CN103889979B - 用于制备头孢洛林酯的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备头孢洛林酯的新方法以及此方法的式（1）、（3）或（4）的中间物。

Description

用于制备头孢洛林酯的新方法
技术领域
本发明涉及制备头孢洛林酯的新方法以及此方法的中间物。
背景技术
头孢洛林酯((6R，7R)-7-[(2Z)-2-乙氧基亚氨基-2-[5-(磷酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)-1,3-噻唑-2-基]硫基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐；Teflaro)是头孢菌素抗菌素，其对耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌和革兰阳性菌有活性。其具有通式
其中，通常以其乙酸溶剂合物的形式提供所述化合物。
EP-A-1310502公开了一种用于制备头孢洛林酯的方法，其中，首先将侧链引入式（Ⅲ）（Ph=苯基，BH=二苯甲基）化合物之中。因为此反应步骤通常需要碱，所以会形成不想要的副产物。随后，将式（Ⅴ）化合物的氮原子在后续反应步骤中用甲基碘季铵化。
T.Ishikawa等人在《生物有机化学与医药化学》2003年第11卷第2427-2437页（Bioorganic&Medicinal Chemistry，11(2003)2427-2437）中描述了类似的反应。
以前被认为关键的是应该在甲基化反应前进行取代反应，因为在硫醇存在下氮原子的选择性甲基化被认为是困难的并且相应的中间物也不稳定。
本发明的一个目的是提供以一种用于制备头孢洛林酯的、需要更少反应步骤的改进的方法。本发明的进一步的目的是提供用于生产头孢洛林酯的、形成更少副产物的改进的方法。
发明内容
发明概述
本发明涉及选自由如下组成的组的化合物：
其中，
R为R1–C(O)–(R1为C1–12烷基，优选C1–4烷基)或R2–O–C(O)–(R2为C1–4烷基、苄基或苯基，优选C1–4烷基)；并且
Y为阴离子。
化合物（4）的一个优选实施方案为乙酸酯，其指代为化合物（2）：
在下文中将这些化合物全部称为式（Ⅰ）化合物或本发明的化合物。
制备这些化合物的方法是本发明的主题。
另一个实施方案中，本发明涉及式（Ⅰ）化合物用于制备头孢洛林酯的用途。
本发明的另一个实施方案涉及一种方法，其包括：
（i）将上文限定的式（1）、（3）或（4）化合物与活化形式的式（5）化合物
反应以生成式（6）化合物
术语“活化形式的式（5）化合物”是指其中–OH基团被活化的式（5）化合物。活化形式的式（5）化合物的例子包括但不局限于磺酸盐（例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐）和磷酸酯（例如联苯磷酸酯）。优选磺酸酯，尤其优选甲磺酸盐。
如果需要，这些方法可以进一步包括一个或多个如下步骤：
（ii）将式（6）化合物反应以生成式（7）化合物或其盐
（iii）将式（7）化合物反应以生成式（8）化合物或其盐
其中，X和Y是任选存在的；
（iv）将式（8）化合物与式（9）化合物反应
其中，Hal为卤素；
以生成式（10）化合物或其盐
其中M为氢或金属，X和Y是任选存在的；
（v）如果式（10）化合物具有M=金属阳离子，则将式（10）化合物反应以生成式（11）化合物
其中，X和Y是任选存在的；并且其中X（当存在时）为H；
（vi）任选地将式（11）化合物转化成其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物。
可以理解的是在整个方法中平衡离子X和Y（当存在时）不必须在本文描述的整个方法中相同，但在单个反应步骤中可以相同或不同。
如果M为金属，所述金属不特别限定。说明性实例包括碱金属和碱土金属。应该理解的是，金属阳离子的数量是适应性的，以得到中性电荷的化合物。
具体实施方式
本发明的化合物选自由如下组成的组：
式（1）化合物为两性离子，而式（3）和（4）化合物为盐。
X为阳离子例如碱金属（例如钠或钾）或铵阳离子。也可以使用有机铵阳离子（例如三(C1–8烷基)铵阳离子或四（C1–8烷基）胍阳离子）和无机铵阳离子（NH4 +）。
Y为阴离子例如卤化物（例如氯化物或溴化物）、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯-4-磺酸盐、四氟硼酸盐、乙酸盐、六氟磷酸盐或六氟锑酸盐。
式（1）和（4）化合物
没有特别限制用于制备式（1）和（4）化合物的方法。在下面的方案中示出了一个选择。
在此实施方案中，将[4-(4-吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]硫醇(式(i)化合物)反应生成式（ii）化合物。任选地在溶剂的存在下，并且，任选地在碱存在下，所述反应可以通过与合适的酰化剂，例如酸酐（例如C1–6烷基酸酐，例如乙酸酐）或卤代甲酸酯（例如C1–6烷基卤代甲酸酯、苯基卤代甲酸酯或苄基卤代甲酸酯，其中卤素优选为氯，例如乙基氯代甲酸酯或苄基氯代甲酸酯）反应而进行。碱的实例为强碱，例如那些pKa≥12的碱。这些包括例如C1–8烷基、三(C1–8烷基)胺、C1–8醇盐、NaH、二氮杂双环十一碳烯和四甲基胍，其中，优选四甲基胍。
生成的式（ii）化合物可以与甲基化剂反应以生成式（4）化合物。例如，可以使用甲基卤化物（例如甲基碘）进行此反应。
所得式（4）化合物随后可以通过移除基团-R反应生成所需化合物（1），[4-(N-甲基吡啶鎓-4-基)-1,3-噻唑-2-基]硫醇盐。在一个实施方案中，此反应可以通过使用水性碱（aqueous base），例如氨、(C1–6烷基)伯胺、碳酸盐溶液或碳酸氢盐溶液而进行，其中优选碳酸氢盐溶液。
在如下方案中示出了一个相关的选择：
在此反应中，也可以使用CH3C(O)–代替Et(O)(CO)–。
式（3）化合物
也没有特别限制制备式（3）化合物的方法。根据一个选择，式（3）化合物可以按如下制备：
在第一步中，可以将4-乙酰基-1-甲基吡啶鎓盐（例如卤化物如碘化物）反应以生成4-（2-卤代乙酰基）-1-甲基吡啶卤化物，其中，卤素优选为氯或溴。没有特别限制反应条件，其将取决于具体所需的卤素。可以使用例如溴化氢或溴制备溴化合物，而可以使用例如磺酰氯制备氯化合物。
随后可以通过将4-（2-卤代乙酰基）-1-甲基吡啶卤化物与例如二硫代氨基甲酸盐（例如二硫代氨基甲酸铵）反应制备所需式（3）化合物。
也可以通过加入其他步骤来修改此方法，在所述其他步骤中式（3）化合物与水性碱，例如氨、碳酸盐溶液或碳酸氢盐溶液（其中优选碳酸氢盐溶液）反应。如果进行此额外的步骤，则获得式（1）化合物。
在一个可选实施方案中，可以从式（1）化合物制备式（3）化合物。
在此实施方案中，将[4-(4-(1-吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]硫醇盐与对应所需盐的酸HY反应。合适的酸的例子包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、氢卤酸（例如氢氯酸）、四氟硼酸、六氟磷酸和六氟锑酸。也可以例如通过与甲硅烷基化合物例如三烷基甲硅烷基卤化物（其中所述烷基具有例如1-4个碳原子，优选1个碳原子，并且，其中所述卤化物优选为氯化物）反应来提供卤素盐。
应用
步骤（i）：
式（1）、（3）或（4）化合物与活化形式的式（5）化合物
反应以生成式（6）化合物
在第一步中，活化式（5）化合物，例如通过将式（5）化合物与相应活化剂反应。可能的活化形式为磺酸盐（例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲烷磺酸盐）或磷酸酯（例如联苯磷酸酯）。这可以通过将式（5）化合物反应来实现，通过将其与活化剂（例如相应酸的卤化物或酸酐）在碱（例如三(C1–6烷基)胺）存在下反应。优选的活化形式为甲磺酸盐。
随后将式（1）、（3）或（4）化合物加入以进行反应。没有特别限制反应条件，其将取决于选择的具体反应物。但是，反应将典型地在碱存在下进行。在反应中，pH将例如在约2到约7的范围内，优选从约3到约5的范围内。所述碱可以是例如选自由碳酸氢盐、碳酸盐、羧酸盐或有机胺（例如三(C1–6烷基)胺）组成的组。所述碱优选为碳酸氢盐。这有益处：式（3）和（4）化合物还有式（12）化合物之间的反应会比以前公开的过程快，并且，可以在比已知的那些更温和的条件下进行，并产生更少的副产物。
没有特别限制反应溶剂，其可以为任意合适的有机溶剂。可能的溶剂例子包括腈溶剂（例如乙腈）、酮（例如丙酮）、醚（例如四氢呋喃）、酰胺（例如二甲基甲酰胺）或二甲基亚砜。所述溶剂优选为腈溶剂。
反应通常在室温（约25℃）下进行，但也可以在其他的反应温度下进行。
如果需要，可以根据已知程序分离和/或纯化式（6）化合物，或可以将这样的式（6）化合物用于后续反应步骤之中。
式（Ⅰ）化合物对于制备头孢洛林酯有用，其中，没有特别限制所述方法。
在一个优选实施方案中，所述方法包括步骤（i）以及任选地一步或更多步（ii）到（vi）。
步骤（ii）
可以将式（6）化合物反应以生成式（7）化合物或其盐
在此步骤中，可以通过任意合适的方法裂解连接苯乙酰基的酰胺键。根据一个选择，可以使用五氯化磷和叔胺进行所述反应。
步骤（iii）：
接着将式（7）化合物反应以生成式（8）化合物或其盐
其中，X和Y是任选存在的。
可以通过多种方法实现此反应。在一个实施方案中，使用酸对羧基脱保护。
步骤（iv）：
随后将式（8）化合物与式（9）化合物
反应以提供式（10）化合物或其盐，其中，Hal为卤素（例如F、Cl、Br或I；优选Cl），
其中，M为氢或金属（例如碱金属），其中，X和Y是任选存在的。
优选在可以捕获反应中所生成的酸的酸清除剂的存在下进行所述反应。合适的酸清除剂的例子包括盐（例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾和磷酸钠）、叔胺（例如三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、乙基二异丙基胺、吡啶、二甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷和N-甲基吗啉）、亚烷基氧化物（例如环氧丙烷和表氯醇）以及它们的混合物。这些之中，优选碳酸氢钠、碳酸钠、醋酸钠、三乙基胺或醋酸钠与三乙基胺的组合，特别更优选碳酸氢钠、醋酸钠、三乙基胺或醋酸钠与三乙基胺的组合。
对于步骤（ii）到（iv）的可能的反应条件的例子除其他外可以在EP-A-1310502中找到。
步骤（v）：
如果式（10）化合物具有M=金属阳离子，则其典型地转变为对应的具有M=H的化合物，即式（11）化合物
其中，X和Y是任选存在的，并且其中，X（当存在时）为H。例如可以通过加入酸（例如乙酸）而进行此反应。
步骤（vi）：
如果式（10）或式（11）化合物还不是所需的药学可接受的盐、溶剂合物或水合物的形式，则可以任选地将其转化成药学可接受的盐、溶剂合物或其水合物。没有特别限制转化的方法，其将取决于起始物质和所需的终产化合物。在一个实施方案中，可以从合适的水性或有机溶剂中结晶式（10）或式（11）化合物。
Y的例子包括C1–6链烷酸酯（例如乙酸酯或丙酸酯（propanoate）），优选乙酸酯。X包括任意药学可接受的阳离子例如质子、碱金属阳离子（包括但不限于钠和钾）。在一个优选实施方案中，X为质子。
可以提供非水合物或水合物形式的头孢洛林酯。如果其以水合形式存在，则其典型地包含1-5摩尔当量的水。
还可以提供溶剂合物形式的头孢洛林酯。溶剂合物的类型将取决于药剂具体的应用。在一个实施方案中，溶剂合物可以如EP-A-1310502所公开的那样选自由乙酸、丙酸和乙腈组成的组。头孢洛林酯优选为其乙酸溶剂合物的形式。
通过下面的非限定实施例说明本发明。
实施例
实施例1：[4-(4-吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]硫代乙酸盐
在0℃下，将1.0g[4-(4-吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]硫醇混悬在5ml乙酸酐中，并加入0.69四甲基胍。搅拌混合物2.5小时，过滤，并用10ml乙醚清洗，真空干燥。
产量：0.73g
1H-NMR(CDCl3)δ2.48(s，3H)，7.69(m，2H)，7.81(s，1H)，8.59(m，2H)
13C-NMR(CDCl3)δ30.5，119.8，120.5，140.5，150.5，152.7，155.9，190.9
实施例2：N-甲基-4-（2-乙酰基硫代-1,3-噻唑-4-基）吡啶鎓碘化物
将0.73g[4-(4-吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]硫代乙酸盐溶解于10ml四氢呋喃中，并加入3.0g甲基碘。在室温下彻夜搅拌反应混合物，过滤结晶沉淀并用5ml THF清洗。
产量：0.7g
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，4.35(s，3H)，8.56(d，2H;J=6，8Hz)，9.04(d，2H;J=6，8Hz)，9.11(s，1H)
13C-NMR(DMSO-d6)δ22.0，47.4，123.1，129.0，146.1，146.3，149.9，166.5，167.0
实施例3：N-甲基-4-（2-乙酰基硫代-1,3-噻唑-4-基）吡啶鎓碘化物
在0℃下，将20.0g[4-(4-吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]硫醇混悬在100ml乙酸酐中并加入13.8g四甲基胍。搅拌混合物4小时，接着冷却至-20℃。过滤沉淀物，并用20ml冷却的乙酸酐清洗，真空干燥。将21.5g湿产物溶于200ml四氢呋喃中，并加入80g甲基碘。在室温下彻夜搅拌反应混合物，过滤黄色结晶沉淀并用30ml THF清洗。
产量：34.5g
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，4.35(s，3H)，8.56(d，2H;J=6，8Hz)，9.04(d，2H;J=6，8Hz)，9.11(s，1H)
13C-NMR(DMSO-d6)δ22.0，47.4，123.1，129.0，146.1，146.3，149.9，166.5，167.0
实施例4：[4-(N-甲基吡啶鎓-4-基)-1,3-噻唑-2基]硫醇盐
将34.5g N-甲基-4-（2-乙酰基硫代-1,3-噻唑-4-基）吡啶鎓碘化物溶解于360mlMeOH/240ml水中，并冷却至0℃。通过加入饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至7.6到8.0并搅拌混合物4小时。过滤结晶，并用60ml水清洗，真空干燥。
产量：15.0g
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.22(s，3H)，8.06(s，1H)，8.30(d，2H;J=6，7Hz)，8,78(d，2H;J=6，7Hz)
13C-NMR(DMSO-d6)δ46.7，122.0，122.2，144.9，147.2，147.8，186.3
实施例5：4-乙酰基-1-甲基吡啶鎓碘化物
根据Jun等人在《有机化学通信》2009年第6卷第500-503页所述制备标题化合物。
将20.0g4-乙酰吡啶溶解于200ml乙酸乙酯，并加入117.2g甲基碘。在回流2小时后，过滤沉淀物并用乙酸乙酯清洗，并干燥。
产量：38.0g
1H-NMR(DMSO-d6)δ2,75(s，3H)，4,43(s，3H)，8.48(d，2H;J=6，3Hz)，9.21(d，2H;J=6，3Hz)
13C-NMR(DMSO-d6)δ27.4，48.2，125.5，147.0，148.0，195.7
实施例6：4-（2-溴代乙酰基）-1-甲基吡啶鎓溴化物
在0℃下，将10.0g4-乙酰基-1-甲基吡啶鎓碘化物溶解于75ml溴化氢/乙酸中，并滴加溶于40ml溴化氢/乙酸的8.6g的溴。将反应混合物加到800ml乙醚中，并过滤沉淀物，用乙醚清洗，真空干燥，得到14.3g所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.46(s,3H)，5.12(s,2H)，8.55(d,2H;J=6，6Hz)，9.26(d,2H;J=6,6Hz)
13C-NMR(DMSO-d6)δ34.4，48.2，125.7，145.9，146.9，189.0
实施例7：4-乙酰基-1-甲基吡啶鎓甲基硫酸盐
将2.0g4-乙酰吡啶溶解于10ml乙腈，并加入2.0g硫酸二甲酯。在回流5小时后，将溶液滴加到40ml乙酸乙酯，过滤沉淀物，用乙酸乙酯清洗，真空干燥。
产量：2.31g
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.75(s，3H)，3.38(s，3H)，4.43(s，3H)，8.47(d，2H,J=6.5Hz)，9.19(d,2H,J=6.6Hz)
13C-NMR(DMSO-d6)δ27.3，48.2，52.8，125.5，147.0，148.1，195.7
实施例8：4-（2-氯代乙酰基）-1-甲基吡啶鎓氯化物
将15.78g4-乙酰基-1-甲基吡啶鎓碘化物混悬在60ml乙酸中并加入15.0g磺酰氯。在室温下搅拌反应混合物几小时并冷却至0℃。过滤结晶，用乙酸清洗并干燥。
产量：8.4g
1H-NMR(CD3COOD-d6)δ4.72(s，3H)，5.20(s，2H)，8.65(d，2H;J=6，0Hz)，9,29(d,2H;J=6,1Hz)
实施例9：N-甲基-4-（2-巯基-1,3-噻唑-4-基）吡啶鎓溴化物
将0.69g二硫代氨基甲酸铵溶解于10ml MeOH中，并加入1.47g4-（2-溴代乙酰基）-1-甲基吡啶鎓溴化物。在室温下2小时后回流混合物。冷却后过滤沉淀物，用MeOH清洗并干燥。
产量：0.15g
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.32(s，3H)，8.32(s，1H)，8.45(d，2H;J=6.9Hz)，9.08(d,2H;J=6.8Hz)，14.1(br s，1H)
13C-NMR(DMSO-d6)δ47.3，121.6，122.5，136.6，141.3，145.9，190.2
实施例10：[4-(N-甲基吡啶鎓-4-基)-1,3-噻唑-2-基]硫醇盐
将0.69g二硫代氨基甲酸铵溶解于10ml EtOH中，并加入1.47g4-（2-溴代乙酰基）-1-甲基吡啶鎓溴化物。在室温下1小时后加入10ml EtOH，并回流混合物3小时。冷却后，加入10ml水并通过饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至8.0。过滤沉淀物，用EtOH清洗并干燥。
产量：0.16g
1H-NMR(CD3COOD)δ4.46(s,3H)，8.01(s，1H)，8.37(d,2H;J=6，8Hz)，8,94(d,2H;J=6,8Hz)
13C-NMR(CD3COOD)δ47.7，121.2，123.0，136.0，142.0，146.1，191.3
实施例11：二苯甲基7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶并)-2-噻唑硫 代]-3-头孢烯-4-羧酸盐碘化物
将1.18g二苯甲基7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧代]-3-头孢烯-4-羧酸盐（MW578.67，2mmol，1eq.）溶解于20ml的乙腈中。向溶液中加入0.76g的4-（2-乙酰基硫代-噻唑-4-基）-1-甲基-吡啶鎓碘化物(MW378.26，2mmol，1eq.)、14mg4-二甲基氨基吡啶(MW122.17，0.01mmol，0.06eq.)和20mg的碳酸氢钠(MW84.01，2.4mmol，1.2eq.)。在室温下搅拌反应混合物16小时。而后，过滤混合物，用3mL的乙腈清洗滤饼。真空浓缩滤液。将残留物溶解于6mL甲基-叔丁基醚，并将所得溶液加至80mL。搅拌30分钟后，通过过滤分离出沉淀物，用20mL的甲基-叔丁基醚清洗并真空干燥。
产量：1.46g
1H-NMR(DMSO-d6，500Mz)(ppm)=3.55(dd，CH2，2H，J13.8Hz，J30.1Hz)，3.73和4.01(ABq，CH2，2H，J17.6Hz)，4.33(s，CH3，3H)，5.32(d，CH，1H，J5.0Hz)，5.90(dd，CH，1H，J5.0Hz，J9.6Hz)，6.99(s，CH，1H)，7.19(m，CH，15H)，8.53(d，CH，1H，J8.1Hz)，9.01(d，CH，2H，J8.1Hz)，9.01(s，CH，1H)和9.30(d，NH，1H，J8.4Hz)。
13C-NMR(DMSO-d6，300Mz)δ(ppm)=29.52，41.53，47.29，59.72，79.73，116.30，123.10，126.46，126.52，127.00，127.91，128.23，128.27，128.42，128.95，131，69，135.67，139.05，139.27，146.03，146.50，149.54，160.33，164.03，164.76，170.05。
实施例12：二苯甲基7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶并)-2-噻唑硫 代]-3-头孢烯-4-羧酸盐四氟硼酸盐
将1.20g二苯甲基7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧代]-3-头孢烯-4-羧酸盐（MW578.67，2.1mmol，1eq.）溶解于20ml的乙腈中。向溶液中加入0.66g的4-（2-巯基-噻唑-4-基）-1-甲基-吡啶鎓四氟硼酸盐(MW296.12，2.2mmol，1.1eq.)和0.16g碳酸氢钠(MW84.01，1.9mmol，0.91eq.)。在室温下搅拌反应混合物17小时。而后，过滤混合物，用3mL的乙腈清洗。真空浓缩滤液。将残留物溶解于6mL乙腈，将溶液滴加至80mL甲基-叔丁基醚中。搅拌30分钟后，通过过滤分离出沉淀物，用20mL的甲基-叔丁基醚清洗并真空干燥。
产量：1.45g
1H-NMR(DMSO-d6，500Mz)(ppm)=3.55(q，CH2，2H)，3.77和4.01(ABq，CH2，2H，J17.6Hz)，4.33(s，CH3，3H)，5.32(d，CH，1H，J5.0Hz)，5.90(dd，CH，1H，J5.0Hz，J9.6Hz)，7.00(s，CH，1H)，7.19(m，CH，15H)，8.53(d，CH，1H，J8.1Hz)，8.98(s，CH，1H，J Hz)，8.99(d，CH，2H，J8.1Hz)和9.30(d，CH，1H，J8.1Hz)。
13C-NMR(DMSO-d6，300Mz)δ(ppm)=29.52，41.53，47.26，59.73，79.33，116.29，123.10，126.47，126.51，127.01，127.93，128.23，128.26，128.41，128.95，131，69，135.67.139.05，139.27，146.03，146.51，149.56，160.33，164.05，164.77，170.95。
实施例13：二苯甲基7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶并)-2-噻唑硫 代]-3-头孢烯-4-羧酸盐三氟代甲磺酸盐
将0.60g二苯甲基7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[(甲磺酰)氧代]-3-头孢烯-4-羧酸盐（MW578.67，1mmol，1eq.）溶解于10ml的乙腈中。向溶液中加入0.40g的4-[4-(1-甲基)吡啶基]-1,3-噻唑-2-噻吩三氟代甲磺酸盐(MW358.38，1.1mmol，1.1eq.)和81mg的碳酸氢钠(MW84.01，1.9mmol，0.96eq.)。在室温下搅拌反应混合物22.5小时。而后，过滤混合物，用3mL的乙腈清洗滤饼。真空浓缩滤液。将残留物溶解于2mL乙腈，并将所得溶液加至40mL的甲基叔丁基醚中。搅拌30分钟后，通过过滤分离出沉淀物，用10mL的甲基-叔丁基醚清洗并真空干燥。
产量：0.94g
1H-NMR(DMSO-d6，500Mz)(ppm)=3.56(q，CH2，2H)，3.73和3.01(ABq，CH2，2H，J17.6Hz)，4.33(s，CH3，3H)，(5.36(d，CH，1H，J5.0Hz)，5.91(dd，CH，1H，J5.0Hz，J9.6Hz)，6.99(s，CH，1H)，7.19(m，CH，15H)，8.52(d，CH，1H，J8.1Hz)，8.99(s，CH，1H，J Hz)，8.99(d，CH，2H，J8.1Hz)和9.30(d，CH，1H，J8.1Hz)。
13C-NMR(DMSO-d6，300Mz)δ(ppm)=29.50，41.53，47.25，59.73，79.33，116.29，123.10，126.47，126.51，127.01，127.93，128.23，128.26，128.41，128.95，131，70，135.67.139.05，139.27，146.02，146.51，149.56，160.33，164.06，164.76，170.95。
实施例14：4-（2-巯基-噻唑-4-基）-1-甲基-吡啶鎓四氟硼酸盐
向2.09g[4-(4-（1-甲基吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]硫醇盐(MW298.31，7mmol，1eq.)在50mL乙腈中的悬浮液中加入2.64g的水性四氟硼酸50%(MW87.81，15mmol，2.1eq.)的酸。向所得溶液加入200mL的甲基叔丁基醚。在室温下搅拌1小时后通过过滤分离出沉淀的黄色晶体，用甲基-叔丁基醚清洗并真空干燥。
产量：2.81g(94.6%)
1H-NMR(DMSO-d6，500Mz)(ppm)=4.29(s，CH3，3H)，8.26(s，CH，1H)，8.42(d，CH，2H，J6.7Hz)，9.03(d，CH，2H，J6.7Hz)和14.12(s，SH，1H).
13C-NMR(DMSO-d6，500Mz)δ(ppm)=47.33，121.43，122.50，136.56，141.32，145.90.
实施例15：4-（2-巯基-噻唑-4-基）-1-甲基-吡啶鎓三氟代甲磺酸盐
向8.34g[4-(4-（1-甲基吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]硫醇盐(MW298.31，28mmol，1eq.)在200mL乙腈中的悬浮液中加入9.0g的三氟代甲磺酸(MW150.08，30mmol，1.1eq.)。向所得溶液加入800mL的甲基叔丁基醚。在室温下搅拌1小时后通过过滤分离出沉淀的晶体，用甲基-叔丁基醚清洗并真空干燥。
产量：14.44g(93.7%)
mp：211℃
1H-NMR(DMSO-d6，500Mz)(ppm)=4.30(s，CH3，3H)，8.26(d，CH，2H，J6.8Hz)，9.03(d，CH，2H，J6.8Hz)和10.10(s，SH，1H).
13C-NMR(DMSO-d6，500Mz)δ(ppm)=47.35，121.43，122.52，136.47，141.34，145.90。
实施例16：4-（2-巯基-噻唑-4-基）-1-甲基-吡啶鎓甲磺酸盐
向0.42g[4-(4-（1-甲基吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]硫醇盐(MW298.31，1.4mmol，1eq.)在10mL乙腈中的悬浮液中加入0.29g的甲磺酸(MW96.11，3mmol，2.2eq.)。在室温下搅拌1小时后通过过滤分离出沉淀的晶体，用乙腈清洗并真空干燥。
产量：0.50g(93.7%)
mp:212℃
1H-NMR(DMSO-d6，500Mz)(ppm)=2.33(s，CH3，3H)，4.31(s，CH3，3H)，8.44(d，CH，2H，J6.6Hz)，9.06(d，CH，2H，J6.6Hz)和14.11(s，SH，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6，500Mz)δ(ppm)=39.78，47.31，121.55，122.51，136.47，141.28，145.90。
实施例17：4-（2-巯基-噻唑-4-基）-1-甲基-吡啶鎓氯化物
向0.84g[4-(4-（1-甲基吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]硫醇盐(MW298.31，1.4mmol，1eq.)在20mL乙腈中的悬浮液中加入0.56g三甲基甲硅烷基氯化物(MW108.44，5.2mmol，3.7eq.)和0.5mL甲醇。在室温下搅拌1小时后通过过滤分离出沉淀的晶体，用甲基叔丁基醚清洗并真空干燥。
产量：0.94g(93.7%)
mp：245℃
1H-NMR(DMSO-d6，500Mz)(ppm)=4.32(s，CH3，3H)，8.37(s，CH，1H)，8.51(d，CH，2H，J6.7Hz)，9.10(d，CH，2H，J6.8Hz)和14.20(s，SH，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6，500Mz)δ(ppm)=47.27，121.62，122.58，136.69，141.37，145.90。
实施例18：4-（2-巯基-噻唑-4-基）-1-甲基-吡啶鎓三氟乙酸盐
向0.42g[4-(4-（1-甲基吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]硫醇盐(MW298.31，1.4mmol，1eq.)在10mL乙腈中的悬浮液中加入0.34g三氟乙酸(MW114.02，3.0mmol，2.2eq.)。然后加入40mL的甲基叔丁基醚。在室温下搅拌1小时后通过过滤分离出沉淀的黄色晶体，用甲基叔丁基醚清洗并真空干燥。
产量：0.42g(83.2%)
mp：195℃
1H-NMR(DMSO-d6，500Mz)(ppm)=4.30(s，CH3，3H)，8.28(s，CH，1H)，8.43(d，CH，2H，J6.7Hz)，9.05(d，CH，2H，J6.7Hz)和13.86(s，SH，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6，500Mz)δ(ppm)=47.25，118.38，121.79，122.49，137.65，141.85，145.85，145.89，157.68，158.17
实施例19：4-（2-巯基-噻唑-4-基）-1-甲基-吡啶鎓甲苯-4-磺酸盐
向0.42g[4-(4-（1-甲基吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]硫醇盐(MW298.31，1.4mmol，1eq.)在10mL乙腈中的悬浮液中加入0.47g对甲苯磺酸(MW172.20，2.7mmol，1.9eq.)。在室温下搅拌1小时后通过过滤分离出沉淀的黄色晶体，用乙腈清洗并真空干燥。
产量：0.28g(53.6%)
mp：241℃
1H-NMR(DMSO-d6，500Mz)(ppm)=2.29(s，CH3，3H)，4.30(s，CH3，3H)，8.28(s，CH，1H)，8.41(d，CH，2H，J6.9Hz)，9.03(d，CH，2H，J6.9Hz)和14.11(s，SH，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6，500Mz)δ(ppm)=20.75，47.32，121.50，122.47，128.02，136.49，137.58，141.23，145.71，145.92。

Claims (11)

1.选自由如下组成的组的化合物：
其中，
R为R1–C(O)–且R1为C1–12烷基，或为R2–O–C(O)–且R2为C1–4烷基、苄基或苯基；并且
为阴离子。
2.根据权利要求1的化合物，其中，选自由卤化物、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲苯-4-磺酸盐、四氟硼酸盐、乙酸盐、六氟磷酸盐或六氟锑酸盐组成的组。
3.如权利要求1或2中所限定的化合物用于制备头孢洛林酯的用途。
4.一种方法，其包括：
(i)将如权利要求1或2中所限定的式(1)、(3)或(4)化合物与活化形式的式(5)化合物
反应以生成式(6)化合物
其中所述活化形式是磺酸盐形式或磷酸酯形式，所述反应在弱碱的存在下进行。
5.根据权利要求4的方法，其还包括下面步骤的至少一步：
(ii)将式(6)化合物反应以生成式(7)化合物或其盐
(iii)将式(7)化合物反应以生成式(8)化合物或其盐
其中，和是任选存在的；
(iv)将式(8)化合物与式(9)化合物反应
其中，Hal为卤素；
以生成式(10)化合物或其盐
其中M为氢或金属，并且其中和是任选存在的；
(v)在式(10)化合物具有M＝金属阳离子的情况下，则将式(10)化合物反应以生成式(11)化合物
其中和是任选存在的，并且其中当存在时为H；和
(vi)任选地将式(11)化合物转化成其药学可接受的盐、溶剂合物，其中所述溶剂合物为乙酸溶剂合物、丙酸溶剂合物或乙腈溶剂合物，或者所述溶剂合物为水合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述式(11)化合物为乙酸溶剂合物或被转化为乙酸溶剂合物。
7.一种生产式(1)化合物的方法，其包括以下步骤：
(i)将[4-(4-吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]硫醇与酰化剂反应生成式(ii)化合物
其中，R为R1–C(O)–且R1为C1–12烷基，或为R2–O–C(O)–且R2为C1–4烷基、苄基或苯基；
(ii)将所得式(ii)反应化合物与甲基化剂反应以生成如权利要求1中所限定的式(4)化合物；和
(iii)将所得式(4)化合物通过移除基团R-而反应以生成如权利要求1中所限定的式(1)化合物。
8.一种方法，其包括以下步骤：
(i)将4-乙酰基-1-甲基吡啶鎓盐反应以生成4-(2-卤代乙酰基)-1-甲基吡啶鎓卤化物；和
(ii)将所得4-(2-卤代乙酰基)-1-甲基吡啶鎓卤化物与二硫代氨基甲酸盐反应以生成如权利要求1中所限定的式(3)化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其进一步包括步骤：
(iii)将如权利要求1中所限定的式(3)化合物与水性碱反应以生成如权利要求1中所限定的式(1)化合物。
10.一种生产如权利要求1中所限定的式(3)化合物的方法，其包括步骤：
(i)将[4-(4-(1-甲基吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]硫醇盐与酸HY反应以生成如权利要求1中所限定的式(3)化合物。
11.一种生产如权利要求1中所限定的式(4)化合物的方法，其包括步骤：
(i)将[4-(4-吡啶基)-1,3-噻唑-2-基]硫醇与酰化剂反应以生成式(ii)化合物
其中，R为R1–C(O)–且R1为C1–12烷基，或为R2–O–C(O)–且R2为C1–4烷基、苄基或苯基；和
(ii)将所得式(ii)反应化合物与甲基化剂反应以生成如权利要求1中所限定的式(4)化合物。
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