよび３−ブ
    ロモフェニルの群から選ばれる、請求項３３に記載の化合物。 【請求項３５】 Ｖはヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの群から選
    ばれる、請求項３２に記載の化合物。 【請求項３６】 Ｖは４−ピリジルである、請求項３５に記載の化合物。 【請求項３７】 Ｍは窒素原子または酸素原子を介してリン原子と結合する
    、請求項１３に記載の化合物。 【請求項３８】 Ｚは−ＣＨＲ２ＯＨ、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ３および−
    ＣＨＲ２ＯＣＯ２Ｒ３の群から選ばれ、Ｒ２はＨまたはアリールである、請求項
    ３７に記載の化合物。 【請求項３９】 Ｒ２は−Ｈである、請求項３８に記載の化合物。 【請求項４０】 Ｗ’およびＺは−Ｈであり、ＷおよびＶは共に同一のアリ
    ール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであって、Ｖお
    よびＷは互いにシスの関係である、請求項１２に記載の化合物。 【請求項４１】 ＷおよびＷ’はＨであり、Ｖはアリール、置換アリール、
    ヘテロアリール、置換ヘテロアリールの群から選ばれて、Ｚは−Ｈ、ＯＲ２およ
    び−ＮＨＣＯＲ２の群から選ばれる、請求項１２に記載の化合物。 【請求項４２】 Ｚは−Ｈである、請求項４１に記載の化合物。 【請求項４３】 Ｖはフェニルおよび置換フェニルの群から選ばれる、請求
    項４２に記載の化合物。 【請求項４４】 Ｖは少なくとも１つの窒素原子を含有する場合により置換
    された単環ヘテロアリールである、請求項４２に記載の化合物。 【請求項４５】 Ｖは４−ピリジルである、請求項４４に記載の化合物。 【請求項４６】 Ｖはフェニル、１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェ
    ニルおよび４−ピリジルの群から選ばれ、ＭＨはエトポシド、ドキソルビシンお
    よびタキソールの群から選ばれる、請求項４１に記載の化合物。 【請求項４７】 Ｍは酸素原子でリン原子と結合する、請求項４２に記載の
    化合物。 【請求項４８】 ＭＨはエピポドフィロトキシンクラス由来である、請求項
    １に記載の化合物。 【請求項４９】 ＭＨはエトポシド、テニポシド、ＮＫ−６１１、ＧＬ−３
    ３１およびアザトキシンの群から選ばれる、請求項４８に記載の化合物。 【請求項５０】 ＭＨはカンプトテシンクラス由来である、請求項１に記載
    の化合物。 【請求項５１】 ＭＨはカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルル
    トテカン、９−アミノカンプトテシン、ＧＬ−２１１、ＤＸ−８９５１Ｆ、ＳＫ
    Ｆ１０８７４およびＳＫＦ１０８０２５の群から選ばれる、請求項５０に記載の
    化合物。 【請求項５２】 ＭＨはＣ−２０ヒドロキシル基を介してリン原子と結合す
    る、請求項５０に記載の化合物。 【請求項５３】 ＭＨはカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルル
    トテカンおよび９−アミノカンプトテシンの群から選ばれる、請求項５０に記載
    の化合物。 【請求項５４】 ＭＨはコンブレタスタチンアナログクラスから選ばれる、
    請求項１に記載の化合物。 【請求項５５】 ＭＨはアントラピラゾールクラスから選ばれる、請求項１
    に記載の化合物。 【請求項５６】 ＭＨはアントラサイクリンクラスから選ばれる、請求項１
    に記載の化合物。 【請求項５７】 ＭＨはドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、
    ピラルビシンおよびエピルビシンの群から選ばれる、請求項５６に記載の化合物
    。 【請求項５８】 ＭＨはグリコシドアミンを介してリン原子と結合する、請
    求項５６に記載の化合物。 【請求項５９】 ＭＨはアルコールまたはフェノール性ヒドロキシを介して
    リン原子と結合する、請求項５６に記載の化合物。 【請求項６０】 ＭＨはグリコシドヒドロキシルを介してリン原子と結合す
    る、請求項５９に記載の化合物。 【請求項６１】 ＭＨはピラルビシンおよびドキソルビシンの群から選ばれ
    る、請求項５７に記載の化合物。 【請求項６２】 ＭＨはグリコシドアミン、アルコールまたはフェノール性
    ヒドロキシルを介してリン原子と結合する、請求項６１に記載の化合物。 【請求項６３】 ＭＨはエネジイン抗生物質クラス由来である、請求項１に
    記載の化合物。 【請求項６４】 ＭＨはタキサンクラス由来である、請求項１に記載の化合
    物。 【請求項６５】 式Ｉの化合物、並びにその医薬的に許容し得るプロドラッ
    グおよび塩。 【化４】［式中、 Ｖ、ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、ヘ
    テロアリールおよび置換ヘテロアリールの群から選ばれる。 Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−ア
    ルケニルおよび１−アルキニルの群から選ばれる。 Ｚは−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｒ２、−ＮＲ２ ２、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ ３ 、−ＳＣＯＲ３、−ＳＣＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＲ２、−ＮＨＣＯ２Ｒ３、−（
    ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１２および−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ１２の群から選ばれ、 ｐは２または３の整数である。 但し、 ａ）Ｖがアリールまたは置換アリールである場合には、Ｍは−Ｏ（Ｄ）（ここ
    で、Ｄは水素、金属イオンまたはアンモニウムイオンである）ではない。 ｂ）ＺがＣＨＲ２ＯＨである場合には、Ｍは−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（
    低級アルキル）２、−ＮＨ（低級アルキルハライド）、−Ｎ（低級アルキルハラ
    イド）２または−Ｎ（低級アルキル）（低級アルキルハライド）ではない。 Ｒ２は、Ｒ３の群および−Ｈから選ばれる。 Ｒ３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルの群から選ばれる。 Ｒ６は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
    オキシアルキルおよび低級アシルの群から選ばれる。 Ｒ１２は、−Ｈおよび低級アシルからなる群から選ばれる。 各Ｙは独立して、−Ｏ−および−ＮＲ６−の群から選ばれる。 Ｍは、−ＯＨ、−ＮＨＲ２または−ＳＨ基を有する薬物ＭＨの群から選ばれ、
    該ＯＨ、−ＮＨＲ２または−ＳＨ基のＯ、ＮまたはＳを介して式Ｉのリン原子と
    結合している］ 【請求項６６】 ＭＨは、抗ウイルス薬、抗癌剤、抗高脂血症薬、抗炎症薬
    、抗繊維症薬、抗糖尿病薬および駆虫剤の群から選ばれるが、但し抗糖尿病薬は
    フルクトース−ビスホスファタ−ゼインヒビターではない、請求項６５に記載の
    化合物。 【請求項６７】 ＭＨは、エトポシド、テニポシド、ＮＫ−６１１、ＧＬ−
    ３１１、カンプトテシン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシン、ＧＧ−２
    １１、トポテカン、ルルトテカン、ＤＸ−８９５１Ｆ、ＳＫＦ１０７８７４、Ｓ
    ＫＦ１０８０２５、ドデタキセル、ＦＣＥ−２８１６１、パクリタキセル、ミト
    キサントロン、コンブレタスタチンＡ−４、アザトキシン、ミコフェノール酸、
    コンホルミシン、デオキシコンホルミシン、Ｓ，Ｓ−ジオキソランコンブレタス
    タチンＡ−４、デオキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシ
    ン、ピラルビシン、マイトマイシン、エフロルニチン、ピロキサントロン、ミト
    キサントロン、ネオカルチノスタチン、エスペラミシン、カリケアミシン シー
    タおよびロソキサントロンの群から選ばれる、請求項６６に記載の化合物。 【請求項６８】 ＭＨは、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ピラ
    ルビシン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、コンブレタスタチン
    Ａ−４、Ｓ，Ｓ−ジオキソランコンブレタスタチン、ネオカルチノスタチンおよ
    びカリケアミシンの群から選ばれる、請求項６７に記載の化合物。 【請求項６９】 少なくとも１つのＹは−Ｏ−である、請求項６５に記載の
    化合物。 【請求項７０】 両方のＹ基は−Ｏ−であるか、または１つのＹ基が−Ｏ−
    であって、そのものはＷ’およびＷ基に最も近い位置に位置している、請求項６
    ９に記載の化合物。 【請求項７１】 両方のＹ基が−Ｏ−である、請求項７０に記載の化合物。 【請求項７２】 Ｚ、ＷおよびＷ’はＨであり、Ｖはアリール、置換アリー
    ル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの群から選ばれる、請求項７１に
    記載の化合物。 【請求項７３】 Ｚ、ＷおよびＷ’はＨであり、Ｒ６は−Ｈおよび低級アル
    キルの群から選ばれる、請求項６５に記載の化合物。 【請求項７４】 Ｖはアリールおよび置換アリールの群から選ばれる、請求
    項７３に記載の化合物。 【請求項７５】 Ｖはフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−
    ４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニルおよび３−ブ
    ロモフェニルの群から選ばれる、請求項７４に記載の化合物。 【請求項７６】 Ｖはヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの群から選
    ばれる、請求項７３に記載の化合物。 【請求項７７】 Ｖは４−ピリジルである、請求項７６に記載の化合物。 【請求項７８】 Ｚは−ＯＲ２、−Ｒ２、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯ２Ｒ３、
    −ＮＨＣＯＲ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１２および−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲ１２の
    群から選ばれる、請求項６５に記載の化合物。 【請求項７９】 ＷおよびＷ’は同一の基である、請求項６５に記載の化合
    物。 【請求項８０】 Ｚ、ＷおよびＷ’はＨである、請求項７９に記載の化合物
    。 【請求項８１】 Ｍは酸素原子または窒素原子を介してリン原子と結合する
    、請求項６６に記載の化合物。 【請求項８２】 Ｖはアリールおよび置換アリールの群から選ばれる、請求
    項８１に記載の化合物。 【請求項８３】 Ｖはフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−
    ４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニルおよび３−ブ
    ロモフェニルの群から選ばれる、請求項８２に記載の化合物。 【請求項８４】 Ｖはヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールの群から選
    ばれる、請求項８１に記載の化合物。 【請求項８５】 Ｖは４−ピリジルである、請求項８４に記載の化合物。 【請求項８６】 Ｖはフェニル、１〜２個のハロゲンで置換されたフェニル
    および４−ピリジルの群から選ばれ、ＭＨはエトポシド、ドキソルビシンおよび
    タキソールの群から選ばれる、請求項８１に記載の化合物。 【請求項８７】 ＭＨはエピポドフィロトキシンクラス由来である、請求項
    ６５に記載の化合物。 【請求項８８】 ＭＨはエトポシド、テニポシド、ＮＫ−６１１、ＧＬ−３
    ３１およびアザトキシンの群から選ばれる、請求項８７に記載の化合物。 【請求項８９】 ＭＨはカンプトテシンクラス由来である、請求項６５に記
    載の化合物。 【請求項９０】 ＭＨはカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルル
    トテカン、９−アミノカンプトテシン、ＧＬ−１１、ＤＸ−８９５１Ｆ、ＳＫＦ
    １０７８７４およびＳＫＦ１０８０２５の群から選ばれる、請求項８９に記載の
    化合物。 【請求項９１】 ＭＨはＣ２０ヒドロキシル基でリン原子と結合している、
    請求項８９に記載の化合物。 【請求項９２】 ＭＨはカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルル
    トテカンおよび９−アミノカンプトテシンの群から選ばれる、請求項８９に記載
    の化合物。 【請求項９３】 ＭＨはコンブレタスタチンアナログクラスから選ばれる、
    請求項６５に記載の化合物。 【請求項９４】 ＭＨはアントラピラゾールクラスから選ばれる、請求項６
    ５に記載の化合物。 【請求項９５】 ＭＨはアントラサイクリンクラスから選ばれる、請求項６
    ５に記載の化合物。 【請求項９６】 ＭＨはドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、
    ピラルビシンおよびエピルビシンの群から選ばれる、請求項９５に記載の化合物
    。 【請求項９７】 ＭＨはグリコシドアミンを介してリン原子と結合する、請
    求項９５に記載の化合物。 【請求項９８】 ＭＨはアルコールまたはフェノール性ヒドロキシを介して
    リン原子と結合する、請求項９５に記載の化合物。 【請求項９９】 ＭＨはグリコシドヒドロキシルを介してリン原子と結合す
    る、請求項９５に記載の化合物。 【請求項１００】 ＭＨはピラルビシンおよびドキソルビシンの群から選ば
    れる、請求項９６に記載の化合物。 【請求項１０１】 ＭＨはグリコシドアミン、アルコールまたはフェノール
    性ヒドロキシルを介してリン原子と結合する、請求項１００に記載の化合物。 【請求項１０２】 ＭＨはエネジイン抗生物質クラス由来である、請求項６
    ５に記載の化合物。 【請求項１０３】 ＭＨはタキサンクラス由来である、請求項６５に記載の
    化合物。 【請求項１０４】 式Ｉの化合物、並びにその医薬的に許容し得るプロドラ
    ッグおよび塩。 【化５】 ［式中、 Ｚは−ＣＨＲ２ＯＨ、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ）Ｒ３ 、−ＣＨＲ２ＯＣＯ２Ｒ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｓ
    ）ＯＲ３、−ＳＲ２、−ＣＨ２アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ
    Ｈ＝ＣＲ２ ２）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ２）ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨアリールの
    群から選ばれる。 Ｖ、ＷおよびＷ’は独立して、−Ｈ、アルキル、アラルキルおよび脂環式の群
    から選ばれる。 但し、 ａ）ＺがＣＨＲ２ＯＨである場合には、Ｍは−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（
    低級アルキル）２、−ＮＨ（低級アルキルハライド）、−Ｎ（低級アルキルハラ
    イド）２または−Ｎ（低級アルキル）（低級アルキルハライド）ではない。 ｂ）Ｖがアリールまたは置換アリールである場合には、Ｍは−Ｏ（Ｄ）（ここ
    で、Ｄは水素、金属イオンまたはアンモニウムイオンである）ではない。 Ｒ２は、Ｒ３の群およびＨから選ばれる。 Ｒ３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルの群から選ばれる。 Ｒ６は、−Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
    オキシアルキルおよび低級アシルの群から選ばれる。 各Ｙは、独立して−Ｏ−および−ＮＲ６−の群から選ばれる。 Ｍは、−ＯＨ、−ＮＨＲ２または−ＳＨ基を含有する薬物ＭＨの群から選ばれ
    、該ＯＨ、−ＮＨＲ２または−ＳＨ基のＯ、ＮまたはＳを介して式Ｉのリン原子
    と結合している］ 【請求項１０５】 ＭＨは、抗ウイルス薬、抗癌剤、抗高脂血症薬、抗炎症
    薬、抗繊維症薬、抗糖尿病薬および駆虫剤の群から選ばれるが、但し抗糖尿病薬
    はフルクトース−ビスホスファタ−ゼインヒビターではない、請求項１０４に記
    載の化合物。 【請求項１０６】 ＭＨは、エトポシド、テニポシド、ＮＫ−６１１、ＧＬ
    −３１１、カンプトテシン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシン、ＧＧ−
    ２１１、トポテカン、ルルトテカン、ＤＸ−８９５１Ｆ、ＳＫＦ１０７８７４、
    ＳＫＦ１０８０２５、ドデタキセル、ＦＣＥ−２８１６１、パクリタキセル、ミ
    トキサントロン、コンブレタスタチンＡ−４、アザトキシン、ミコフェノール酸
    、コンホルミシン、デオキシコンホルミシン、Ｓ，Ｓ−ジオキソランコンブレタ
    スタチンＡ−４、デオキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビ
    シン、ピラルビシン、マイトマイシン、エフロルニチン、ピロキサントロン、ミ
    トキサントロン、ネオカルチノスタチン、エスペラミシン、カリケアミシン シ
    ータおよびロソキサントロンの群から選ばれる、請求項１０５に記載の化合物。 【請求項１０７】 ＭＨは、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ピ
    ラルビシン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、コンブレタスタチ
    ンＡ−４、Ｓ，Ｓ−ジオキソランコンブレタスタチン、ネオカルチノスタチンお
    よびカリケアミシンの群から選ばれる、請求項１０６に記載の化合物。 【請求項１０８】 少なくとも１つのＹ基は−Ｏ−である、請求項１０４に
    記載の化合物。 【請求項１０９】 両方のＹ基は−Ｏ−であるか、または１つのＹ基が−Ｏ
    −であって、そのものはＷ’およびＷ基に最も近い位置に位置している、請求項
    １０８に記載の化合物。 【請求項１１０】 両方のＹ基が−Ｏ−である、請求項１０７に記載の化合
    物。 【請求項１１１】 Ｖ、ＷおよびＷ’は−Ｈである、請求項１０４に記載の
    化合物。 【請求項１１２】 ＷおよびＷ’は同一の基である、請求項１０４に記載の
    化合物。 【請求項１１３】 Ｖ、ＷおよびＷ’はＨである、請求項１１２に記載の化
    合物。 【請求項１１４】 Ｍは酸素原子または窒素原子を介してリン原子と結合す
    る、請求項１０４に記載の化合物。 【請求項１１５】 Ｚは−ＣＨＲ２ＯＨ、−ＣＨＲ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ３および
    −ＣＨＲ２ＯＣＯ２Ｒ３の群から選ばれ、Ｒ２はＨまたはアリールである、請求
    項１１１に記載の化合物。 【請求項１１６】 Ｒ２は−Ｈであって、Ｙは−Ｏ−である、請求項１１５
    に記載の化合物。 【請求項１１７】 ＭＨはエピポドフィロトキシンクラス由来である、請求
    項１０４に記載の化合物。 【請求項１１８】 ＭＨはエトポシド、テニポシド、ＮＫ−６１１、ＧＬ−
    ３３１およびアザトキシンの群から選ばれる、請求項１１７に記載の化合物。 【請求項１１９】 ＭＨはカンプトテシンクラス由来である、請求項１０４
    に記載の化合物。 【請求項１２０】 ＭＨはカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ル
    ルトテカン、９−アミノカンプトテシン、ＧＬ−２１１、ＤＸ−８９５１Ｆ、Ｓ
    ＫＦ１０７８７４およびＳＫＦ１０８０２５の群から選ばれる、請求項１１９に
    記載の化合物。 【請求項１２１】 ＭＨはＣ−２０ヒドロキシル基を介してリン原子と結合
    する、請求項１１９に記載の化物。 【請求項１２２】 ＭＨはカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ル
    ルトテカンおよび９−アミノカンプトテシンの群から選ばれる、請求項１１９に
    記載の化合物。 【請求項１２３】 ＭＨはコンブレタスタチン群アナログクラスから選ばれ
    る、請求項１０４に記載の化合物。 【請求項１２４】 ＭＨはアントラピラゾールクラスから選ばれる、請求項
    １０４に記載の化合物。 【請求項１２５】 ＭＨはアントラサイクリンクラス由来である、請求項１
    ０４に記載の化合物。 【請求項１２６】 ＭＨはドキソルブシン、ダウノルビシン、イダルビシン
    、ピラルビシンおよびエピルビシンの群から選ばれる、請求項１２５に記載の化
    合物。 【請求項１２７】 ＭＨはグリコシドアミンを介してリン原子と結合する、
    請求項１２５に記載の化合物。 【請求項１２８】 ＭＨはアルコールまたはフェノール性ヒドロキシを介し
    てリン原子と結合する、請求項１２５に記載の化合物。 【請求項１２９】 ＭＨはグリコシドヒドロキシルを介してリン原子と結合
    する、請求項１２５に記載の化合物。 【請求項１３０】 ＭＨはピラルビシンおよびドキソルビシンの群から選ば
    れる、請求項１２６に記載の化合物。 【請求項１３１】 ＭＨはグリコシドアミン、アルコールまたはフェノール
    性ヒドロキシルでリン原子と結合する、請求項１３０に記載の化合物。 【請求項１３２】 ＭＨはエネジイン抗生物質クラス由来である、請求項１
    ０４に記載の化合物。 【請求項１３３】 ＭＨはタキサンクラス由来である、請求項１０４に記載
    の化合物。 【請求項１３４】 式ＩＩＩの化合物、並びにその医薬的に許容し得るプロ
    ドラッグおよび塩。 【化６】 ［式中、 Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３の
    群から選ばれる。 Ｄ３およびＤ４は独立して、−Ｈ、アルキル、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ の群から選ばれる。 Ｒ２は、Ｒ３の群およびＨから選ばれる。 Ｒ３は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルの群から選ばれる。 各Ｙは独立して、−Ｏ−および−ＮＲ６−の群から選ばれる。 Ｍは、−ＯＨ、−ＮＨＲ２または−ＳＨ基を含有する薬物ＭＨの群から選ばれ
    、該−ＯＨ、−ＮＨＲ２または−ＳＨ基のＯ、ＮまたはＳを介して式Ｉのリン原
    子と結合している］ 【請求項１３５】 ＭＨは、抗ウイルス薬、抗癌剤、抗高脂血症薬、抗炎症
    薬、抗繊維症薬、抗糖尿病薬および駆虫剤の群から選ばれるが、但し抗糖尿病薬
    はフルクトース−ビスホスファタ−ゼインヒビターではない、請求項１３４に記
    載の化合物。 【請求項１３６】 ＭＨはエトポシド、テニポシド、ＮＫ−６１１、カンプ
    トテシン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシン、ＧＧ−２１１、トポテカ
    ン、ルルトテカン、ＤＸ−８９５１Ｆ、ＳＫＦ１０７８７４、ＳＫＦ１０８０２
    ５、ドセタキセル、ＦＣＥ−２８１６１、パクリタキセル、ミトキサントロン、
    コンブレタスタチンＡ−４、アザトキシン、ミコフェノール酸、コフォルミシン
    、デオキソコフォルミシン、Ｓ，Ｓ−ジオキソランコンブレタスタチンＡ−４、
    ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルブシン
    、ミトミシン、エフロールニチン、ピロキサントロン、ミトキサントロン、ネオ
    カルチノスタチン、エスペラミシン、カリケアミシンテタおよびイソキサントロ
    ンの群から選ばれる、請求項１３５に記載の化合物。 【請求項１３７】 ＭＨはエトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ピラ
    ルビシン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、コンブレタスタチン
    Ａ−４、Ｓ，Ｓ−ジオキソランコンブレタスタチン、ネオカルチノスタチンおよ
    びカリケアミシンの群から選ばれる、請求項１３６に記載の化合物。 【請求項１３８】 少なくとも１つのＹ基は−Ｏ−である、請求項１３４に
    記載の化合物。 【請求項１３９】 両方のＹ基が−Ｏ−である、請求項１３４に記載の化合
    物。 【請求項１４０】 Ｍは酸素原子または窒素原子を介してリン原子と結合し
    ている、請求項１３４に記載の化合物。 【請求項１４１】 ＭＨはエピポドフィロトキシン群由来である、請求項１
    ３４に記載の化合物。 【請求項１４２】 ＭＨはエトポシド、テニポシド、ＮＫ−６１１、ＧＬ−
    ３３１およびアザトキシンの群から選ばれる、請求項１４１に記載の化合物。 【請求項１４３】 ＭＨはカンプトテシン群由来である、請求項１３４に記
    載の化合物。 【請求項１４４】 ＭＨはカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、９
    −アミノカンプトテシン、ＧＬ−２１１、ＤＸ−８９５１Ｆ、ＳＫＦ１０７８４
    およびＳＫＦ１０８０２５の群から選ばれる、請求項１４３に記載の化合物。 【請求項１４５】 ＭＨはＣ−２０ヒドロキシ基を介してリン原子と結合し
    ている、請求項１４３に記載の化合物。 【請求項１４６】 ＭＨはカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ル
    ルトテカンおよび９−アミノカンプトテシンの群から選ばれる、請求項１４３に
    記載の化合物。 【請求項１４４】 ＭＨはコンブレタスタチンアナログ群から選ばれる、請
    求項１３４に記載の化合物。 【請求項１４５】 ＭＨはアントラピラゾール群から選ばれる、請求項１３
    ４に記載の化合物。 【請求項１４６】 ＭＨはアントラサイクリン群由来である、請求項１３４
    に記載の化合物。 【請求項１４７】 ＭＨはドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン
    、ピラルビシンおよびエピルビシンの群から選ばれる、請求項１４６に記載の化
    合物。 【請求項１４８】 ＭＨはグリコシドアミンを介してリン原子と結合してい
    る、請求項１４６に記載の化合物。 【請求項１４９】 ＭＨはアルコールまたはフェノール性ヒドロキシルｖリ
    ン原子と結合している、請求項１４６に記載の化合物。 【請求項１５０】 ＭＨはグリコシドヒドロキシルを介してリン原子と結合
    している、請求項１４６に記載の化合物。 【請求項１５１】 ＭＨハピラルビシンおよびドキソルビシンの群から選ば
    れる、請求項１４７に記載の化合物。 【請求項１５２】 ＭＨはグリコシドアミン、アルコールまたはフェノール
    性ヒドロキシルを介してリン原子と結合している、請求項１５１に記載の化合物
    。 【請求項１５３】 ＭＨはエネジイン抗生物質群由来である、請求項１３４
    に記載の化合物。 【請求項１５４】 ＭＨはタキサン群由来である、請求項１３４に記載の化
    合物。 【請求項１５５】 Ｖに対してジェミナルな水素および二重結合を介してリ
    ン原子と結合している酸素が互いにシス配置である、請求項１２に記載の化合物
    。 【請求項１５６】 Ｖに対してジェミナルな水素および二重結合を介してリ
    ン原子と結合している酸素が互いにシス配置である、請求項６５に記載の化合物
    。 【請求項１５７】 Ｗ’およびＺはＨであり、ＷＶおよびＶはともに同一の
    アリール、置換アリール、ヘテリアリールまたは置換ヘテリアリールであって、
    ＶおよびＷは互いにトランスの関係である、請求項１２に記載の化合物。
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