CN108440566A - 一种头孢洛林酯中间体1的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢洛林酯中间体1的精制方法，属于原料药制备技术领域。本发明所述精制方法，包括如下步骤：第一步25℃‑‑80℃条件下，将头孢洛林酯中间体1加入到溶剂中，搅拌溶解；第二步搅拌下，向第一步所得溶液中滴加溶剂，滴加完毕，体系开始降温至‑10℃‑‑10℃并保温，继续搅拌；第三步过滤，滤饼在15℃‑‑25℃范围减压干燥。本发明提供了一种头孢洛林酯中间体1粗品的精制方法，本发明方法操作过程简便，精制收率高，适合工业化生产。

Description

一种头孢洛林酯中间体1的精制方法
技术领域：本发明涉及一种头孢洛林酯中间体1的精制方法，属于原料药制备技术领域。
背景技术：头孢洛林酯是一种头孢类抗菌剂，用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性皮肤病等。头孢洛林酯中间体1作为原料广泛用于头孢洛林酯工业化生产过程，头孢洛林酯中间体1化学名称：(6R,7R)-3-[4-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)噻唑-2-基]硫烷基-8-氧代-7-[(2-苯基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯碘化物(以下称：头孢洛林酯的中间体1)。头孢洛林酯的中间体1的化学结构为：
头孢洛林酯中间体1按照专利CN103889979B所述可作为起始物料参与头孢洛林酯的制备。
中国公开专利文献CN104163803B、CN103889979B、CN01816095分别公开了一种头孢洛林酯的合成方法，但并未涉及头孢洛林酯中间体1的精制方法。按CN103889979B公开的方法，仅得到纯度为89.3％的头孢洛林酯中间体1粗品，按CN01816095公开的方法需要分两步制备，头孢洛林酯中间体1总摩尔收率73.7％，纯度95.4％。高纯度的头孢洛林酯中间体1参与CN103889979B所述反应制备头孢洛林酯时，能够更少的引入杂质，有利于在头孢洛林酯制备工艺中提高头孢洛林酯产品的安全性、有效性、质量可控性。
发明内容：
发明目的：本发明目的是提供一种适于工业化生产的头孢洛林酯中间体1的精制方法。
本发明所述头孢洛林酯中间体1粗品是用专利CN103889979B公开方法获得，将粗品经本发明方法精制得到头孢洛林酯中间体1精制品。
本发明技术方案是：
一种头孢洛林酯中间体1粗品的精制方法，包括如下步骤：
第一步25℃--80℃条件下，将头孢洛林酯中间体1加入到溶剂中，搅拌溶解；
本步骤溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇，优选异丙醇；
本步骤优选的技术方案，投料比为1:2--1:4(头孢洛林酯中间体1和溶剂重量体积比)。
第二步搅拌下，向第一步所得溶液中滴加溶剂，滴加完毕，体系开始降温至-10℃--10℃并维持，继续搅拌；
本步骤溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷中的一种或二者的混合；
本步骤加入溶剂的体积，按头孢洛林酯中间体1与溶剂的重量体积比为1:10--1:100；
本步骤优选的技术方案，按头孢洛林酯中间体1与溶剂的重量体积比为1:40--1:80；
本步骤优选的技术方案，搅拌速率为10r/min--50r/min；
本步骤优选的技术方案，滴加溶剂的速率10ml/min--100ml/min；
本步骤优选的技术方案，滴加溶剂后，体系的温度冷却至-5℃--5℃并维持；
本步骤优选的技术方案，继续搅拌时间为0.5小时--3小时。
第三步过滤，滤饼在15℃--25℃范围减压干燥。
本步骤优选的技术方案，减压干燥温度为20℃；温度过高，会导致有关物质的升高。
本步骤优选的技术方案，减压干燥时间为10小时-15小时。
附图说明：图1实施例2制备头孢洛林酯中间体1高效液相色谱纯度检测图。
图2实施例3制备头孢洛林酯中间体1高效液相色谱纯度检测图。
图3实施例4制备头孢洛林酯中间体1高效液相色谱纯度检测图。
图4实施例5制备头孢洛林酯中间体1高效液相色谱纯度检测图。
图5实施例1制备头孢洛林酯中间体1高效液相色谱纯度检测图。
图6对比例1制备头孢洛林酯中间体1高效液相色谱纯度检测图。
有益效果：
本发明提供了一种头孢洛林酯中间体1粗品的精制方法，本发明方法操作过程简便，溶剂简单且容易回收，对设备没有腐蚀，精制收率高，适合生产放大，粗品纯度由90％升高到精制品的99％以上。
具体实施方法：
结合下面实施例对本发明进行进一步阐述，下列说明主要是为了解释本发明，并不对其内容进行具体限定。
本发明涉及的头孢洛林酯中间体1按专利CN103889979B方法制备得到头孢洛林酯中间体1粗品。
实施例1头孢洛林酯中间体1粗品的制备
按照专利CN103889979B方法进行实验，取200g二苯甲基-7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧代]-3-头孢烯-4-羧酸盐溶解于3.4L乙腈中，向溶液中加入179g的4-(2-乙酰基硫代-噻唑-4-基)-1-甲基-吡啶鎓碘化物，2.37g 4-二甲基氨基吡啶，3.39g碳酸氢钠。在室温条件下搅拌反应混合物16h，TLC检测反应无明显变化后过滤，400ml乙腈洗涤，收集液体，浓缩，将浓缩残留物溶解于8L甲基叔丁基醚打浆1小时，过滤，2L甲基叔丁基醚洗涤滤饼，真空干燥得到217.5g头孢洛林酯中间体1粗品，摩尔收率76.9％，未精制，高效液相纯度为89.3％。
实施例2：
在50℃条件下，将上述头孢洛林酯中间体1粗品10g加入到20ml丙酮溶液中，10r/min搅拌溶解后以10ml/min滴加100ml甲基叔丁基醚与正己烷(体积比1:1)的混合液，将体系置于10℃环境中继续搅拌0.5小时，过滤，固体25℃减压干燥15h得到8.64g固体，收率86.4％，高效液相色谱纯度99.5％。
实施例3：
在80℃条件下，将头孢洛林酯中间体1粗品10g加入到40ml乙醇溶液中，搅拌溶解后，控制转速20r/min并以30ml/min滴加500ml甲基叔丁基醚，将体系置于0℃环境中继续搅拌3小时，过滤，固体20℃减压干燥10h得到8.71g固体，收率87.1％，高效液相色谱测定纯度为99.35％。
实施例4：
在25℃条件下，将头孢洛林酯中间体1粗品10g加入到30ml异丙醇溶液中，搅拌溶解后，控制转速30r/min并以50ml/min滴加1000ml甲基叔丁基醚，将体系置于-10℃环境中继续搅拌2小时，过滤，固体20℃减压干燥15h得到9.35g固体，收率93.5％，高效液相色谱测定纯度为99.2％。
实施例5：
在60℃条件下，将头孢洛林酯中间体粗品100g加入到200ml异丙醇溶液中，30r/min搅拌溶解后100ml/min滴加甲基叔丁基醚和正己烷溶液(体积比1:1)1000ml，将体系置于-5℃环境继续搅拌3h，过滤，固体15℃减压干燥15h得到88.2g固体，收率88.2％，高效液相色谱测定纯度为99.4％。
对比例1：
第一步：按照专利CN01816095方法进行实验，向悬浮4-(4-吡啶基)-1,5,3-噻唑-2-硫醇11.84g的80ml四氢呋喃溶液加入28％甲醇钠甲醇溶液12.4g，充分搅拌1h后冷却至0℃，称量25.2g 7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯溶解于200ml四氢呋喃溶液中，将混合液在0℃搅拌1h。在0.5h时间内滴加冰醋酸(2.63ml)甲醇(260ml)、水(350ml)的混合物，搅拌2h过滤收集沉淀。甲醇洗涤2次一次50ml，真空干燥得到产品23g，摩尔收率76％。
第二步：按照专利CN01816095方法进行实验，取上步产品20g溶于40ml四氢呋喃中，室温条件下加入碘甲烷21.6g，搅拌8h后，将反应体系倒入乙酸乙酯400ml，过滤收集沉淀，用35ml乙酸乙酯和65ml乙醚依次洗涤沉淀，真空干燥得到23.4g头孢洛林酯中间体1，摩尔收率97％，纯度95.4％，头孢洛林酯中间体1两步总收率73.7％。
对比项 实施例1 对比例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
收率 76.9％ 73.7％ 86.4％ 87.1％ 93.5％ 88.2％
产品纯度 89.3％ 95.4％ 99.5％ 99.35％ 99.2％ 99.4％
通过对比例与实施例对比可以看出，未对头孢洛林酯中间体1进行精制的实施例1产品纯度89.3％，对比例1头孢洛林酯中间体1纯度95.4％，收率73.7％，实施例中经过精制的头孢洛林酯中间体纯度不小于99％，在保证收率的前提下，纯度提高显著。

Claims (9)

1.一种头孢洛林酯中间体1粗品的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步25℃--80℃条件下，将头孢洛林酯中间体1加入到溶剂中，搅拌溶解；本步骤所述溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇；
第二步搅拌下，向第一步所得溶液中滴加溶剂，滴加完毕，体系开始降温至-10℃--10℃并保温，继续搅拌；所述溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷中的一种或二者的混合；
第三步过滤，滤饼在15℃--25℃范围减压干燥。
2.按照权利要求1所述孢洛林酯中间体1粗品的精制方法，其特征在于，第一步所述溶剂选自异丙醇。
3.按照权利要求1所述孢洛林酯中间体1粗品的精制方法，其特征在于，第一步头孢洛林酯中间体1和溶剂投料的重量体积比比为1:2--1:4。
4.按照权利要求1所述孢洛林酯中间体1粗品的精制方法，其特征在于，第二步加入溶剂的体积，按头孢洛林酯中间体1与溶剂的重量体积比为1:10--1:100加入。
5.按照权利要求1所述孢洛林酯中间体1粗品的精制方法，其特征在于，第二步加入溶剂的体积，按头孢洛林酯中间体1与溶剂的重量体积比为1:40--1:80。
6.按照权利要求1所述孢洛林酯中间体1粗品的精制方法，其特征在于，第二步，搅拌速率为10r/min--50r/min。
7.按照权利要求1所述孢洛林酯中间体1粗品的精制方法，其特征在于，第二步滴加溶剂的速率10ml/min--100ml/min。
8.按照权利要求1所述孢洛林酯中间体1粗品的精制方法，其特征在于，第二步滴加溶剂后，体系的温度冷却至-5℃--5℃并维持。
9.按照权利要求1所述孢洛林酯中间体1粗品的精制方法，其特征在于，第二步减压干燥温度为20℃。
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