KR100826487B1 - 포스포노세펨 화합물 - Google Patents

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KR100826487B1 KR1020037001957A KR20037001957A KR100826487B1 KR 100826487 B1 KR100826487 B1 KR 100826487B1 KR 1020037001957 A KR1020037001957 A KR 1020037001957A KR 20037001957 A KR20037001957 A KR 20037001957A KR 100826487 B1 KR100826487 B1 KR 100826487B1
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 I의 세펨 화합물:
[화학식 I]
Figure 112003004559482-pct00016
[식 중, X는 CH3COOH, CH3CH2COOH 또는 CH3CN 이고, n은 0 내지 5임]. 상기 세펨 화합물 (특히, 그 결정)은 항균제 (특히 항MRSA제)로서 유용하고, 향상된 고체 안정성을 나타내고, 장시간 동안 안정하게 저장된다는 등의 장점이 있다.

Description

포스포노세펨 화합물 {PHOSPHONOCEPHEM COMPOUND}
본 발명은 우수한 항균 활성을 갖는 포스포노세펨 화합물의 약제로서 유용한 화합물 (특히 그 결정) 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
JP-A-11-255772는 하기 화학식 Ia의 7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트의 동결건조 생성물이 그 구체적인 예 중 하나로 기술되어 있는, 우수한 항균 활성을 갖는 포스포노세펨 화합물을 개시한다:
Figure 112003004559482-pct00001
일반적으로, 약제는 흡수성, 용해성, 순도, 안정성, 보존성, 취급용이성(tractability) 등과 같은 품질면에서 우수한 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 주제는 제약품으로서 충분히 만족스러운 상기 품질을 갖는 항균제 (특히 항MRSA제)를 제공하는 것이다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 수많은 포스포노세펨 화합물 중에서 선택된, 상기의 화학식 Ia로 표시되는 특정 화학 구조를 갖는 포스포노세펨 화합물로부터 상기 문제의 관점에서 다양한 연구를 집중적으로 수행한 결과, 이 화합물과 물, 그리고 특정 용매 (CH3COOH, CH3CH2COOH 또는 CH3CN)를 혼합하고 용해시켰을 때, 뜻밖에, 제약품으로서 특히 우수한 품질을 갖는, 항균 활성을 갖는 화합물 (특히 성공적인 결정화에 의해 수득한 결정)을 수득할 수 있고, 이 화합물이 제약품으로서 충분히 우수한 품질 (예를 들면, 높은 고체 안정성 및 고순도 등을 가짐) 이상을 갖는다는 것을 발견하였고, 이로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다;
(1) 하기 화학식 I의 화합물:
Figure 112003004559482-pct00002
[식 중, X는 CH3COOH, CH3CH2COOH 또는 CH3CN이고, n은 0 내지 5임],
(2) 상기 (1)에 있어서, 결정 형태인 화합물,
(3) 상기 (1)에 있어서, n이 1인 화합물,
(4) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, X가 CH3COOH인 화합물,
(5) 상기 (4)에 있어서, 분말 X선 회절에서 피크가 회절각 16.32, 19.06, 19.90, 20.98 및 23.24° 근처에 있는 화합물,
(6) 상기 (4)에 있어서, 분말 X선 회절에서 피크가 회절각 11.82, 17.16, 17.80, 19.32, 20.00, 21.20, 21.78, 22.94, 24.10 및 27.02° 근처에 있는 화합물,
(7) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, X가 CH3CH2COOH인 화합물,
(8) 상기 (7)에 있어서, 분말 X선 회절에서 피크가 회절각 16.30, 18.84, 19.70, 21.80 및 23.18° 근처에 있는 화합물,
(9) 상기 (1) 또는 (2)의 화합물을 함유하는 약학 조성물,
(10) 상기 (9)에 있어서, 항균제인 약학 조성물,
(11) [i] 하기 화학식 Ia의 화합물, [ii] CH3COOH, CH3CH2COOH 또는 CH 3CN 및 [iii] 물을 혼합하고, 용해시켜 결정화가 일어나도록 하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 결정의 제조 방법:
[화학식 I]
Figure 112003004559482-pct00003
[식 중, X는 CH3COOH, CH3CH2COOH 또는 CH3CN이고, n은 0 내지 5임]:
[화학식 Ia]
Figure 112003004559482-pct00004
,
(12) 상기 (11)에 있어서, 사용되는 CH3COOH, CH3CH2COOH 또는 CH3 CN : 물의 비 (부피비)가 1 : 0.1 - 10 인 제조 방법,
(13) [i] 하기 화학식 Ia의 화합물, [ii] CH3COOH, CH3CH2COOH 또는 CH 3CN 및 [iii] 물을 혼합하고, 용해시켜 결정화가 일어나도록 함으로써 수득한 결정:
[화학식 Ia]
Figure 112003004559482-pct00005
,
(14) 하기 화학식 Ia의 화합물의 2나트륨염:
[화학식 Ia]
Figure 112003004559482-pct00006
,
(15) 상기 (14)에 있어서, 결정 형태인 2나트륨염,
(16) 상기 (14) 또는 (15)에 있어서, 분말 X선 회절에서 피크가 회절각 17.02, 18.94, 22.86, 23.36 및 26.48° 근처에 있는 2나트륨염 등.
도 1은, 실시예 1에서 수득한 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼 (Cu, 40 kV, 50 mA)을 나타내며, 여기에서 가로축은 회절각 (2θ)를 나타내고, 세로축은 최고 강도(peak intensity)를 나타낸다.
도 2는, 실시예 5에서 수득한 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼 (Cu, 40 kV, 50 mA)을 나타내며, 여기에서 가로축은 회절각 (2θ)를 나타내고, 세로축은 최고 강도를 나타낸다.
도 3은, 실시예 6에서 수득한 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼 (Cu, 40 kV, 50 mA)을 나타내며, 여기에서 가로축은 회절각 (2θ)를 나타내고, 세로축은 최고 강도를 나타낸다.
도 4는, 실시예 7에서 수득한 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼 (Cu, 40 kV, 50 mA)을 나타내며, 여기에서 가로축은 회절각 (2θ)를 나타내고, 세로축은 최고 강도를 나타낸다.
도 5는, 실시예 24에서 수득한 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼 (Cu, 40 kV, 50 mA)을 나타내며, 여기에서 가로축은 회절각 (2θ)를 나타내고, 세로축은 최고 강도를 나타낸다.
화합물 (I)은 화합물 (Ia) 1분자, 아세트산, 프로피온산 또는 아세토니트릴 1분자, 및 물 0 내지 5 분자로 구성된다. 화합물 (I)은 화합물 (Ia) 및 아세트산 또는 프로피온산에 의해 형성된 염, 또는 화합물 (Ia) 및 아세트산, 프로피온산 또는 아세토니트릴에 의해 형성된 용매화물일 수 있다. 화합물 (I)은 물을 포함할 수 있고, 이 때 물은 결정수 또는 단순히 접착수(adhering water)로서 포함될 수 있다. 화합물 (I)은 바람직하게는, 순도 및 고체 안정성의 면에서 결정의 형태를 취한다.
화합물 (I)은 [i] 화합물 (Ia), [ii] 아세트산, 프로피온산 또는 아세토니트릴 및 [iii] 물로부터 제조할 수 있다. 화합물 (Ia)로서, JP-A-11-255772에 기술된 동결건조 생성물, 또는 예를 들면, 염산, 황산, 질산 등을 화합물 (Ia)의 2나트륨 염, 2칼륨 염 또는 2암모늄 염을 포함하는 용액에 첨가하여 수득한 화합물 (Ia)가 사용될 수 있다. 화합물 (Ia)의 상기 2나트륨 염을 포함하는 용액은, 화합물 (Ia)의 2나트륨 염을 합성하기 위한 다양한 반응의 결과로 수득되는, 화합물 (Ia)의 2나트륨 염을 포함하는 반응 혼합물일 수 있고, 또는 화합물 (Ia)의 2나트륨 염의 결정이 용해된 것일 수 있다. 화합물 (I)은 상기 [i], [ii] 및 [iii]을 혼합하여 용액을 수득하고, 이 용액으로부터 결정화 등과 같은 일반적인 단리 기술에 의해 단리함으로써 제조할 수 있다. [i], [ii] 및 [iii] 혼합 순서는 임의적이다. 예를 들면, [i] 및 [ii]를 우선 혼합하고, 혼합물을 [iii]과 혼합하거나, [i] 및 [iii]를 혼합하고, 혼합물을 [ii]와 혼합하거나, [ii] 및 [iii]을 혼합하고, 혼합물을 [i]와 혼합할 수 있다. 혼합 후에 용액을 수득하기 위해, 예를 들면, 초음 파법(ultrasonication) (초음파 조사법(ultrasonic irradiation)), 교반 등이 바람직하게 적용된다. 용액 제조 시, 결정이 동시에 제조될 수 있다. 결정화가 발생하지 않을 때, 결정화는, 예를 들면, 냉각, 초음파법, 교반 등과 같은 자극을 주는 것, 종자 결정을 첨가하는 것 등으로 유발될 수 있다. 침전 결정의 물리적 성질을 제어하기 위해, 혼합물에 사카라이드를 첨가한 후 결정화를 유발할 수 있다.
용매 [ii] 및 물 [iii]의 결정화를 위한 혼합 비는, [ii] : [iii] 부피비가 일반적으로 1 : 0.1 - 10, 바람직하게는 1 : 0.5 - 5, 특히 바람직하게는 약 1 : 1이다. [i]에 관련하여 결정화를 위해 사용될 [ii] 및 [iii]의 양은 결정화를 허용하는 범위 내에 있는 한 특별히 제한되지 않는다. 1 중량부의 [i]에 대하여 [ii] 및 [iii]의 총량은 일반적으로 2 - 100 중량부, 바람직하게는 3 - 50 중량부, 보다 바람직하게는 5 - 30 중량부이다. 상기 용액을 냉각시키고, 진공에서 [ii] 및 [iii]의 양을 감소시키고, 종자 결정을 첨가하는 등과 같은 결정화 기술로 결정화를 수행할 수 있다. 사카라이드를 혼합 용액에 [iii]에 용해될 수 있는 최대의 양 이하의 양으로 첨가할 수 있다. [i]에 대해 일반적으로 0.05-10 중량부, 바람직하게는 0.1-0.5 중량부로 첨가한다. 일반적으로, 사카라이드는 바람직하게는 [iii]에 용해하여 사용한다. 사카라이드의 예에는 글루코오스, 만니톨, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토오스, 말토오스 등이 포함되고, 특히 바람직한 것은 글루코오스 및 만니톨이다.
상기에서 수득한 화합물 (I)은 일반적인 분리 기술 (예를 들면, 여과, 원심분리 등)로 용액으로부터 분리할 수 있고, 일반적인 정제 기술 (예를 들면, 용매로 세척하는 것 등)로 정제할 수 있다.
그리하여 수득한 화합물 (I) (특히 그 결정)이, 예를 들면, 고순도이고, 고체 안정성 등에 있어서 우수하므로, 제약 제제로서 사용할 수 있다.
화합물 (I)의 결정은 건조 정도에 따라 상이한 수분 함량을 가질 수 있다. 물이 없는 것이 본 발명의 범주에 포함된다.
화합물 (Ia)는 2알칼리 염, 예컨대 2나트륨 염, 2칼륨 염, 2암모늄 염 등으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 화합물 (Ia)의 2알칼리 염은, 예를 들면, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 아세트산칼륨, 중탄산칼륨, 수성 암모니아, 탄산암모늄, 아세트산암모늄 등을 첨가하여 화합물 (Ia)를 포함하는 용액 [예를 들면, 제조 직후 화합물 (Ia)를 포함하는 반응 용액 (친수성 용매가 포함되지 않았을 때 첨가된다), 친수성 용매에 용해된 화합물 (Ia)의 용액, 등]을 알칼리화하여 제조할 수 있다. 친수성 용매는, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 숙신산 등과 같은 유기산, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴, 아세톤 등과 같은 케톤, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜, 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 등이고, 이들의 혼합 용매 등, 및 이의 물과의 혼합 용매과 같은 친수성 유기 용매이다. 이들 중, 아세트산, 프로피온산, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 락트산 및 이들의 물과의 혼합 용매가 바람직하고, 특히, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 프로피온산 및 이들의 물과의 혼합 용매가 바람직하다.
화합물 (Ia)의 2나트륨 염의 결정은, 예를 들면, 상기 친수성 용매로부터 화합물 (Ia)의 2나트륨 염의 결정화에 의해 제조할 수 있다.
결정화를 수행 시, 화합물 (Ia)의 2나트륨 염 및 용매의 사용량은 결정화가 일어날 수 있는 한 특별히 제한되지 않는다. 2나트륨 염의 중량부 당 용매, 일반적으로는 2 - 100 중량부, 바람직하게는 3 - 50 중량부, 보다 바람직하게는 5 - 30 중량부이다. 결정화는 상기 용액을 냉각시키고, 진공에서 용매 및 물의 양을 감소시키고, 종자 결정을 첨가하는 등의 결정화 기술에 의해 수행할 수 있다.
그러한 결정화에 의해 수득한 결정은 일반적인 분리 기술 (예를 들면, 여과, 원심분리 등)에 의해 용액으로부터 분리하고, 일반적인 정제 기술 (예를 들면, 용매로 세척하기 등)에 의해 정제할 수 있다.
상기와 같이 수득한 화합물 (Ia)의 2나트륨 염의 결정이 고순도이므로, 화합물 (Ia) 등을 제조하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 화합물 (Ia) 제조 시, 화합물 (Ia)가 일단 그 2나트륨 염으로서 결정화되면, 결정을 분리하고, 상기 친수성 용매에 용해시키고, 여기에 염산, 황산, 질산 등을 첨가하여 화합물을 화합물 (Ia)로 전환함으로써, 화합물 (Ia)를 고순도 및 고수율로 수득할 수 있다.
화합물 (I)이 우수한 항균 활성 및 광범위 항균 활성을 가지며, 저독성을 나타내므로, 인간을 포함한 다양한 포유류 (예를 들면, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지 등)에서, 예컨대 비강기관지(sinopulmonary) 감염 및 요로 감염과 같은, 병원성 박테이라에 의해 유발되는 다양한 질병의 예방 또는 치료에 안전하게 사용할 수 있다. 화합물 (I)이 항균제로 사용될 때 표적이 되는 박테리아는 화합물 (I)이 그에 대해 항균 활성을 나타내는 한 특별히 제한되지 않고, 광범위한 그램 양성 박테리아 및 그램 음성 박테리아가 표적이 될 수 있다. 화합물 (I)은 포도상구균(staphylococcus) 및 메티실린(methicillin) 내성 황색 포도상구균(staphylococcus aureus) (MRSA)에 대하여 특히 우수한 항균 활성을 나타낸다. 화합물 (I)이 생물체 내에서 하기 화학식 II의 화합물로 전환되고 항균 활성을 나타내는 것으로 생각된다:
Figure 112003004559482-pct00007
[이하에 간단히 화합물 (II)로 표시].
화합물 (I) (특히 그 결정)은 우수한 안정성을 나타내고, 공지된 페니실린 제제 및 세팔로스포린 제제와 같이, 주사제, 캡슐, 정제 또는 과립으로서 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 수 있고, 바람직하게는 특히 주사제로서 투여된다. 주사로 투여될 때, 화합물 (I)로서의 투여량은, 예를 들면, 상기 병원성 박테리아로 감염된 인간 또는 동물의 체중 1 kg 당 일반적으로 0.5-80 mg/1일, 더욱 바람직하게는 2-40 mg/1일이고, 일반적으로 1일 2 또는 3 회로 투여량을 나누어 투여한다.
주사제로 사용될 때, 화합물 (I)의 결정 및 용매 (예를 들면, 증류수, 생리식염수, 5% 글루코오스 용액 등)가 일반적으로 분리 포장되어 주사제를 제공하며, 투여 시에 화합물 (I)의 결정을 용매에 용해시킨다. 화합물 (I)을 임상 영양제 등과 같은 의료용 주입 용액과 혼합한 후에 투여하는 것 역시 가능하다. 주사제가 일반적으로 pH 조절제를 포함하는 것이 바람직하며, 그 예에는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 인산염, 아세트산염 및 구연산염 (예를 들면, 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼슘 등, 인산염, 예컨대 인산삼나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소2나트륨, 인산수소이칼륨, 인산이수소칼륨, 인산수소칼슘, 인산이수소칼슘 등, 아세트산염, 예컨대 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산칼슘 등, 구연산염, 예컨대 구연산2나트륨, 구연산나트륨, 구연산이수소나트륨, 구연산칼슘 등), 염기성 아미노산 (예를 들면, L-아르기닌, L-리신 등), N-메틸글루카민 등이 포함되고, 이 중에서, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 탄산염 및 염기성 아미노산을 포함하는 주사제가 바람직하다. L-아르기닌이 특히 바람직하다. 그러한 pH 조절제는 사용시 주사 용액의 pH가 4 내지 10, 바람직하게는 4.5 내지 8.5, 더욱 바람직하게는 5.0 내지 8.0, 보다 더 바람직하게는 5.0 내지 7.5가 되도록 하는 양으로 사용된다. L-아르기닌이 사용될 때, 활성 성분에 대해 일반적으로 0.1 당량 - 5.0 당량, 바람직하게는 2.0-3.5 당량, 더욱 바람직하게는 2.5-3.2 당량의 양으로 사용된다. 이러한 pH 조절제는 일반적으로 용매에 용해된 상태로 포장된다. 그러나, 이를 화합물 (I)의 결정과 혼합하여 포장하거나, 화합물 (I)의 결정 및 용매와 분리하여 포장하고, 사용시에 혼합할 수 있다. 또한, 사용시 주사 용액의 안정성은, 환원성(reductability)이 있는 가용화제를 상기 주사제에 첨가하여 증진될 수 있다. 환원성 가용화제의 예에는 아 황산나트륨, 히드로아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, L-시스테인 등이 포함된다. 이러한 환원제는 활성 성분에 대하여 일반적으로 0.001 당량 - 2.0 당량, 바람직하게는 0.01 - 0.5 당량, 더욱 바람직하게는 0.05 - 0.2 당량의 양으로 사용된다. 이러한 환원성 가용화제는 일반적으로 용매 중에 나누어진 상태로 포장된다. 그러나, 이는 화합물 (I)의 결정과 혼합되거나, pH 조절제와 혼합되거나, 또는 화합물 (I)의 결정, pH 조절제 및 용매와 분리되어 포장되어 사용시에 혼합될 수 있다.
주사 제제에서 화합물 (Ia)로서 계산된 화합물 (I)의 결정의 함량은 100 - 2000 mg, 바람직하게는 200 - 1000 mg이다.
주사 제제에서 용매의 비율은 중량비로, 화합물 (I)의 결정을 1로 하여 10-500, 바람직하게는 20-300이다. pH 조절제의 비율은 화합물 (Ia)로서 계산된, 1 당량의 화합물 (I)의 결정에 대해, 일반적으로 pH 조절제 1.0-3.0 당량이다.
본 발명의 약학 조성물은 단지 화합물 (I)만을 포함하거나, 약제에 일반적으로 사용되는 담체 (예를 들면, 주사제의 경우 용매 및 상기 pH 조절제) 등을 포함할 수 있다.
화합물 (I) 중에서, X가 CH3COOH 또는 CH3CH2COOH인 화합물 및 이의 결정이 바람직하다. X가 CH3COOH일 때, 분말 X선 회절에서 피크가 회절각 16.32, 19.06, 19.90, 20.98 및 23.24° 근처에 있는 화합물, 및 분말 X선 회절에서 피크가 회절각 11.82, 17.16, 17.80, 19.32, 20.00, 21.20, 21.78, 22.94, 24.10 및 27.02° 근처에 있는 화합물이 특히 바람직하다. X가 CH3CH2COOH일 때, 분말 X선 회절에서 피크가 회절각 16.30, 18.84, 19.70, 21.80 및 23.1° 근처에 있는 화합물이 특히 바람직하다. 상기 회절각에서 "근처"는 ±0.2°를 의미한다.
이제 본 발명에서 출발 물질로 사용되는 화합물 (Ia)의 제조 방법을 기술한다.
Figure 112003004559482-pct00008
Figure 112003004559482-pct00009
화학식 (III), (V) 및 (VII)에서, Ph는 페닐 기를 나타내고, BH는 벤즈히드릴 기를 나타내고, 화학식 (VIII)에서, BH는 벤즈히드릴 기를 나타내고, 화학식 (IV)에서, M은 리튬, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 원자 또는 마그네슘, 칼슘, 바륨 등과 같은 알칼리 토금속 원자를 나타내고, i-BuOH는 이소부탄올을 나타낸다.
우선, 화합물 (III) 및 화학식 (IV)의 화합물 [이하, 간단히 화합물 (IV)로 표시]을 반응시켜 화학식 (V)의 화합물 [이하, 간단히 화합물 (V)로 표시]을 수득한다. 화합물 (III)은 공지된 화합물이며, 예를 들면, [J. Org. Chem. 1989, 54, 4962-4966]에 기술되어 있다. 이 반응은 일반적으로 용매의 존재 하에 수행되며, 바람직하게는, 탄화수소 (예를 들면, 톨루엔 등), 에스테르 (예를 들면, 에틸 아세테이트 등), 케톤 (예를 들면, 아세톤 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄 등), 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴 등), 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 등), 아미드 (예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등), 술폭시드 (예를 들면, 디메틸 술폭시드 등), 등과 같은 비활성 용매에서 수행된다. 이러한 용매 2 또는 3 종의 혼합물이 용매로서 사용될 수 있고, 물과 상기 용매의 혼합물이 또한 용매로서 사용될 수 있다. 이 중, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올 등이 바람직하고, 특히 테트라히드로푸란, 메탄올 및 이 둘의 혼합물이 바람직하다. 화합물 (IV)의 사용량은 화합물 (III) 1 몰 당, 일반적으로 1 내지 3 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다. 반응 온도는 -40℃ 내지 80℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃이다. 반응 시간은 5 분 - 12 시간, 바람직하게는 30 분 - 8 시간이다. 필요한 경우, 반응을 가속화할 수 있는 염기 및 염을 이 반응에 첨가 할 수 있다. 그러한 염기 및 염의 예에는 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등, 알콕시화물, 예컨대 메톡시화나트륨, t-부톡시칼륨, t-부톡시나트륨 등, 및 유기 아민, 예컨대 트리알킬아민 (예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 등)이 포함된다. 이 중, 수산화나트륨 및 메톡시화나트륨이 바람직하다. 염으로서, 테트라부틸암모늄 염과 같은 4차 암모늄 염 등이 사용된다.
화합물 (VII)는 화합물 (V)와 화학식 (VI)로 표시되는 요오도메탄과 같은 4차 암모늄을 형성하기 위한 시약 [이하, 간단히 화합물 (VI)로 표시] 등을 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 일반적으로 용매의 존재 하에서 수행된다. 용매의 예에는 일반적으로 비활성 용매, 예컨대 탄화수소 (예를 들면, 톨루엔 등), 케톤 (예를 들면, 아세톤 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄 등), 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴 등), 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 등), 아미드 (예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등), 술폭시드 (예를 들면, 디메틸 술폭시드 등) 등이 포함된다. 이러한 용매 2 또는 3 종의 혼합물이 용매로서 사용될 수 있고, 물과 상기 용매의 혼합물 또한 용매로서 사용될 수 있다. 이 중, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 디메틸 술폭시드가 바람직하고, 특히 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드가 바람직하다. 4차 암모늄 형성 시약의 사용량은 화합물 (V) 1 mol 당 일반적으로 1-20 mol, 바람직하게는 1-10 mol이다. 반응 온도는 -5℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃이 다. 반응 시간은 30 분 - 48 시간, 바람직하게는 2 시간 - 20 시간이다.
화학식 (VIII)으로 표시되는 화합물 [이하, 간단히 화합물 (VIII)로 표시]은 화합물 (VII)에 아미노 기 탈보호를 수행하여 제조할 수 있다. 이 반응은 화합물 (VII)에 대해, 1 - 10 mol, 바람직하게는 1 - 5 mol의 오염화인 및 1 - 10 mol, 바람직하게는 1 - 5 mol의 3차 아민 (예를 들면, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, 피콜린, 루티딘 등)을 사용하여 수행되며, 이는 비활성 용매 중에서 반응되고, 2 - 200 mol, 바람직하게는 3 - 125 mol의 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소부탄올, 이소프로필 알콜 등)과 반응한다. 바람직한 3차 아민의 예는 피리딘 및 N,N-디메틸아닐린이고, 피리딘이 특히 바람직하다. 바람직한 알콜의 예는 메탄올, 에탄올 및 이소부탄올이고, 메탄올 및 이소부탄올이 특히 바람직하다. 비활성 용매의 예에는 일반적으로 탄화수소 (예를 들면, 톨루엔 등), 에스테르 (예를 들면, 에틸 아세테이트 등), 케톤 (예를 들면, 아세톤 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄 등), 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴 등), 아미드 (예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등), 및 술폭시드 (예를 들면, 디메틸 술폭시드 등)이 포함된다. 이러한 용매 2 또는 3 종의 혼합물이 용매로서 사용될 수 있다. 이 중, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소가 바람직하고, 디클로로메탄이 특히 바람직하다. 반응 온도는 -40℃ 내지 80℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃이다. 반응 시간은 30 분 - 48 시간, 바람직하게는 2 시간 - 24 시간이다.
그 후, 화합물 (VIII)에 카르복실 기 탈보호를 수행하여 화학식 (IX)의 화 합물 [이하, 간단히 화합물 (IX)로 표시]을 수득한다. 이 반응은 일반적으로 용매 중의 산을 사용하여 수행한다. 용매의 예에는 일반적으로 비활성 용매, 예컨대 탄화수소 (예를 들면, 톨루엔 등), 케톤 (예를 들면, 아세톤 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄 등), 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴 등), 에스테르 (예를 들면, 에틸 아세테이트 등), 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 등), 아미드 (예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등), 술폭시드 (예를 들면, 디메틸 술폭시드 등) 등이 포함된다. 이러한 용매 2 또는 3 종의 혼합물이 용매로서 사용될 수 있다. 이 중, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴 및 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르가 바람직하고, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 이 둘의 혼합물이 특히 바람직하다. 산으로서, 염산 또는 트리플루오로아세트산이 바람직하고, 염산이 특히 바람직하다. 산의 사용량은 화합물 (VIII)에 대하여 2 - 200 mol, 바람직하게는 3 - 50 mol이다. 이 경우, 바람직하게는 아니솔, 페놀 등이 양이온 스캐빈저로서 첨가되어 반응을 가속화한다. 반응 온도는 -40℃ 내지 80℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃이다. 반응 시간은 30 분 - 48 시간, 바람직하게는 2 시간 - 24 시간이다.
이 제조 방법에 의해 수득되는 화합물 (IX)는 일반적으로 1 또는 2개의 산과의 부가염으로서 수득되고, 유기 용매, 물 또는 둘 모두의 혼합물로부터 1 또는 2개의 산과의 부가염의 결정으로서 꺼낼 수 있다. 1 또는 2개의 산과의 부가염의 산으로서, 미네랄산 및 유기산이 언급된다. 이들 중, 염산, 황산 및 트리플루오로아세트산이 바람직하고, 염산이 특히 바람직하다. 사용되는 유기 용매의 예는 상기의 비활성 용매이다. 이들 중, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 에탄올, 디옥산 및 테트라히드로푸란이 바람직하고, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 에탄올이 특히 바람직하다.
그 후, 화합물 (IX) 및 화학식 (X)로 표시되는 화합물 [이하, 간단히 화합물 (X)로 표시]을 반응시켜 화합물 (Ia)를 수득한다.
화합물 (IX)로서, 산부가염의 결정이 바람직하게 사용된다. 이 반응에서, 일반적으로 1 - 5 mol, 바람직하게는 1 - 2 mol의 화합물 (X)가 1 mol의 화합물 (IX)과, 반응 도중 생성된 산을 포획하는 산 스캐빈저 존재 하에서, 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 반응한다. 용매로서, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디옥산, 아세톤 및 물과 이러한 용매들의 혼합물이 바람직하고, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 물과 아세토니트릴의 혼합물, 및 물과 테트라히드로푸란의 혼합물이 특히 바람직하다. 산 스캐빈저의 예에는 염 (예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨 등), 3차 아민 (예를 들면, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에틸디이소프로필아민, 피리딘, 루티딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등), 알킬렌 옥시드 (예를 들면, 프로필렌옥시드, 에피클로로히드린 등) 등과 같은 일반적으로 사용되는 것들이 포함된다. 여기에서 2 또는 3 가지가 혼합물 중에서 사용될 수 있다. 이 중, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 아세트산나 트륨, 트리에틸아민 또는 아세트산나트륨과 트리에틸아민의 조합물이 바람직하고, 특히 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 트리에틸아민 또는 아세트산나트륨과 트리에틸아민의 조합물이 바람직하다. 이 반응에서, 디클로로포스포릴 기가 연속하여 포스포노 기로 가수분해된다. 반응 온도는 -40℃ 내지 80℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃이다. 반응 시간은 20 분 - 48 시간, 바람직하게는 30 분 - 24 시간이다. 화합물 (X)는 JP-A-11-255772에 기술된 방법에 의해 상응하는 화학식 (XI)로 표시되는 화합물 [이하, 간단히 화합물 (XI)로 표시] 및 오염화인으로부터 합성될 수 있다.
Figure 112003004559482-pct00010
이 반응에서, 1 - 5 mol, 바람직하게는 1 - 3 mol의 오염화인이 일반적으로 1 mol의 화합물 (XI)와 용매 중에서 반응한다. 용매로서, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 에테르, 디옥산, 톨루엔 및 이들의 혼합물이 바람직하고, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 에테르 및 이들의 혼합물이 특히 바람직하다. 반응 온도는 -40℃ 내지 60℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 25℃이다. 반응 시간은 10 분 - 8 시간, 바람직하게는 20 분 - 4 시간이다. 반응 후 단리를 위해, 물로 추출하는 것을 포함한 일반적인 방법, 또는 침전되는 고체를 수득하기 위해 직접적으로 불량한 용매 또는 불량한 용매 및 물을 반응 혼합물에 첨가하는 것을 포함하는 방법이 사용될 수 있다. 첨가되는 불량한 용매는 바람직하게는 톨루엔, 이소프로필 에테르, n-헥산, 시클로헥산 또는 이들의 혼합물이고, 특히 바람직하게는 톨루엔, 이소프로필 에테르, n-헥산 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명을, 단지 예이며 본 발명을 제한하는 것이 아닌 하기의 참조예, 실시예 및 실험예를 참고로 하여 상세하게 설명한다. 본 발명은 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 변형될 수 있다.
하기의 참조예, 실시예 및 실험예에서, 실온은 10-25℃를 의미한다.
융점은 YANAKO MP-J3를 사용하여 측정하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란 (CDCl3, DMSO-d 6) 또는 소듐 3-트리메틸실릴-프로피오네이트-2,2,3,3-d 4(D2O)를 내부 표준으로 사용하고, VARIAN Gemini-200 (200 MHz)을 사용하여 측정하였고, 모든 δ 값은 ppm으로 나타내었다.
초음파 처리를 위해, SHARP UT-204 (워터배스형) 및 TAITEC VP-60 (호른형)을 사용하였다.
컬럼용 실리카 겔로서, kieselgel 60 (70-230 메쉬, Merck & Co., Inc. 제조)을 사용하였다. HPLC용 컬럼 패킹 물질 ODS는 YMC Co., Ltd. 제조이고, Diaion HP-20SS 및 SP-207은 Mitsubishi Chemical Corporation 제조이다.
컬럼 크로마토그래피에서 용리는, TLC (박층크로마토그래피(Thin Layer Chromatography)) 또는 HPLC로 모니터하면서 수행된다. TLC 모니터링에서, Merck & Co., Inc. 제조의 60F254를 TLC 플레이트로 사용하였고, 전개 용매로서, 목적 화합물이 Rf 값 0.1 - 0.8의 범위에서 전개되는 용매 또는 그와 유사한 용매를 사용하였고, 검출 방법으로서, UV 검출 방법을 사용하였다. 혼합 용매에 대해, 괄호 내의 수치는 각 용매의 혼합 부피 비이다. 용액에 대해 %는 용액 100 mL 중의 g (그램) 수를 표시한다. 참조예 및 실시예에서, 기호는 하기를 의미한다.
s: singlet
d: doublet
t: triplet
q: quartet
ABq: AB형 quartet
dd: double doublet
m: multiplet
J: 커플링 상수
실시예 1
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.151 mmol)를 주입용 증류수 (0.5 mL) 및 아세트산 (0.5 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 초음파법으로 용해시켰다. 이 용액을 실온에 밤새 두었다. 침전된 결정을 스파츄라(spatula)로 분쇄하고, 여과하여 수합하였다. 결정을 주입용 증류수 (1.2 mL)로 세척하였다. 분자체(molecular sieve) 3A (1/16)를 건조제로 사용하여, 일정한 중량에 도달할 때까지 결정을 감압 하에서 건조하여 종자 결정을 수득하였다. 수율:79 mg (73%)
융점: 221-223℃ (분해)
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (350 mg, 0.51 mmol)를 주입용 증류수 (2.38 mL) 및 아세트산 (2.38 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 초음파법으로 용해시켰다. 종자 결정을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 냉장고에 밤새 두어 결정화가 일어나도록 하였다. 주입용 증류수/아세트산 (1:1)의 혼합물 (0.8 mL)을 첨가하고, 침전된 결정을 스파츄라로 분쇄하고, 여과하여 수합하고, 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (0.8 mL)로 3회, 주입용 증류수 (1.0 mL)로 5회 세척하였다. 분자체 3A (1/16)를 건조제로 사용하여, 일정한 중량에 도달할 때까지 결정을 감압 하에서 건조하였다. 수율: 260 mg (68%)
융점: 221-223℃ (분해)
C24H25N8O10S4Pㆍ1.0H2O에 대한
분석 계산치: C 37.79, H 3.57, N 14.69, P 4.06.
실측치: C 37.97, H 3.30, N 14.37, P 3.88.
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.24 (3H,t,J=7Hz), 1.91 (3H,s), 3.58, 3.95 (2H,ABq,J=17Hz), 4.17 (2H,q,J=7Hz), 4.34 (3H,s), 5.32 (1H,d,J=5Hz), 5.92 (1H,dd,J=5&8Hz), 8.51 (2H,d,J=6Hz), 8.99 (3H,m), 9.30 (1H,m), 9.70 (1H,d,J=8Hz).
IR (KBr) cm-1: 3202, 1755, 1668, 1645, 1537, 1392, 1273, 1039.
도 1에, 이 실시예에서 수득한 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼 (Cu, 40 kV, 50 mA)을 나타내었으며, 여기에서 가로축은 회절각 (2θ)을 나타내고, 세로축은 최고 강도를 나타낸다.
실시예 2
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (60 g, 87.6 mmol)를 주입용 증류수(408 mL) 및 아세트산 (408 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 초음파법으로 용해시켰다. 실시예 1에서 수득한 종자 결정을 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 냉장고에 밤새 두어 결정화가 일어나도록 하였다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (68 mL)로 2회, 주입용 증류수 (85 mL)로 5회 세척하였다. 분자체 3A (1/16)를 건조제로 사용하여, 일정한 중량에 도달할 때까지 결정을 감압 하에서 건조하였다. 수율: 44.5g (68%)
융점: 221-223℃ (분해)
C24H25N8O10S4Pㆍ1.0H2O에 대한
분석 계산치: C 37.79, H 3.57, N 14.69, P 4.06.
실측치: C 37.97, H 3.30, N 14.37, P 3.88.
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.24 (3H,t,J=7Hz), 1.91 (3H,s), 3.58, 3.95 (2H,ABq,J=17Hz), 4.17 (2H,q,J=7Hz), 4.34 (3H,s), 5.32 (1H,d,J=5Hz), 5.92 (1H,dd,J=5&8Hz), 8.51 (2H,d,J=6Hz), 8.99 (3H,m), 9.30 (1H,m), 9.70 (1H,d,J=8Hz).
IR (KBr) cm-1: 3202, 1755, 1668, 1645, 1537, 1392, 1273, 1039.
실시예 3
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (58 g, 84.7 mmol)를 주입용 증류수(208 mL) 및 아세트산 (208 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 초음파법으로 용해시켰다. 실시예 1에서 수득한 종자 결정을 첨가하고, 혼합물에 실온에서 30 분 동안 초음파법을 적용하였다 (호른형 초음파 장치). 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (108 mL)을 첨가하고, 결정을 분쇄하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (108 mL)을 첨가하고, 결정을 분쇄하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 단계를 반복한 다음, 냉장고에 밤새 두었다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (120 mL)로 2회, 주입용 증류수 (120 mL)로 5회 세척하였다. 오산화이인을 건조제로서 사용하여, 일정한 중량에 도달할 때까지 결정을 감압 하에서 건조하였다. 수율: 42.6g (68%)
융점: 221-223℃ (분해)
C24H25N8O10S4Pㆍ1.0H2O에 대한
분석 계산치: C 37.79, H 3.57, N 14.69, P 4.06.
실측치: C 37.97, H 3.30, N 14.37, P 3.88.
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.24 (3H,t,J=7Hz), 1.91 (3H,s), 3.58, 3.95 (2H,ABq,J=17Hz), 4.17 (2H,q,J=7Hz), 4.34 (3H,s), 5.32 (1H,d,J=5Hz), 5.92 (1H,dd,J=5&8Hz), 8.51 (2H,d,J=6Hz), 8.99 (3H,m), 9.30 (1H,m), 9.70 (1H,d,J=8Hz).
IR (KBr) cm-1: 3202, 1755, 1668, 1645, 1537, 1392, 1273, 1039.
실시예 4
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (2.0 g, 2.92 mmol)을 주입용 증류수(7.5 mL) 및 아세트산 (7.5 mL) 혼합물에 현탁시키고, 초음파법으로 용해시켰다. 용액을 실온에 16 시간 동안 두어 결정화가 일어나도록 하였다. 결정을 여과하여 수합하고, 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (5 mL)로 2회, 주입용 증류수 (5 mL)로 5회 세척하였다. 분자체 3A (1/16)를 건조제로서 사용하여, 일정한 중량에 도달할 때까지 결정을 감압 하에서 건조하였다. 수율: 1.41 g (65%)
융점: 221-223℃ (분해)
C24H25N8O10S4Pㆍ1.0H2O에 대한
분석 계산치: C 37.79, H 3.57, N 14.69, P 4.06.
실측치: C 37.97, H 3.30, N 14.37, P 3.88.
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.24 (3H,t,J=7Hz), 1.91 (3H,s), 3.58, 3.95 (2H,ABq,J=17Hz), 4.17 (2H,q,J=7Hz), 4.34 (3H,s), 5.32 (1H,d,J=5Hz), 5.92 (1H,dd,J=5&8Hz), 8.51 (2H,d,J=6Hz), 8.99 (3H,m), 9.30 (1H,m), 9.70 (1H,d,J=8Hz).
IR (KBr) cm-1: 3202, 1755, 1668, 1645, 1537, 1392, 1273, 1039.
실시예 5
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 프로피온산과의 결정
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.15 mmol)를 주입용 증류수 (0.5 mL) 및 프로피온산 (0.5 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 초음파법으로 용해시켰다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반하여 결정화가 일어나도록 하였다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 주입용 증류수 (0.5 mL)로 세척하였다. 오산화이인을 건조제로서 사용하여, 일정한 중량에 도달할 때까지 결정을 감압 하에서 건조하였다. 수율: 97 mg (88%)
융점: 227-230℃ (분해)
C25H27N8O10S4Pㆍ1.0H2O에 대한
분석 계산치: C 38.66, H 3.76, N 14.16.
실측치: C 38.51, H 3.76, N 14.16.
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 0.99 (3H,t,J=7.6Hz), 1.24 (3H,t,J=7Hz), 2.21 (2H,q,J=7.6Hz), 3.59, 3.95 (2H,ABq,J=18Hz), 4.17 (2H,q,J=7Hz), 4.33 (3H,s), 5.31 (1H,d,J=5Hz), 5.91 (1H,dd,J=5&8Hz), 8.52, 8.98 (각각 2H,d,J=6Hz), 9.00 (1H,s), 9.24 (1H,m), 9.68 (1H,d,J=8Hz).
IR (KBr) cm-1: 3088, 1757, 1668, 1537, 1392, 1234, 1190, 1043.
도 2에, 이 실시예에서 수득한 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼 (Cu, 40 kV, 50 mA)을 나타내었으며, 여기에서 가로축은 회절각 (2θ)을 나타내고, 세로축은 최고 강도를 나타낸다.
실시예 6
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세토니트릴과의 결정
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.15 mmol)를 주입용 증류수 (1.2 mL) 및 아세토니트릴 (1.2 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 초음파법으로 용해시키고, 50℃로 가온하였다. 이 용액을 실온에 밤새 두었다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 물/아세토니트릴 (4:1)로 세척하고, 일정한 질량이 될 때까지 공기 건조하였다. 수율: 63 mg (59%)
융점: 210-215℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.23 (3H,t,J=7Hz), 2.07 (3H,s), 3.58, 3.95 (2H,ABq,J=17Hz), 4.17 (2H,q,J=7Hz), 4.33 (3H,s), 5.32 (1H,d,J=5Hz), 5.91 (1H,dd,J=5&8Hz), 8.51 (2H,d,J=6Hz), 8.99 (3H,m), 9.34 (1H,m), 9.71 (1H,d,J=8Hz).
도 3에, 이 실시예에서 수득한 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼 (Cu, 40 kV, 50 mA)을 나타내었으며, 여기에서 가로축은 회절각 (2θ)을 나타내고, 세로축은 최고 강도를 나타낸다.
실시예 7
2나트륨 3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포네이트아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트
7β-아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.834 mmol)를 증류수 (24 mL)에 교반하면서 용해시켰다. 2M 아세트산나트륨 수용액 (4.18 mL)을 빙냉 하에서 교반하면서 첨가하였다. 2-(5-디클로로포스포릴아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세틸 클로라이드 (294 mg, 0.836 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL)에 용해시키고, 빙냉 하에 교반하면서 상기 반응 혼합물에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 15 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL)를 분별(partitioning)을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 분리된 수성층을 막 필터 (0.45 ㎛)에 통과시켰다. 여과물을 감압 하에서 거의 건조되도록 농축하였다. 잔류 고체를 증류수 (4 mL)에 용해시켰다. 에탄올 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 결정이 점차적으로 침전되었다. 에탄올 (4 mL)을 점차적으로 첨가하여 결정 성장을 촉진시켰다. 혼합물을 빙냉 하에 30분 동안 둔 후에, 침전된 결정을 여과하여 수합하였다. 결정을 증류수/에탄올 (1:2, 4 mL) 및 에탄올 (4 mL)로 연속하여 세척하고, 깔때기에서 공기 건조하였다. 수율: 554 mg (91%)
융점: 217-222℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d 6:D2O = 8:2) δ: 1.27 (3H,t,J=7Hz), 3.40, 3.89 (2H,ABq,J=17Hz), 4.24 (2H,q,J=7Hz), 4.30 (3H,s), 5.23 (1H,d,J=5Hz), 5.79 (1H,d,J=5Hz), 8.37, 8.77 (각각 2H,d,J=7Hz), 8.66 (1H,s).
IR (KBr) cm-1: 3184, 1761, 1643, 1614, 1537, 1390, 1346, 1190, 1041.
도 4에, 이 실시예에서 수득한 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼 (Cu, 40 kV, 50 mA)을 나타내었으며, 여기에서 가로축은 회절각 (2θ)을 나타내고, 세로축은 최고 강도를 나타낸다.
실시예 8
2나트륨 3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포네이트아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트
7β-아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복 실레이트 (60 g, 125 mmol)를 증류수 (3.6 L)에 교반하면서 용해시켰다. 2M 아세트산나트륨 수용액 (700 mL)을 빙냉 하에 교반하면서 첨가하였다. 2-(5-디클로로포스포릴아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세틸 클로라이드 (52.8 g, 150 mmol)를 아세토니트릴 (300 mL)에 용해시키고, 빙냉 하에 교반하면서 상기 반응 혼합물에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (3 L)를 분별을 위해 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 분리하여 취하고, 막 필터 (0.45 ㎛)를 통과시켰다. 여과물을 감압 하에서 600 mL로 농축하였다. 에탄올 (600 mL)을 첨가하였고, 결정이 점차적으로 침전되었다. 에탄올 (600 mL)을 점차적으로 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하에 30 분 동안 두었다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 증류수/에탄올 (1:2, 450 mL) 및 에탄올 (600 mL)로 연속하여 세척하였다. 세척 후, 깔때기에서 공기 건조하였다. 수율: 128.7 g (정량적)
융점: 217-222℃ (분해)
1H-NMR (DMSO-d 6:D2O = 8:2) δ: 1.27 (3H,t,J=7Hz), 3.40, 3.89 (2H,ABq,J=17Hz), 4.24 (2H,q,J=7Hz), 4.30 (3H,s), 5.23 (1H,d,J=5Hz), 5.79 (1H,d,J=5Hz), 8.37, 8.77 (각각 2H,d,J=7Hz), 8.66 (1H,s).
IR (KBr) cm-1: 3184, 1761, 1643, 1614, 1537, 1390, 1346, 1190, 1041.
실시예 9
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티 아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (4.0 g, 5.84 mmol)를 주입용 증류수 (12 mL)에 현탁시키고, 2M 아세트산나트륨 수용액 (5.84 mL)을 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. 아세트산 (24 mL)을 첨가한 후, 1M 황산 (5.78 mL)을 첨가하고, 종자 결정을 첨가하였다. 혼합물을 실온에 24 시간 동안 두었다. 침전된 결정을 분쇄하고, 여과하여 수합하였다. 수득한 결정을 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (4 mL)로 3회, 주입용 증류수 (4 mL)로 5회 세척하였다. 분자체 3A (1/16)를 건조제로서 사용하여, 일정한 중량에 도달할 때까지 결정을 감압 하에서 건조하였다. 수율: 1.48 g (38%)
융점: 221-223℃ (분해)
C24H25N8O10S4Pㆍ1.0H2O에 대한
분석 계산치: C 37.79, H 3.57, N 14.69, P 4.06.
실측치: C 37.97, H 3.30, N 14.37, P 3.88.
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.24 (3H,t,J=7Hz), 1.91 (3H,s), 3.58, 3.95 (2H,ABq,J=17Hz), 4.17 (2H,q,J=7Hz), 4.34 (3H,s), 5.32 (1H,d,J=5Hz), 5.92 (1H,dd,J=5&8Hz), 8.51 (2H,d,J=6Hz), 8.99 (3H,m), 9.30 (1H,m), 9.70 (1H,d,J=8Hz).
IR (KBr) cm-1: 3202, 1755, 1668, 1645, 1537, 1392, 1273, 1039.
실시예 10
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
주입용 증류수를 5% 글루코오스 주입액으로 바꾼 것을 제외하고는 실시예 9에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.34 g (35%)
실시예 11
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
주입용 증류수를 20% D-만니톨 주입액으로 바꾼 것을 제외하고는 실시예 9에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.88 g (48%)
실시예 12
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (4.0 g, 5.84 mmol)를 5% 글루코오스 주입액 (12 mL)에 현탁시키고, 2M 아세트산나트륨 수용액 (5.84 mL)을 융해(dissolution)를 위해 첨가하였다. 아세트산 (24 mL)을 첨가한 후, 1M 황산 (5.78 mL)을 첨가하고, 종자 결정을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 수득한 결정을 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (4 mL)로 3회, 주입용 증류수 (4 mL)로 5회 세척하였다. 분자체 3A (1/16)를 건조제로서 사용하여, 일정한 중량에 도달할 때까지 결정을 감압 하에서 건조하였다. 수율: 2.01 g (52%)
물리화학적 데이터는 실시예 1에서와 동일하였다.
실시예 13
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
2M 아세트산나트륨 수용액을 2M 아세트산암모늄 수용액으로 바꾼 것을 제외하고는 실시예 12에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.44 g (37%)
실시예 14
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
주입용 증류수를 20% D-만니톨 주입액으로 바꾼 것을 제외하고는 실시예 12 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 2.33 g (60%)
실시예 15
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (10 g, 14.6 mmol)를 5% 글루코오스 주입액 (30 mL)에 현탁시키고, 2M 아세트산나트륨 수용액 (14.6 mL)을 용해를 위해 첨가하였다. 아세트산 (60 mL)을 첨가한 후, 1M 황산 (14.46 mL)을 첨가하고, 종자 결정을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였고, 22 시간 동안 방치하였다. 침전된 결정을 분쇄하고, 여과하여 수합하였다. 수득한 결정을 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (10 mL)로 3회, 주입용 증류수 (10 mL)로 5회 세척하였다. 분자체 3A (1/16)를 건조제로서 사용하여, 일정한 중량에 도달할 때까지 결정을 감압 하에서 건조하였다. 수율: 6.90 g (71%)
물리화학적 데이터는 실시예 1에서와 동일하였다.
실시예 16
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (10 g, 14.6 mmol)를 주입용 증류수 (30 mL)에 현탁시키고, 2M 아세트산나트륨 수용액 (14.6 mL)을 용해를 위해 첨가하였다. 아세트산 (60 mL)을 첨가한 후, 1M 황산 (14.46 mL)을 첨가하고, 종자 결정을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 1 시간 동안 방치하였다. 침전된 결정을 여과하여 수합하였다. 수득한 결정을 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (10 mL)로 3회, 주입용 증류수 (10 mL)로 5회 세척하였다. 분자체 3A (1/16)를 건조제로서 사용하여, 일정한 중량에 도달할 때까지 결정을 감압 하에서 건조하였다. 수율: 5.55 g (57%)
물리화학적 데이터는 실시예 1에서와 동일하였다.
실시예 17
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
주입용 증류수를 5% 글루코오스 주입액으로 바꾼 것을 제외하고는 실시예 16에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 5.70 g (59%)
실시예 18
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
주입용 증류수를 20% D-만니톨 주입액으로 바꾼 것을 제외하고는 실시예 16에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 6.21 g (64%)
실시예 19
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (80 g, 116.8 mmol)를 점차적으로 20% D-만니톨 주입액 (160 mL) 및 2M 아세트산나트륨 수용액 (116.8 mL)의 혼합물에 용해를 위해 첨가하였다. 아세트산 (400 mL)을 첨가한 후, 1M 황산 (115.7 mL)을 첨가하고, 종자 결정을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수합하였다. 수득한 결정을 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (80 mL)로 3 회, 주입용 증류수 (160 mL)로 5회 세척하였다. 분자체 3A (1/16)를 건조제로서 사용하여, 일정한 중량에 도달할 때까지 결정을 감압 하에서 건조하였다. 수율: 50 g (64%)
물리화학적 데이터는 실시예 1에서와 동일하였다.
실시예 20
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (1600 g, 2.34 mol)를 아세트산나트륨 용액 (428.2 g, 5.14 mol), D-만니톨 (425.7 g, 2.34 mol) 및 주입용 증류수 (6.1 L)에 용해시키고, 아세트산 (8 L) 및 2M 황산 (1864 mL, 3.73 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 종자 결정 (16 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 수득한 결정을 여과하여 수합하고, 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (20 L)로 세척하였다. 일정한 중량에 도달할 때까지 결정을 완전 흐름(through-flow)으로 건조하였다. 수율: 1390 g (74%)
실시예 21
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (94.8 g, 138 mmol)를 25% 수성 암모니아 (10.4 g, 153 mmol) 및 주입용 증류수 (406 mL)에 용해시키고, 아세트산 (500 mL) 및 10% 황산 (88.3 g, 90 mmol)을 첨가하였다. 종자 결정 (80 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 매 30 분마다 한번씩 총 5 시간 동안 교반한 후, 밤새 방치하였다. 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (500 mL)을 첨가하였다. 결정을 여과 하여 수합하고, 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (200 mL)로 3회 세척하였다. 일정한 중량에 도달할 때까지 결정을 완전 흐름으로 건조하였다. 수율: 75.5 g (71.5%)
물리화학적 데이터는 실시예 1에서와 동일하였다.
실시예 22
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (10 g, 14.6 mol)를 25% 암모니아 수용액 (2.18 g, 32.1 mmol), D-만니톨 (2.66 g, 14.6 mol) 및 주입용 증류수 (38 mL)에 용해시키고, 아세트산 (50 mL) 및 2M 황산 (12 mL, 24.0 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 종자 결정 (0.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 추가로 교반하였다. 수득한 결정을 여과하여 수합하고, washed 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (50 mL)로 2회, 주입용 증류수/아세트산 (1:4) 혼합물 (50 mL)로 2회, 에탄올/아세트산 (1:1) 혼합물 (50 mL)로 1회 세척하였다. 일정한 중량에 도달할 때까지 결정을 완전 흐름으로 건조하였다. 수율: 6.53 g (60%)
물리화학적 데이터는 실시예 1에서와 동일하였다.
실시예 23
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 아세트산과의 결정
참조예 25의 방법에 따라 컬럼 크로마토그래피에 의해 수득한 2나트륨 3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포네이트아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 수용액을 감압 하에서 농축하여 52.2 g으로 수득하였다 (함량 19.2%, 13.7 mmol). 아세트산 (52.2 mL) 및 1M 황산 (27.4 mL, 27.4 mmol)을 용액에 첨가하였다. 종자 결정을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 1 시간 동안 방치하였다. 결정을 여과하여 수합하고, 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (100 mL) 및 주입용 증류수 (200 mL)로 세척하였다. 일정한 중량에 도달할 때까지 결정을 진공에서 건조하였다. 수율: 7.02 g (68.8%)
실시예 24
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트ㆍ아세트산 용매화물
주입용 증류수 (15 L) 중의 아세트산나트륨 (1001 g, 12.2 mol) 용액에 3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (3740 g, 5.46 mol)를 용해를 위해 첨가하였다. 혼합물을 0.2 ㎛ 막 필터를 통과시키고, 주 입용 증류수 (9 L)로 세척하였다. 여과물 및 세척물의 혼합물에 아세트산 (28 L)을 첨가한 후, 2M 황산 (4.35 L)을 첨가하고, 종자 결정 (3.74 g)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 주입용 증류수/아세트산 (1:1) 혼합물 (75 L), 주입용 증류수/아세트산 (1:4) 혼합물 (19 L) 및 에탄올/아세트산 (1:1) 혼합물 (19 L)로 교반하면서 세척하였다. 이슬점이 -5℃인 공기를 통과시켜 결정을 건조하였다. 수율: 2011 g (49%)
도 5에, 이 실시예에서 수득한 화합물의 분말 X선 회절 스펙트럼 (Cu, 40 kV, 50 mA)을 나타내었으며, 여기에서 가로축은 회절각 (2θ)을 나타내고, 세로축은 최고 강도를 나타낸다.
참조예 1
벤즈히드릴 7β-아미노-3-[4-(4-피리딜)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트
벤즈히드릴 7β-페닐아세틸아미노-3-[4-(4-피리딜)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 (4.15 g, 6.0 mmol)를 디클로로메탄 (60 mL) 및 피리딘 (0.726 mL, 9.0 mmol)에 용해시키고, 오염화인 (1.87 g, 9.0 mmol)을 연속적으로 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 빙냉 하에 1 시간 동안 교반하였다. 이소부탄올 (8.0 mL)을 반응 혼합물에 한번에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이소프로필 에테르 (300 mL)를 적가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 용매를 기울여 따르기 하여 제거하였다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트 (600 mL)에 현탁시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (200 mL)을 적가한 후, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 취하고, 황산마그네슘으로 건조 하고 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 이소프로필 에테르 (60 mL)를 잔류물에 첨가하고, 침전된 분말을 여과하여 수합하고, 이소프로필 에테르 (20 mL)로 세척하고, 감압 하에서 건조하였다. 수율: 3.18 g (95%)
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 3.51, 3.77 (2H,ABq,J=18Hz), 4.82 (1H,d,J =5Hz), 5.02 (1H,d,J=5Hz), 7.01 (1H,s), 7.2-7.5 (10H,m), 7.71 (1H,s), 7.73, 8.68 (각각 2H,d,J=6Hz).
참조예 2
벤즈히드릴 7β-t-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(4-피리딜)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트
벤즈히드릴 7β-아미노-3-[4-(4-피리딜)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 (3.0 g, 5.37 mmol)를 테트라히드로푸란 (40 mL)에 현탁시키고 및 디부틸 디카보네이트 (2.34 g, 10.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 실리카 겔 컬럼 (30 g)에 적용하였다. 에틸 아세테이트로 용리된 표제 화합물을 포함하는 분획을 수합하고, 용매를 감압 하에서 증발 제거하였다. 이소프로필 에테르 (50 mL)를 잔류물에 첨가하고, 침전된 분말을 여과하여 수합하고, 이소프로필 에테르 (10 mL)로 세척하고, 감압 하에서 건조하였다. 수율: 1.4 g (40%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H,s), 3.51, 3.74 (2H,ABq,J=18Hz), 5.04 (1H,d, J=5Hz), 5.40 (1H,d,J=10Hz), 5.69 (1H,dd,J=5&10Hz), 7.00 (1H,s), 7.1-7.5 (10H,m), 7.70-7.74 (3H,m), 8.67 (2H,d,J=6Hz).
참조예 3
벤즈히드릴 7β-t-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 요오다이드
벤즈히드릴 7β-t-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(4-피리딜)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 (1.3 g, 1.97 mmol)를 디메틸포름아미드 (2.6 mL)에 용해시키고, 요오도메탄 (1.23 mL, 19.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 디에틸 에테르 (100 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 침전된 분말을 여과하여 수합하고, 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하고, 감압 하에서 건조하였다. 수율: 1.57 g (99%)
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.41 (9H,s), 3.68, 3.97 (2H,ABq,J=18Hz), 4.34 (3H,s), 5.29 (1H,d,J=5Hz), 5.67 (1H,dd,J=5&8.6Hz), 6.96 (1H,s), 7.1-7.5 (10H,m), 8.16 (1H,d,J=8.6Hz), 8.53, 9.00 (각각 2H,d,J=6.6Hz), 9.02 (1H,s).
참조예 4
7β-아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 ㆍ디히드로클로라이드
벤즈히드릴 7β-t-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 요오다이드 (1.3 g, 1.62 mmol)를 아세토니트릴 (3 mL)에 용해시키고, 진한 염산 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 35-40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 에탄올 (30 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 침전된 분말을 여과하여 수합하고, 에탄올 (10 mL)로 세척하고, 감압 하에서 건조하였다. 수율: 239 mg (31%)
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 3.82, 3.96 (2H,ABq,J=18Hz), 4.35 (3H,s), 5.27 (1H,d,J=5Hz), 5.40 (1H,d,J=5Hz), 8.61, 9.06 (각각 2H,d,J=6Hz), 9.16 (1H,s).
참조예 5
4-(4-피리딜)-1,3-티아졸-2-티올 나트륨 염
4-(4-피리딜)-1,3-티아졸-2-티올 (194 g, 1.0 mol, 분말)을 8N 수산화나트륨 수용액 (1.25 L, 10 mol)에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 8N 수산화나트륨 수용액 (0.4 L)으로 세척하였다. 수득한 습윤 결정을 이소프로필 알콜 (200 mL)로부터 재결정하여 표제 화합물 (166 g, 0.77 mol)을 황색 결정으로서 수득하였다. 수율 77%.
융점: 272℃ (분해).
C8H5N2S2Naㆍ0.75H2O에 대한
분석 계산치: C 41.82, H 2.85, N 12.19.
실측치: C 41.78, H 2.98, N 12.11.
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 7.35 (1H,s), 7.71 (2H,d,J=6.2Hz), 8.48 (2H,d, J=6.2Hz).
참조예 6
4-(4-피리딜)-1,3-티아졸-2-티올 나트륨 염
4-(4-피리딜)-1,3-티아졸-2-티올 (194 g, 1.0 mol)을 메탄올 (1 L)에 현탁시키고, 소듐 메틸레이트 (71.5 g, 1.2 mol)의 분말을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 50-60 mL로 농축하였다. 혼합물을 냉장고에 밤새 보관하였다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 진공에서 오산화인의 존재 하 40℃에서 건조하여 표제 화합물 (160 g, 0.74 mol)을 수득하였다. 수율: 74%.
참조예 7
벤즈히드릴 7β-[(페닐아세틸)아미노]-3-[(메틸술포닐)옥시]-3-세펨-4-카르복실레이트
벤즈히드릴 7β-[(페닐아세틸)아미노]-3-히드록시-3-세펨-4-카르복실레이트 (500 g, 1 mol)를 아세토니트릴 (2 L)에 용해시키고 에틸디이소프로필아민 (183 mL, 1.05 mol)을 10 분 이상 -40℃ 에서 교반하면서 적가하였다. 그 다음, 메탄술포닐 클로라이드 (86 mL, 1.1 mol)를 10 분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 -40℃에서 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (8 L)에 붓고 침전물을 여과하여 수합하였다. 침전물을 물 (2L) 및 에틸 아세테이트 (300 mL)로 세척하고 감압 하에 서 건조하여 표제 화합물 (544 g, 0.94 mol)을 담황색 결정으로서 수득하였다. 수율: 94%.
융점: 157℃.
C29H26N2O7S2 에 대한
분석 계산치: C 60.19, H 4.53, N 4.84, S 11.08.
실측치: C 59.86, H 4.72, N 4.73, S 10.77.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.79 (3H, s), 3.48-3.75 (4H, m), 5.02 (1H, d, J = 5.2Hz), 5.90 (1H, dd, J = 5.2Hz, 8.8Hz), 6.24 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.93 (1H, s), 7.24-7.41 (15H, m)
참조예 8
벤즈히드릴 7β-[(페닐아세틸)아미노]-3-[(메틸술포닐)옥시]-3-세펨-4-카르복실레이트
벤즈히드릴 7β-[(페닐아세틸)아미노]-3-히드록시-3-세펨-4-카르복실레이트 (500 g, 1 mol)를 아세톤 (2 L)에 용해시키고 메탄술포닐 클로라이드 (86 mL, 1.1 mol)를 10 분에 걸쳐 -20℃에서 교반하면서 적가하였다. 그 다음, 에틸디이소프로필아민 (183 mL, 1.05 mol)을 30 분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 -20℃에서 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (8 L)에 붓고 침전물을 여과하여 수합하였다. 그 다음 침전물을 물 (2 L) 및 에틸 아세테이트 (300 mL)로 세척하고, 감압 하에서 건조하여 표제 화합물 (523 g, 0.90 mol)을 수득하였다. 수율: 90%.
참조예 9
벤즈히드릴 7β-[(페닐아세틸)아미노]-3-[4-피리딜-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트
참조예 5 의 방법에 따라 제조된 4-(4-피리딜)-1,3-티아졸-2-티올 나트륨염 (194 g, 1 mol)을 테트라히드로푸란 (1.5 L)에 현탁시키고 테트라히드로푸란 (3.0 L)에 용해된 벤즈히드릴 7β-[(페닐아세틸)아미노]-3-[(메틸술포닐)옥시]-3-세펨-4-카르복실레이트 (196 g, 0.91 mol)를 빙냉 하에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 포화 염수 (7 L)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 L)로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (5 L)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 결정으로서 수득하였다. 결정을 에틸 아세테이트 (0.5 L)에 현탁시키고, 유리 필터 상에서 여과하여 수합하고 메탄올 (1 L ×2)로 세척하였다. 결정을 진공에서 건조하여 표제 화합물 (412 g, 0.71 mol)을 수득하였다. 수율: 78%.
융점: 134℃.
C36H28N4O4S30ㆍ0.5H2O 에 대한
분석 계산치: C 63.05, H 4.11, N 8.17, S 14.02.
실측치: C 63.16, H 4.15, N 8.27, S 13.98.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.41-3.73 (4H, m), 5.02 (1H, d, J = 4.8Hz), 5.84 (1H, dd, J = 4.8Hz, 8.8Hz), 6.23 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.97 (1H,s), 7.27-7.72 (17H, m), 7.73 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 6.2Hz).
참조예 10
벤즈히드릴 7β-[(페닐아세틸)아미노]-3-[4-피리딜-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트
4-(4-피리딜)-1,3-티아졸-2-티올 (225 g, 1.16 mol)을 테트라히드로푸란 (1.5 L)에 현탁시키고 28% 나트륨 메틸레이트-메탄올 용액 (235 g, 1.22 mol)을 25 ℃에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고 테트라히드로푸란 (3.5 L)에 용해된 벤즈히드릴 7β-[(페닐아세틸)아미노]-3-[(메틸술포닐)옥시]-3-세펨-4-카르복실레이트 (479 g, 0.83 mol)를 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 아세트산 (50 mL), 메탄올 (5 L) 및 물 (7 L) 의 혼합물을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 침전된 결정을 여과하여 수합하였다. 수득된 결정을 메탄올 (1 L ×2)로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물 (438 g, 0.63 mol)을 수득하였다. 수율: 76%.
참조예 11
벤즈히드릴 7β-[(페닐아세틸)아미노]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 요오다이드
벤즈히드릴 7β-[(페닐아세틸)아미노]-3-[4-피리딜-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 (300 g, 0.43 mol)를 테트라히드로푸란 (0.6 L)에 용해시키고 메틸 요오다이드 (324 g, 2.17 mol)를 25℃에서 첨가하였다. 8 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (6 L)에 부었다. 침전물을 여과하여 수합하였다. 수득된 침전물을 에틸 아세테이트 (0.5 L) 및 디에틸 에테르 (1 L)로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물 (351 g, 0.42 mol)을 황색 분말로서 수득하였다. 수율: 97%.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.58 (2H, dd, J = 4.8Hz, 6.6Hz), 3.74 (2H, brs), 4.35 (3H, s), 5.11 (1H, d, J = 4.8Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.8Hz), 6.95 (1H, s), 7.18-7.42 (15H, m), 8.30 (2H, d, J = 6.6Hz), 8.41 (1H, s), 8.75 (2H, d, J = 6.6Hz).
참조예 12
벤즈히드릴 7β-[(페닐아세틸)아미노]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 요오다이드
벤즈히드릴 7β-[(페닐아세틸)아미노]-3-[4-피리딜-2-티아졸릴티오]- 3-세펨-4-카르복실레이트 (300 g, 0.43 mol)를 N,N-디메틸포름아미드 (0.6 L)에 용해시키고, 메틸 요오다이드 (648 g, 4.34 mol)를 25℃에서 첨가하였다. 16 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (6 L)에 붓고, 침전물을 여과하여 수합하였다. 침전물을 에틸 아세테이트 (0.5 L) 및 디에틸 에테르 (1 L)로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물 (317 g, 0.39 mol)을 황색 분말로서 수득하였다. 수율: 89%.
참조예 13
벤즈히드릴 7β-아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카 르복실레이트 클로라이드 모노히드로클로라이드
오염화인 (312 g, 1.44 mol)을 디클로로메탄 (2.8 L)에 현탁시키고, 피리딘 (115 g, 1.44 mol)을 빙냉 하에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 벤즈히드릴 7β-[(페닐아세틸)아미노]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 요오다이드의 분말 (400 g, 0.48 mol)을 10 분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 이소부틸 알콜 (5.6 L)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음 에틸 아세테이트 (6 L)를 첨가하고 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 유리 필터 상에서 여과하여 수합하고, 에틸 아세테이트 (0.5 L) 및 디에틸 에테르 (1 L)로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물 (270 g, 0.42 mol)을 담황색 분말로서 수득하였다. 수율: 87%.
1H-NMR(DMSO-d 6) δ: 3.94 (2H, brs), 4.35 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 5.0Hz), 5.45 (1H, d, J = 5.0Hz), 6.99 (1H, s), 7.25-7.40 (10H, m), 8.59 (2H, d, J = 7.0Hz), 9.07 (2H, d, J = 7.0Hz), 9.19 (1H, s).
참조예 14
7β-아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드
벤즈히드릴 7β-아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 클로라이드 모노히드로클로라이드 (430 g, 0.66 mol)를 아세 토니트릴 (3.5 L)에 현탁시키고 진한 염산 (3.5 L)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트 (7 L)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수합하고, 아세토니트릴 (1L ×2)로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물 (236 g, 0.49 mol)을 담황색 결정으로서 수득하였다. 수율: 74%.
융점: 202℃ (분해)
C16H14N4O3S3ㆍ2HCl 에 대한
분석 계산치: C 40.08, H 3.36, N 11.69, S 20.07.
실측치: C 39.83, H 3.43, N 11.78, S 20.03.
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 3.90 (2H, dd, J = 17.2Hz, 17.6Hz), 4.35 (3H, s), 5.26 (1H, d, J = 5.0Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.61 (2H, d, J = 7.0Hz), 9.05 (2H, d, J = 7.0Hz), 9.17 (1H, s).
참조예 15
7β-아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드
오염화인 (31.2 g, 144 mmol)을 디클로로메탄 (250 mL)에 현탁시키고 피리딘 (11.5 g, 144 mmol)을 빙냉 하에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 벤즈히드릴 7β-[(페닐아세틸)아미노]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 요오다이드의 분말 (41.7 g, 48 mmol)을 10 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 이소부틸 알콜 (250 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 100 mL 로 농축하고 아세토니트릴 (250 mL)을 첨가한 후, 진한 염산 (250 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수합하고, 아세토니트릴 (100 mL ×2)로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물 (14.5 g, 0.30 mol)을 수득하였다. 수율: 63%.
참조예 16
7β-아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 모노히드로클로라이드
7β-아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트의 동결 건조물 (5.8 g, 14.3 mmol)을 물 (290 mL)에 용해시키고 1N 염산을 빙냉 하에서 첨가하여 pH 를 1.3 으로 조정하였다. 용액을 감압 하에서 약 30 mL 로 농축하고, 에탄올 (70 mL)을 빙냉 하에서 교반하면서 점차적으로 첨가하였다. 혼합물을 빙냉 하에 2 시간 동안 방치하였다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 에탄올/물 (5:1, 30 mL)로 세척하고 감압 하에서 건조하였다. 수율: 4.1g (65%)
융점: 120-140℃ (분해)
C16H15N4O3S3Clㆍ3.0H2O 에 대한
분석 계산치 : C 38.67, H 4.26, N 11.27, Cl 8.00.
실측치 : C 38.58, H 3.92, N 11.26, Cl 8.18.
1H-NMR (D2O) δ: 3.64, 3.99 (2H, ABq, J = 18Hz), 4.37 (3H, s), 5.23 (1H, d, J = 5Hz), 5.44 (1H, d, J = 5Hz), 8.31, 8.76 (각각 2H, d, J = 7Hz), 8.51(1H, s).
IR (KBr) cm-1 : 3400, 1800, 1770, 1640, 1530, 1405, 1330, 1190, 1020.
참조예 17
2-(5-디클로로포스포릴아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세틸 클로라이드
오염화인 (1.46 g, 7.0 mmol)를 에틸 아세테이트 (4.17 mL)에 현탁시키고 혼합물을 빙냉 하에서 5 분 동안 건조하였다. 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트산 (600 mg, 2.77 mmol)을 용해를 위해 빙냉 하에서 교반하면서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 빙냉 하에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 용해를 위해 빙냉 하에서 톨루엔 (16.8 mL) 으로 희석하였다. 상기 용액에 -5℃ 이하로 냉각된 포화 염수 (11.1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 유기층을 교반하지 않고 분리하여 취하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 모액을 감압 하에서 증발 제거하고 잔류물을 빙냉 하에서 30 분 동안 방치하였다 (결정이 잔류 오일로부터 침전되었다). 디이소프로필 에테르/n-헥산 (1:1, 5.67 mL)을 첨가하고 결정을 스파츄라로 분쇄하였다. 혼합물을 빙냉 하에서 15 분 동안 방치하였다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 디이소프로필 에테르/n-헥산 (1:1, 5.67 mL) 으로 세척하고 감압 하에서 건조하였다. 수율: 631 mg (64%)
융점: 116-119℃
C6H6N4O3SCl3P 에 대한
분석 계산치 : C 20.50, H 1.72, N 15.94, P 8.81.
실측치 : C 20.52, H 1.77, N 15.99, P 8.90.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J = 7Hz), 4.45 (2H, q, J = 7Hz), 8.81 (1H, br s).
IR (KBr) cm-1: 3063, 2984, 1784, 1593, 1223, 1057.
참조예 18
2-(5-디클로로포스포릴아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세틸 클로라이드
오염화인 (78 g, 375 mmol)를 에틸 아세테이트 (225 mL)에 현탁시키고 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트산 (32.4 g, 150 mmol)을 빙냉 하에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 빙냉 하에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 용해를 위해 빙냉 하에서 톨루엔 (900 mL) 으로 희석하였다. 상기 용액에 -5℃ 이하로 냉각된 포화 염수 (600 mL)를 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 유기층을 분 리하여 취하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 모액을 감압 하에서 증발 제거하였다 (결정이 침전되었다). 디이소프로필 에테르 (300 mL)를 첨가하고 결정을 스파츄라로 분쇄하였다. 혼합물을 빙냉 하에서 30 분 동안 교반하고 30 분 동안 방치하였다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 디이소프로필 에테르 (20 mL)로 세척하고 감압 하에서 건조하였다. 수율: 23.5 g (45%)
융점: 116-119℃
C6H6N4O3SCl3P 에 대한
분석 계산치 : C 20.50, H 1.72, N 15.94, P 8.81.
실측치 : C 20.52, H 1.77, N 15.99, P 8.90.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J = 7Hz), 4.45 (2H, q, J = 7Hz), 8.81 (1H, br s).
IR (KBr) cm-1: 3063, 2984, 1784, 1593, 1223, 1057.
참조예 19
2-(5-디클로로포스포릴아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세틸 클로라이드
2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트산 (1.0 kg, 4.6 mol)을 에틸 아세테이트 (2.4 L) 및 디이소프로필 에테르 (1.6 L)에 현탁시키고, 질소 기체 치환으로 -1℃ 이하로 냉각시켰다. 오염화인 (2.0 kg, 9.6 mol)을 5℃ 이하에서 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 디이소프로필 에테르 (2.0 L), 물 (120 mL) 및 n-헥산 (12 L)을 2℃ 이하에서 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 질소 스트림 하에서 여과하여 수합하고, 디이소프로필 에테르/n-헥산 (1:2, 2.0 L) 및 n-헥산 (2.0 L) 으로 세척하고 질소 스트림 하에서 완전흐름으로 건조하였다. 수율: 876.0 g (49.7%)
참조예 20
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트
2나트륨 3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포네이트아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (1.43 g, 1.96 mmol)를 실온에서 1%(v/v) 수성 아세트산 (14 mL)에 점차적으로 용해시켰다. 용액을 SP-207 칼럼 (60 mL)에 충전하였다. 2%(w/v) 염수 (180 mL) 및 3%(v/v) 수성 에탄올 (60 mL) 로의 연속 용리 후, 10%(v/v) 수성 에탄올로 용리된 표제 화합물을 함유하는 분획 (1500 mL)을 수합하고 감압 하에서 약 20 mL 로 농축하였다. 6N 염산 (약 1.5 mL)을 빙냉 하에서 교반하면서 점차적으로 첨가하여 pH 0.5 로 조정하였다. 백색 분말이 침전되었다. 이것을 빙냉 하에서 30 분 동안 방치하고 침전된 결정을 여과하여 수합하고 증류수 (2 mL)로 3회 세척하였다. 분자체 3A (1/16)를 건조제로 사용하여, 분말을 감압 하에서 일정 중량으로 건조하였다. 수율: 800 mg (59%)
C22H21N8O8S4Pㆍ2.0H2O 에 대한
분석 계산치 : C 36.66, H 3.50, N 15.55, P 4.30.
실측치 : C 36.94, H 3.46, N 15.57, P 3.95.
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 3.58, 3.94 (2H, ABq, J = 18Hz), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.33 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 5Hz), 5.90 (1H, dd, J = 5 & 8Hz), 8.51 (2H, d, J = 6Hz), 8.99 (3H, m), 9.30 (1H, m), 9.70 (1H, d, J = 8Hz).
IR (KBr) cm-1: 3055, 1778, 1682, 1643, 1520, 1385, 1190, 1038.
참조예 21
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트
2나트륨 3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포네이트아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 (128 g, 1.96 mmol)를 실온에서 1%(v/v) 수성 아세트산 (1.28 L)에 점차적으로 용해시켰다. 용액을 SP-207 칼럼 (2.5 L)에 충전하였다. 1%(v/v) 수성 아세트산 (9 L) 으로 용리 후, 0.1M 나트륨 아세테이트 : 0.1M 아세트산 : 에탄올 (960:30:110)로 용리된 표제 화합물을 함유하는 분획 (32 L)을 수합하고 감압 하에서 약 700 mL 로 농축하였다. 6N 염산 (480 mL)을 빙냉 하에서 교반하면서 점 차적으로 첨가하여 pH 를 0.5 로 조정하였다. 백색 분말이 침전되었다. 이것을 빙냉 하에서 30 분 동안 방치하고 침전된 결정을 여과하여 수합하고 증류수 (300 mL)로 세척하였다. 분자체 3A (1/16)를 건조제로 사용하여, 분말을 감압 하에서 일정 중량으로 건조하였다. 수율: 60.9 g (68%)
C22H21N8O8S4Pㆍ2.0H2O 에 대한
분석 계산치 : C 36.66, H 3.50, N 15.55, P 4.30.
실측치 : C 36.94, H 3.46, N 15.57, P 3.95.
1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 3.58, 3.94 (2H, ABq, J = 18Hz), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.33 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 5Hz), 5.90 (1H, dd, J = 5 & 8Hz), 8.51 (2H, d, J = 6Hz), 8.99 (3H, m), 9.30 (1H, m), 9.70 (1H, d, J = 8Hz).
IR (KBr) cm-1: 3055, 1778, 1682, 1643, 1520, 1385, 1190, 1038.
참조예 22
2나트륨 3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포네이트아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트
7β-아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 1.30 kg (2.71 mol)를 물 (7.80 L)에 현탁시키고 3M 나트륨 아세테이트 (1.81 L, 5.42 mol) 및 트리에틸아민 (2.0 L, 14.4 mol)을 빙냉 하에서 연속적으로 첨가하였다. 2-(5-디클로로포스포릴아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세틸 클로라이드 (1143.7 g, 3.25 mol)를 테트라히드로푸란 (3.1 L)에 용해시키고 용액을 -20℃ 이하로 냉각시키고 상기의 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물의 온도를 15-25℃로 상승시키고, 3M 나트륨 아세테이트 (5.78 L, 17.4 mol) 및 에틸 아세테이트 (6.50 L)를 분별을 위해 연속으로 첨가하였다. 에탄올 (30 L)을 수성층에 적가하고, 빙냉 후, 침전된 결정을 여과하여 수합하고 물/에탄올 (1:2, 6.5 L) 및 에탄올 (13 L)로 연속으로 세척하였다. 완전흐름 건조 후, 분말을 희석 염수 (19.5 L)에 용해시키고 용액을 칼럼 크로마토그래피용 원액으로서 사용하였다. 수율: 23.3 kg (함량 6.61%, 수율 : 78%)
참조예 23
2나트륨 3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포네이트아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트
7β-아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 (5.0 g, 10.41 mmol)를 물/테트라히드로푸란 (5:1, 30 mL)에 현탁시키고 3M 나트륨 아세테이트 (6.9 mL, 20.8 mmol)를 적가하였다. 트리에틸아민 (7.2 mL, 52.0 mmol)을 빙냉 하에서 첨가하였다. 2-(5-디클로로포스포릴아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세틸 클로라이드 (5.87 g, 16.7 mmol)를 테트라히드로푸란 (12 mL)에 용해시키고 상기 언급된 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물 의 온도를 15-30℃로 상승시키고, 3M 나트륨 아세테이트 (28.4 mL, 85.3 mmol) 및 에틸 아세테이트 (25 mL)를 분별을 위해 연속으로 첨가하였다. 에탄올 (120 mL)을 수성층에 적가하고, 빙냉 후, 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 물/에탄올 (1:2) 및 에탄올로 연속으로 세척하고, 완전흐름으로 건조하였다. 수율: 7.78 g (함량 66.2%, 수율: 70%)
참조예 24
2나트륨 3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포네이트아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트
7β-아미노-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트 (5.00 g, 10.4 mmol)를 물/아세토니트릴 (10:1, 33 mL)에 현탁시키고 트리에틸아민 (19.1 mL, 70.7 mmol) 의 일부를 빙냉 하에서 첨가하였다. 2-(5-디클로로포스포릴아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세틸 클로라이드 (5.87 g, 16.6 mmol)를 아세토니트릴 (12 mL)에 용해시키고 상기의 반응 혼합물에 적가하면서 트리에틸아민의 나머지를 적가하였다. 혼합물의 온도를 25℃로 상승시키고, 3M 나트륨 아세테이트 (19.1 mL, 57.2 mmol) 및 에틸 아세테이트 (25 mL)를 분별을 위해 연속으로 첨가하였다. 에탄올 (120 mL)을 수성층에 적가하고, 빙냉 후, 침전된 결정을 여과하여 수합하였다. 분말을 물/에탄올 (1:2, 25 mL) 및 에탄올 (50 mL)로 연속으로 세척하고, 완전흐름으로 건조하였다. 수율: 6.78 g (함량 73.1%, 수율: 68%)
참조예 25
2나트륨 3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포네이트아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 정제
2나트륨 3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포네이트아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 수용액 (7.33 kg, 함량 4.98%, 0.516 mol)을 SP-207 칼럼 크로마토그래피 (18 L)에 적용하고 묽은 염수 및 수성 에탄올로 연속으로 용리하였다. 생성된 주 용리액을 증발기로 농축하였다. 회수량: 2.16 kg (함량 14.4%, 수율: 83%)
참조예 26
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트
활성탄 (15.3 g)을 2나트륨 3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포네이트아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 수용액 (1.89 kg, 함량 16.1%, 0.419 mol)에 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 활성탄을 여과 제거한 후, 잔류물을 물로 세척하였다. 물을 여과물에 첨가하여 3.96 kg 이 되도록 하였다. 아세트산 (95.0 mL, 1.68 mol)을 첨가하고 에탄올 (4 L)을 첨가하였다. 6N 염산 (154 mL, 0.922 mol)을 첨가하고 혼합물을 빙냉시켰다. 침전된 결정을 여과하여 수합하였다. 분말을 물/에탄올 (1.0:1.1, 0.71 L) 및 에탄올 (2.1 L)로 연속으로 세척하고 완전흐름으로 건조하였다. 수율: 249.7 g (함량 90.8%, 수율: 80%)
참조예 27
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트
물을 2나트륨 3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2- (5-포스포네이트아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 수용액 (57.3 g, 함량 8.73%, 6.86 mmol)에 첨가하여 65 g 이 되도록 하였다. 아세트산 (1.57 mL, 26.2 mmol) 및 에탄올 (65 mL)을 실온에서 첨가하고 10% 황산 (8.7 mL, 8.88 mmol)을 적가하였다. 빙냉 하에서 교반 후, 침전된 결정을 여과하여 수합하였다. 분말을 물/에탄올 (1:1, 10 mL) 및 에탄올 (30 mL)로 연속으로 세척하고 진공에서 건조하였다. 수율: 3.8 g (81%)
참조예 28
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트
물을 2나트륨 3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포네이트아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 수용액 (664 g, 함량 12.1%, 0.114 mol)에 첨가하여 1044 g 이 되도록 하였다. 6N 염산 (56.9 mL, 0.341 mol)을 10℃ 이하에서 적가하고, 교반 후, 침전된 결정을 여과하여 수합하였다. 분말을 물 (563 mL)로 세척하고 진공에 서 건조하였다. 수율: 81.4 g (함량 81.6%, 수율 81%)
참조예 29
4-(4-피리딜)-1,3-티아졸-2-티올
4-(4-피리딜)-1,3-티아졸-2-티올ㆍ히드로브로마이드 (89.3 g, 0.32 mol)를 질소 스트림하에서 물 (627 mL)에 현탁시키고, 25% 수산화나트륨 수용액 (110.5 g, 0.69 mol)을 용해를 위해 첨가하였다. 불용성 재료를 여과하고 물 (100 mL)로 세척하였다. 35% 염산 (31 mL)을 여과물에 첨가하여 pH 6.8 로 조정하였다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 물 (20 mL) 및 메탄올 (20 mL)로 세척하였다. 수득된 결정을 메탄올 (627 mL)에 현탁시켰다. 2 시간 동안 교반 후, 결정을 여과하고 건조하였다. 수율: 47.6 g (75.6%)
참조예 30
벤즈히드릴 7β-[(페닐아세틸)아미노]-3-[4-(4-피리딜)-2-티아졸릴티오]-3-세펨-4-카르복실레이트
벤즈히드릴 7β-[(페닐아세틸)아미노]-3-[(메틸술포닐)옥시]-3-세펨-4-카르복실레이트 (900 g, 1.56 mol)를 테트라히드로푸란 (3.6 L)에 용해시키고 -3℃로 냉각시켰다. 동일 온도를 유지하면서, 참조예 29 에서와 동일한 방식으로 수득된 4-(4-피리딜)-1,3-티아졸-2-티올 (362.5 g, 1.87 mol) 의 28% 나트륨 메틸레이트-메탄올 용액 (360 g, 1.87 mol), 및 테트라히드로푸란 (720 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 아세트산 (18.7 g)을 첨가하고 30 분 동안 교반 후, 메탄올 (9 L) 및 물 (5.4 L)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하여 수합하고, 메탄올 (16 L)로 세척하고 진공에서 건조하였다. 수율: 884 g (84%)
실험예 1
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트와 아세트산의 결정 (102.4 mg, 0.131 mmol), 및 탄산수소나트륨 (27.6 mg, 0.328 mmol)을 유리병에 충전하고, 그 다음 생리 식염수 (0.918 mL)를 점차적으로 첨가하였다. 상기 화합물들은 이산화탄소를 발생시키면서 용해되어 투명 용액을 생성하였다. 상기 용액을 생리 식염수로 희석시켜 2.0 mL 가 되도록 함으로써, 50 mg/mL 농도의 약물 용액을 제조하였다.
실험예 2
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트와 프로피온산의 결정 (101.9 mg, 0.129 mmol), 및 탄산수소나트륨 (27.1 mg, 0.322 mmol)을 유리병에 충전한 후, 생리 식염수 (0.902 mL)를 점차적으로 첨가하였다. 상기 화합물들은 이산화탄소를 발생시키면서 용해되어 투명 용액을 생성하였다. 상기 용액을 생리 식염수으로 희석하여 2.0 mL 가 되도록 함으로써, 50 mg/mL 농도의 약물 용액을 제조하였다.
실험예 3
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노- 1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트ㆍ아세트산 용매화물 (250 mg, 0.336 mmol), 탄산나트륨 (42.7 mg, 0.403 mmol) 및 나트륨 히드로술파이트 (29.2 mg, 0.168 mmol)를 유리병에 충전한 후, 생리 식염수 (5 mL)를 첨가하여 투명 용액을 수득하였다.
실험예 4
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트ㆍ아세트산 용매화물 (250 mg, 0.336 mmol), 탄산나트륨 (42.7 mg, 0.403 mmol) 및 나트륨 술파이트 (21.2 mg, 0.168 mmol)를 유리병에 충전한 후, 생리 식염수 (5 mL)를 첨가하여 투명 용액을 수득하였다.
실험예 5
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트ㆍ아세트산 용매화물 (250 mg, 0.336 mmol), 탄산나트륨 (42.7 mg, 0.403 mmol) 및 나트륨 술파이트 (0.42 mg, 0.003 mmol)를 유리병에 충전한 후, 생리 식염수 (5 mL)를 첨가하여 투명 용액을 수득하였다.
실험예 6
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트ㆍ아세트산 용매화물 (250 mg, 0.336 mmol) 및 탄산나트륨 (42.8 mg, 0.403 mmol) 을 유리병에 충전한 후, 나트륨 술파이트 (1.25 mg)를 함유하는 5% 글루코스 용액 (5 mL)을 첨가하여 투명 용액을 수득하였다.
실험예 7
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트ㆍ아세트산 용매화물 (250 mg, 0.336 mmol) 및 탄산나트륨 (42.8 mg, 0.403 mmol)을 유리병에 충전한 후, 나트륨 수소 술파이트 (1.25 mg)를 함유하는 5% 글루코스 용액 (5 mL)을 첨가하여 투명 용액을 수득하였다.
실험예 8
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트ㆍ아세트산 용매화물 (250 mg, 0.336 mmol) 및 탄산나트륨 (42.8 mg, 0.403 mmol)을 유리병에 충전한 후, 나트륨 피로술파이트 (1.25 mg)를 함유하는 5% 글루코스 용액 (5 mL)을 첨가하여 투명 용액을 수득하였다.
실험예 9
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트ㆍ아세트산 용매화물 (250 mg, 0.336 mmol) 및 탄산나트륨 (42.8 mg, 0.403 mmol)을 유리병에 충전한 후, L-시스테인 (1.25 mg)를 함유하는 5% 글루코스 용액 (5 mL)을 첨가하여 투명 용액을 수득하였다.
실험예 10
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트ㆍ아세트산 용매화물 (567 mg, 0.76 mmol), L-아르기닌 (381.6 mg, 2.19 mmol) 및 나트륨 술파이트 (4.6 mg, 0.036 mmol)를 유리병에 충전한 후, 생리 식염수 (50 mL)를 첨가하여 투명 용액을 수득하였다.
실험예 11
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트ㆍ아세트산 용매화물 (567 mg, 0.76 mmol), L-아르기닌 (381.6 mg, 2.19 mmol) 및 나트륨 술파이트 (18.4 mg, 0.15 mmol)를 유리병에 충전한 후, 생리 식염수 (50 mL)를 첨가하여 투명 용액을 수득하였다.
실험예 12
L-아르기닌 (81.4 mg, 3.2 당량) 및 나트륨 술파이트 (1.8 mg, 0.1 당량)를 3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트ㆍ아세트산 용매화물 (113.4 mg)에 첨가하고, 13P 유리병에 충전하였다. 공간을 저습 공기로 치환하여 약학 제제를 수득하였다.
수득된 배합물을 생리 식염수 (2 mL)에 용해시켰고, 이것은 24 시간 동안 투명하였다.
수득된 약학 제제의 안정성을 시험하였다. 배합물은 표 1 의 결과로 나타낸 바와 같이 안정하였다.
보존 조건 잔류율 용해 상태*
60℃ ×2주 97.7% 투명
60℃ ×4주 96.4% 투명
40℃/75%RH ×1개월 99.6% 투명
40℃/75%RH ×2개월 95.8% 투명
25℃ ×1개월 100.4% 투명
25℃ ×2개월 98.0% 투명
RH : 상대 습도 * : 생리 식염수 (2mL) 내 용해 후 24 시간 동안의 용해 상태
실험예 13
L-아르기닌 (763.3 mg, 3.0 당량) 및 나트륨 술파이트 (18.4 mg, 0.1 당량)를 3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트ㆍ아세트산 용매화물 (1.135 g)에 첨가하고 35K 유리병에 충전하였다. 공간을 저습 공기로 치환하여 약학 제제를 수득하였다.
수득된 배합물을 생리 식염수 (10 mL)에 용해시켰고, 이것은 24시간 동안 투명하였다.
실험예 14
3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸릴티오]-7β-[2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(Z)-에톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트ㆍ아세트산 용매화물 (1.135 g)을 35K 유리병에 충전하였다. 공간을 저습 공기로 치환하고 고무 마개로 밀봉하여 약학 제제를 수득하였다.
단독 사용 용매로서, L-아르기닌 (763.3 mg, 3.0 당량) 및 나트륨 술파이트 (18.4 mg, 0.1 당량)를 10 mL 의 증류수에 용해시키고 앰플 (10P)에 충전하였다. 공간을 질소로 치환하고 앰플을 용융 밀봉하였다.
상기의 배합물을 단독 사용 용매에 용해시켰다. 용액이 용해 후 24 시간 동안 투명하며, 이것은 실시예 14 에서와 동일한 수준의 주입을 나타낸다.
121℃ ×20 분에서 단독 사용 용매의 오토클레이빙(autoclaving) 후 L-아르기닌 함량 및 나트륨 술파이트 함량을 전위차계 및 이온 크로마토그래피로 각각 측정하였다. 표 2 에 나타낸 바와 같이, 단독 사용 용매는 오토클레이빙 후에도 품질의 악화를 나타내지 않았다.
오토클레이브 처리 L-아르기닌 나트륨 술파이트 함량 용해 상태
적용 100.2% 99.8% 투명
없음 99.0% 99.0% 투명
본 발명의 화합물 (특히 결정) 은 높은 고체 안정성을 나타내고 우수한 품질, 예컨대 가능한 장기 안정 보존성 등을 갖는 항균제 (특히 항 MRSA 제) 로서 사용될 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 Nos. 247966/2000 및 354959/2000 에 근거하고, 이의 내용은 본원에서 참조로 포함된다.

Claims (51)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112007077592517-pct00011
    [식 중, X는 CH3COOH 또는 CH3CH2COOH 이고, n은 0 내지 5임].
  2. 제 1 항에 있어서, 결정 형태인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X가 CH3COOH인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 분말 X선 회절에서 피크가 회절각 16.32, 19.06, 19.90, 20.98 및 23.24°± 0.2°에 있는 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, 분말 X선 회절에서 피크가 회절각 11.82, 17.16, 17.80, 19.32, 20.00, 21.20, 21.78, 22.94, 24.10 및 27.02°± 0.2°에 있는 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X가 CH3CH2COOH인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 분말 X선 회절에서 피크가 회절각 16.30, 18.84, 19.70, 21.80 및 23.18°± 0.2°에 있는 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물을 함유하는 항균제.
  10. 제 9 항에 있어서, 비강기관지(sinopulmonary) 감염 또는 요로 감염의 예방 또는 치료를 위한 항균제.
  11. [i] 하기 화학식 Ia의 화합물, [ii] CH3COOH 또는 CH3CH2COOH 및 [iii] 물을 혼합하고, 이들을 용해시켜 결정화가 일어나도록 하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 결정의 제조 방법:
    [화학식 Ia]
    Figure 112007077592517-pct00012
    [화학식 I]
    Figure 112007077592517-pct00013
    [식 중, X는 CH3COOH 또는 CH3CH2COOH이고, n은 0 내지 5임]:
  12. 제 11 항에 있어서, CH3COOH 또는 CH3CH2COOH : 물의 사용비 (부피비)가 1 : 0.1 - 10 인 제조 방법.
  13. [i] 하기 화학식 Ia의 화합물, [ii] CH3COOH 또는 CH3CH2COOH 및 [iii] 물을 혼합하고, 이들을 용해시켜 결정화가 일어나도록 함으로써 수득한 결정:
    [화학식 Ia]
    Figure 112007077592517-pct00014
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 9 항에 있어서, 포도상구균(staphylococcus) 감염의 예방 또는 치료를 위한 항균제.
  18. 제 17 항에 있어서, 메티실린(methicillin) 내성 황색 포도상구균(staphylococcus aureus) (MRSA) 감염의 예방 또는 치료를 위한 항균제.
  19. 결정 형태인 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112007077592517-pct00022
    [식 중, X는 CH3COOH 이고, n은 1임].
  20. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 및 pH 조절제를 함유하는 약학적 항균 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 pH 조절제가 염기성 아미노산, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염인 약학적 항균 조성물.
  22. 제 20 항에 있어서, 상기 pH 조절제가 L-아르기닌인 약학적 항균 조성물.
  23. 제 20 항에 있어서, 상기 pH 조절제가, 상기 조성물의 용액의 pH를 4 내지 10의 범위로 하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 약학적 항균 조성물.
  24. 제 20 항에 있어서, 상기 pH 조절제가, 상기 조성물의 용액의 pH를 4.5 내지 8.5의 범위로 하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 약학적 항균 조성물.
  25. 제 20 항에 있어서, 상기 pH 조절제가, 상기 조성물의 용액의 pH를 5.0 내지 8.0의 범위로 하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 약학적 항균 조성물.
  26. 제 20 항에 있어서, 상기 pH 조절제가, 상기 조성물의 용액의 pH를 5.0 내지 7.5의 범위로 하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 약학적 항균 조성물.
  27. 제 22 항에 있어서, 상기 L-아르기닌이, 상기 화합물의 양에 대해 0.1 내지5.0 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 약학적 항균 조성물.
  28. 제 22 항에 있어서, 상기 L-아르기닌이, 상기 화합물의 양에 대해 2.0 내지 3.5 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 약학적 항균 조성물.
  29. 제 22 항에 있어서, 상기 L-아르기닌이, 상기 화합물의 양에 대해 2.5 내지 3.2 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 약학적 항균 조성물.
  30. 제 20 항에 있어서, 환원성(reductability)을 갖는 가용화제를 추가 함유하는 약학적 항균 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 가용화제가 아황산나트륨, 히드로아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨 및 L-시스테인으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학적 항균 조성물.
  32. 제 30 항에 있어서, 상기 가용화제가, 상기 화합물에 대하여 0.001 내지 2.0 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 약학적 항균 조성물.
  33. 제 30 항에 있어서, 상기 가용화제가, 상기 화합물에 대하여 0.01 내지 0.5 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 약학적 항균 조성물.
  34. 제 30 항에 있어서, 상기 가용화제가, 상기 화합물에 대하여 0.05 내지 0.2 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 약학적 항균 조성물.
  35. 하기를 포함하는 주사제:
    제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 및 pH 조절제.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 pH 조절제가 염기성 아미노산, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염인 주사제.
  37. 제 35 항에 있어서, 상기 pH 조절제가 L-아르기닌인 주사제.
  38. 제 35 항에 있어서, 상기 pH 조절제가, 상기 조성물의 용액의 pH를 4 내지 10의 범위로 하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 주사제.
  39. 제 35 항에 있어서, 상기 pH 조절제가, 상기 조성물의 용액의 pH를 4.5 내지 8.5의 범위로 하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 주사제.
  40. 제 35 항에 있어서, 상기 pH 조절제가, 상기 조성물의 용액의 pH를 5.0 내지 8.0의 범위로 하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 주사제.
  41. 제 35 항에 있어서, 상기 pH 조절제가, 상기 조성물의 용액의 pH를 5.0 내지 7.5의 범위로 하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 주사제.
  42. 제 37 항에 있어서, 상기 L-아르기닌이, 상기 화합물의 양에 대해 0.1 내지5.0 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 주사제.
  43. 제 37 항에 있어서, 상기 L-아르기닌이, 상기 화합물의 양에 대해 2.0 내지 3.5 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 주사제.
  44. 제 37 항에 있어서, 상기 L-아르기닌이, 상기 화합물의 양에 대해 2.5 내지 3.2 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 주사제.
  45. 제 35 항에 있어서, 환원성(reductability)을 갖는 가용화제를 추가 함유하는 주사제.
  46. 제 45 항에 있어서, 상기 가용화제가 아황산나트륨, 히드로아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨 및 L-시스테인으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 주사제.
  47. 제 45 항에 있어서, 상기 가용화제가, 상기 화합물에 대하여 0.001 내지 2.0 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 주사제.
  48. 제 45 항에 있어서, 상기 가용화제가, 상기 화합물에 대하여 0.01 내지 0.5 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 주사제.
  49. 제 45 항에 있어서, 상기 가용화제가, 상기 화합물에 대하여 0.05 내지 0.2 당량 범위의 양으로 존재하는 것인 주사제.
  50. 제 35 항에 있어서, 상기 화합물과 분리 포장된 용매를 추가로 함유하는 주사제.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 용매가 증류수, 생리식염수 또는 5% 글루코오스 용액 용액인 주사제.
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