CN104718216B - 制备头孢洛林酯的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备头孢洛林酯的新方法以及该方法的中间体。

Description

制备头孢洛林酯的新方法
发明领域
本发明涉及制备头孢洛林酯(ceftaroline fosamil)的新方法以及该方法的中间体。
发明背景
头孢洛林酯((6R,7R)-7-[(2Z)-2-乙氧基亚氨基-2-[5-(膦酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基吡啶-1--4-基)-1,3-噻唑-2-基]硫烷基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯；Teflaro)是头孢菌素抗生素，其有效对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和革兰氏阳性菌，它具有如下通式
因此，该化合物通常是以它的乙酸溶剂化物形式提供。
EP-A-1 043 327公开了某些膦酰基头孢烯(phosphonocephem)衍生物：
还公开了这些化合物的盐。
EP-A-1 310 502公开了制备头孢洛林酯的方法，其包括以下反应步骤。
该步骤中可以存在清除剂(scavengers)，例如某些碱金属盐、叔胺和环氧烷(alkylene oxides)。
本发明的目的是提供制备头孢洛林酯的改善方法，其需要更少的反应步骤。本发明的进一步的目的是提供制备头孢洛林酯的改善方法，其产生更少的副产物。
发明概述
本发明涉及式(1)化合物
其中
Phos是磷酸基团；并且
X是阳离子，其选自咪唑阳离子和镁阳离子，所述的咪唑阳离子可以任选被一个或多个C1-6烷基取代。
该化合物可以以可药用溶剂化物形式提供。
该化合物可以用于制备头孢洛林酯。
本发明还涉及包含以下步骤的方法：
(i)将式(2)化合物或其盐与式(3)化合物反应
其中Hal是卤素；和
(ii)加入选自镁盐和咪唑的试剂，所述的咪唑可以任选被一个或多个C1-6烷基取代；提供式(1)化合物
其中
Phos是磷酸基团；并且
X是阳离子，其选自咪唑阳离子和镁阳离子，所述的咪唑阳离子可以任选被一个或多个C1-6烷基取代。
本发明还涉及包含以下步骤的方法：
(a)将式(2)化合物或其盐与硅烷反应，
提供式(5)化合物
其中R独立地选自C1-6烷基；
(b)将式(5)化合物与式(3)化合物反应
其中Hal是卤素；和
(c)从产生的化合物上除去硅烷基-SiR3；和
(d)加入选自镁盐和咪唑的试剂，所述的咪唑可以任选被一个或多个C1-6烷基取代；提供式(1)化合物
其中
Phos是磷酸基团；并且
X是阳离子，其选自咪唑阳离子和镁阳离子，所述的咪唑阳离子可以任选被一个或多个C1-6烷基取代。
式(1)化合物可以转化为式(4)化合物
其中Y是CH3COOH、CH3CH2COOH或CH3CN；并且
n是0至5。
详述
在一个实施方案中，本发明涉及式(1)化合物
其中
Phos是磷酸基；并且
X是阳离子，其选自咪唑阳离子和镁阳离子，所述的咪唑阳离子可以任选被一个或多个C1-6烷基取代；
以及其可药用溶剂化物。
应当理解的是所选的阳离子的电荷和磷酸基的电荷使得通式(1)化合物呈电中性。例如，如果阳离子是咪唑阳离子，那么磷酸基通常是
而如果阳离子是镁阳离子，那么磷酸基通常是
因此，优选的本发明化合物包括
在第二个结构式中仅显示了一个可能的咪唑阳离子，其被一个或多个C1-6烷基取代。应当理解的是本发明不仅包括所示的1-甲基咪唑阳离子，而且还包括2-甲基咪唑阳离子、3-甲基咪唑阳离子、4-甲基咪唑阳离子和5-甲基咪唑阳离子以及各种具有多于一个甲基的咪唑阳离子。此外，本发明不限于甲基作为C1-6烷基，而且包括相应的阳离子，其中咪唑阳离子被其它直链或支链的C1-6烷基取代，所述的C1-6烷基包括乙基、丙基、丁基、戊基和己基。优选乙基和甲基，并且更优选甲基。取代基的数量没有特别限制，并且可以是例如1至5个，优选1或2个，更优选1个C1-6烷基。
本发明化合物可以以可药用溶剂化物形式提供。本发明的范围包括任何溶剂化形式的化合物，包括例如与水的溶剂化物，例如水合物，或与有机溶剂的溶剂化物，所述的有机溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈，或与C1-4链烷酸的溶剂化物，所述的C1-4链烷酸例如乙酸和丙酸。
本发明涉及包括以下步骤的方法：
(i)将式(2)化合物或其盐与式(3)化合物反应
其中Hal是卤素；和
(ii)加入选自镁盐和咪唑的试剂，所述的咪唑可以任选被一个或多个C1-6烷基取代；
提供式(1)化合物
式(2)化合物和式(3)化合物是本领域已知的，并且可以例如如EP-A-1310502或PCT/EP2012/067550中所描述的制备。
式(2)化合物和式(3)化合物的反应条件没有特别限制，并且可以选择任何已知的反应条件。在一个可能的实施方案中，式(2)化合物首先被硅烷化，随后被酰化。在一个备选的实施方案中，式(2)化合物和式(3)化合物直接被酰化。
在优选的实施方案中，式(2)化合物与式(3)化合物的比例范围为约(1至3mol):约(1mol)，优选约(1至1.2mol):约(1mol)。
反应通常在约-40℃至约40℃、优选约-10℃至约10℃进行。
反应时间没有特别限制，并且可以是例如约5分钟至约24小时，更优选约20分钟至约2小时。
如果选择直接酰化，那么反应优选在酸清除剂存在下进行，所述的酸清除剂捕获在反应过程中产生的酸。适合的酸清除剂的实例包括盐(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾和磷酸钠)、叔胺(例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二异丙基胺、吡啶、二甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷和N-甲基吗啉)、环氧烷(例如环氧丙烷和表氯醇)及其混合物。其中优选碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钠、三乙胺或乙酸钠与三乙胺的组合，并且特别优选碳酸氢钠、乙酸钠、三乙胺或乙酸钠与三乙胺的组合。在该实施方案中，溶剂通常是任何适合的溶剂，其不会对反应产生不利影响。可以应用的可能的溶剂的实例包括溶剂例如水、二甲基甲酰胺、环丁砜、四氢呋喃及其混合物。
在进行硅烷化的备选实施方案中，使用硅烷。硅烷没有特别限制，并且可以是例如结构式HalSiR3的硅烷(其中Hal是卤素；优选Cl、Br或I；更优选I；并且R独立地选自C1-6烷基，优选CH3)；结构式R3Si-NH-SiR3的硅氮烷(其中R独立地选自C1-6烷基，优选CH3)；结构式R3Si-NH-C(O)-NH-SiR3的硅烷基脲化合物(其中R独立地选自C1-6烷基，优选CH3)；结构式H-C(O)-N(SiR3)2的硅烷基甲酰胺(其中R独立地选自C1-6烷基，优选CH3)；或结构式R3Si-N＝C(CH3)-O-SiR3或R3Si-N＝C(CF3)-O-SiR3的硅烷基乙酰胺(其中R独立地选自C1-6烷基，优选CH3)。硅烷硅烷化式(2)化合物的羧基。可能的硅烷的实例包括N,O-双三甲基硅烷基乙酰胺、三甲基硅烷基乙酰胺、双三甲基硅烷基甲酰胺、双三甲基硅烷基三氟乙酰胺、N,N’-双三甲基硅烷基脲、三甲基硅烷基碘化物、六甲基二硅氮烷及其混合物。
硅烷化反应通常在极性溶剂例如腈溶剂(包括乙腈)或酰胺溶剂(包括二甲基乙酰胺)中进行。反应温度没有特别限制，并且可以例如范围为约-40℃至约40℃，优选约-10℃至约30℃。
然后将式(5)的硅烷化中间体与式(3)化合物反应。反应通常在硅烷化反应所用的相同的溶剂中进行。反应温度没有特别限制，并且可以选择，例如范围为约-10℃至约10℃。如果硅烷化中间体是与式(3)化合物反应，通常不需要酸清除剂。该反应后，通常通过水解除去硅烷基-SiR3。水解反应可以在酸清除剂存在或不存在下进行。适合的酸清除剂的实例包括盐(例如碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸镁)、叔胺(例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二异丙基胺、吡啶、二甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷和N-甲基吗啉)、Amberlite LA 2(N-十二烷基-N-异十二烷基胺)、环氧烷(例如环氧丙烷和表氯醇)及其混合物。
酰化后，加入选自镁盐和咪唑的试剂，所述的咪唑可以任选被一个或多个C1-6烷基取代，提供式(1)化合物
在其中制备本发明化合物的镁盐的实施方案中，还可以应用镁盐作为酸清除剂，从而原位制备本发明化合物。
镁盐没有特别限制，并且可以是例如选自羧酸的镁盐，例如乙酸镁、甲酸镁、乳酸镁、天冬氨酸镁和柠檬酸镁；磺酸的镁盐，例如甲磺酸镁，其可以例如与叔胺(例如C1-4烷基胺，如三丁胺)组合使用；以及无机镁盐，例如氯化镁，其可以例如与叔胺(例如C1-4烷基胺，如三丁胺)组合使用。还可以使用这些镁盐的水化物。
镁盐与式(3)化合物的比例优选为约(1至6mol):(1mol)，更优选约(1.1至3mol):(1mol)。
反应可以在任何适合的溶剂中进行，所述的溶剂不会对反应产生不利影响。可能的溶剂的实例包括极性溶剂例如醇(C1-4醇)、腈(例如乙腈)、醇(例如乙醇、异丙醇)、醚(例如四氢呋喃)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)、酮(例如丙酮)和酯(例如乙酸乙酯)。还可以使用这些溶剂的混合物。
反应通常在约-40℃至约40℃、优选约-30℃至约-10℃进行。
反应时间没有特别限制，并且可以例如为约30分钟至约24小时，更优选约30分钟至约4小时。
在一个备选的实施方案中，试剂是咪唑，其可以任选被一个或多个C1-6烷基取代。其实例包括咪唑和甲基-咪唑。
可以任选被一个或多个C1-6烷基取代的咪唑与式(3)化合物的比例优选为约(1至10mol):(1mol)，更优选约(1.5至8mol):(1mol)。
反应可以在任何适合的溶剂中进行，所述的溶剂不会对反应产生不利影响。可能的溶剂的实例包括极性溶剂例如醇(C1-4醇)、腈(例如乙腈)、醚(例如四氢呋喃)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)、酮(例如丙酮)和酯(例如乙酸乙酯)。还可以使用这些溶剂的混合物。
反应通常在约-40℃至约40℃、优选约-10℃至约10℃进行。
反应时间没有特别限制，并且可以例如为约10分钟至约24小时，更优选约30分钟至约4小时。
式(1)化合物可以被结晶并且从反应混合物中分离。如果需要，在其进行进一步的处理之前可以将其分离并且例如洗涤和干燥。
如果需要，式(1)化合物可以转化为式(4)化合物
Y优选是CH3COOH、CH3CH2COOH或CH3CN，更优选CH3COOH。
n是0至5。
该转化反应没有特别限制，并且可以使用之前对于相应化合物(其中X是钠阳离子)所用的任何反应。在一个实施方案中，该转化反应可以通过加入酸进行。酸的实例包括无机酸(例如硫酸、磷酸和盐酸)以及有机酸(例如4-甲苯磺酸、甲磺酸和草酸)。反应混合物的pH范围为例如约2至约0.5，优选约0.8至约0.6。
转化可以在例如温度范围为约0℃至约40℃、优选约0℃至约30℃进行。
溶剂没有特别限制，并且可以是极性溶剂，例如水、羧酸(例如乙酸)和腈溶剂(例如乙腈)及其混合物。
所需的产物可以通过除去溶剂而获得。除去溶剂的方法是本领域熟知的，并且包括蒸发以及从溶液中结晶。在优选的实施方案中，溶剂是通过在水和乙酸的混合物中结晶而除去的。式(1)化合物和式(2)化合物之间的反应中形成的酸可以例如通过碱(例如三(C1-4烷基)胺如三乙胺或乙基二丙基胺)中和。如果制备咪唑盐，可以使用咪唑本身作为碱用于中和酸。如果制备镁盐，可以使用乙酸镁作为碱用于中和酸。式(1)化合物在水中是可溶的。如果水用作溶剂或用于水解，可以使用抗溶剂，例如乙腈、异丙醇或四氢呋喃可以用于改善式(1)化合物的结晶和分离。
先前例如在EP-A-1310502和EP-A-1043327中，式(1)化合物(其中X是钠)用作中间体。该钠化合物是不稳定的并且在处理过程中降解，从而形成副产物，其通过柱色谱除去。本发明人惊讶地发现如果X是选自可以任选被一个或多个C1-6烷基取代的咪唑阳离子和镁阳离子，式(4)化合物可以以相同的纯度水平提供，无需进行柱色谱。无需结合理论，认为本发明化合物特别是咪唑化合物比已知的头孢洛林(Ceftaroline)二钠盐更稳定。因此，可以进行本方法，而无需应用柱色谱或优选其它纯化步骤，例如任何类型的色谱。
通常，经咪唑盐的头孢洛林酯的HPLC纯度高达97.6面积％。
本发明通过下列非限制性实施例说明。
实施例
实施例1：
4-[2-[[(6R,7R)-2-羧基-7-[[(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，内盐，镁盐
向300mL乙腈和30mL二甲基乙酰胺的混合物中加入15.0g4-[2-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，氯化物，盐酸盐(31.3mmol)和22.8g N,O-双三甲基硅烷基乙酰胺(3.6当量，112mmol)。搅拌45分钟后，将产生的溶液冷却至0℃。在该温度加入11.25g 2-(5-(二氯氧膦基)氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基]-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯(1.02当量，32.0mmol)，并且继续搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入300mL冰水中并且在0℃搅拌1小时。向混合物中加入300mL四氢呋喃(THF)。在0℃搅拌16小时后，加入3.0g炭，并且搅拌5分钟后，通过过滤除去炭。通过加入约62g Amberlite LA2(N-十二烷基-N-异十二烷基胺)将滤液的pH调至3.0。向混合物中加入300mL庚烷。搅拌5分钟后，分离各层，并且弃去有机层。水层用150mL庚烷再萃取一次。向萃取的水层中加入8.25g乙酸镁四水化物(1.2当量，38.5mmol)和300mL乙腈。在环境温度搅拌30分钟后，将悬浮液冷却至0℃并且在该温度搅拌1小时。通过过滤分离结晶，用90mL含水乙腈(1/1)和270mL乙腈洗涤。在室温真空干燥后，得到结晶粉末形式的21.3g头孢洛林酯镁盐。
mp：250℃(dec.)
实施例2：
4-[2-[[(6R,7R)-2-羧基-7-[[(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，内盐，咪唑盐
向300mL乙腈和30mL二甲基乙酰胺的混合物中加入15.0g4-[2-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，氯化物，盐酸盐(31.3mmol)和22.8g N,O-双三甲基硅烷基乙酰胺(3.6当量，112mmol)。搅拌45分钟后，将产生的溶液冷却至0℃。在该温度加入11.25g 2-(5-(二氯氧膦基)氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基]-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯(1.02当量，32.0mmol)，并且继续搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入300mL冰水中。向溶液中加入150mL四氢呋喃。在0℃搅拌16小时后，在混合物中加入3.0g炭，并且搅拌5分钟后，通过过滤除去炭。向滤液中加入15.0g咪唑(7.0当量，220mmol)，然后历经30分钟滴加450mL乙醇。将产生的浆液在0℃搅拌2小时。通过过滤分离结晶，并且用200mL乙醇洗涤。在室温真空干燥后，得到结晶粉末形式的17.6g(74.8％)咪唑盐。
mp：184℃
实施例3：
4-[2-[[(6R,7R)-2-羧基-7-[[(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，内盐，1-甲基咪唑盐
向300mL乙腈和30mL二甲基乙酰胺的混合物中加入15.0g4-[2-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，氯化物，盐酸盐(31.3mmol)和22.8g N,O-双三甲基硅烷基乙酰胺(3.6当量，112mmol)。搅拌45分钟后，将产生的溶液冷却至0℃。在该温度加入11.25g 2-(5-(二氯氧膦基)氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基]-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯(1.02当量，32.0mmol)，并且继续搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入300mL冰水中，并且在0℃搅拌16小时。向混合物中加入3.0g炭，并且搅拌5分钟后，过滤除去炭。向滤液中加入18.0g 1-甲基-咪唑(7.0当量，219mmol)，然后历经30分钟滴加900mL异丙醇。将产生的浆液在0℃搅拌2小时。通过过滤分离结晶，并且用300mL异丙醇洗涤。在室温真空干燥后，得到结晶粉末形式的16.8g(70.1％)1-甲基咪唑盐。
mp：199℃
实施例4：
4-[2-[[(6R,7R)-2-羧基-7-[[(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，内盐，镁盐
向24mL去离子水中加入4.0g 4-[2-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，氯化物，盐酸盐(8.3mmol)。将悬浮液冷却至10℃。在该温度加入5.5mL 3M乙酸钠，并且通过加入约2.3mL三乙胺将混合物的pH调至8.5。将产生的溶液冷却至0℃。在该温度立即加入5mL三乙胺和3.5g2-(5-(二氯氧膦基)氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基]-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯(1.02当量，32.0mmol)在9.5mL四氢呋喃中的冷却溶液(-40℃)。然后将反应混合物温至22℃并且在该温度搅拌1小时，通过加入约1.1mL三乙胺将pH维持在5.0。搅拌1小时后，加入1.78g乙酸镁四水化物(1.0当量，8.3mmol)。向混合物中加入92mL乙醇。将产生的悬浮液冷却至0℃，并且在该温度搅拌1小时。通过过滤分离结晶。滤饼用20mL冷却的乙醇/水(2/1)、40mL冷却的乙醇和40mL甲基叔丁基醚洗涤。将湿的产物在≤20℃真空干燥，得到5.98g结晶粉末。
mp：250℃(dec.)
实施例5：
4-[2-[[(6R,7R)-2-羧基-7-[[(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，内盐，乙酸溶剂化物一水合物
向2.6g D-甘露醇在36.7g水溶液和47.8g乙酸中加入16.0g4-[2-[[(6R,7R)-2-羧基-7-[[(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，内盐，镁盐(22.6mmol)。向浆液中加入7.6mL 2.5M硫酸和0.8g炭。搅拌5分钟后，通过过滤除去炭。炭用5mL乙酸/水(1/1)洗涤。合并滤液和洗涤液，加入晶种，并且将混合物在室温搅拌2小时。将悬浮液冷却至0℃并且在该温度搅拌2小时。然后通过过滤分离晶体，用25mL乙酸/水(1/1)、25mL乙酸/水(1/4)和25mL乙醇/乙酸(1/1)洗涤，并且真空干燥，得到7.5g标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6):d 1.24(3H,t,J＝7Hz),1.91(3H,s),3.58,3.95(2H,ABq,J＝17Hz),4.17(2H,q,J＝7Hz),4.34(3H,s),5.32(1H,d,J＝5Hz),5.92(1H,dd,J＝5Hz,8Hz),8.51(2H,d,J＝6Hz),8.99(3H,m),9.30(1H,m),9.70(1H,d,J＝8Hz)。
实施例6：
4-[2-[[(6R,7R)-2-羧基-7-[[(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，内盐，乙腈溶剂化物
向249mL水和270mL乙腈中加入36.5g 4-[2-[[(6R,7R)-2-羧基-7-[[(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，内盐，镁盐(51.6mmol)。在室温向溶液中加入7.1mL乙酸、21.6mL浓盐酸和2.2g炭。搅拌5分钟后，通过过滤除去炭。炭用40mL乙腈/水(5/2)洗涤。合并滤液和洗涤液，并且在室温历经30分钟滴加274mL乙腈。将悬浮液冷却至0℃并且在该温度搅拌1小时。然后通过过滤分离晶体，用25mL乙腈/水(2/1)和50mL乙腈洗涤，并且真空干燥，得到14.5g标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6):d 1.23(3H,t,J＝7Hz),2.07(3H,s),3.58,3.95(2H,ABq,J＝17Hz),4.17(2H,q,J＝7Hz),4.33(3H,s),5.32(1H,d,J＝5Hz),5.91(1H,dd,J＝5Hz,8Hz),8.51(2H,d,J＝6Hz),8.99(3H,m),9.34(1H,m),9.71(1H,d,J＝8Hz)
实施例7：
4-[2-[[(6R,7R)-2-羧基-7-[[(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，内盐，乙酸溶剂化物一水合物
向88mL水和154mL乙酸中加入38.0g 4-[2-[[(6R,7R)-2-羧基-7-[[(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，内盐，咪唑盐。向产生的溶液中加入3g炭。搅拌5分钟后，通过过滤除去炭。炭用20mL水洗涤。合并滤液和洗涤液，并且加入15.7mL 2.5M硫酸和晶种后，将混合物在室温搅拌2小时。将悬浮液冷却至0℃并且在该温度搅拌2小时。然后过滤分离晶体，用290mL乙酸/水(1/1)，150mL乙酸/水(1/4)和150mL乙醇/乙酸(1/1)洗涤，并且真空干燥，得到24.3g标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6):d 1.24(3H,t,J＝7Hz),1.91(3H,s),3.58,3.95(2H,ABq,J＝17Hz),4.17(2H,q,J＝7Hz),4.34(3H,s),5.32(1H,d,J＝5Hz),5.92(1H,dd,J＝5Hz,8Hz),8.51(2H,d,J＝6Hz),8.99(3H,m),9.30(1H,m),9.70(1H,d,J＝8Hz)
比较实施例1：
4-[2-[[(6R,7R)-2-羧基-7-[[(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，内盐，二钠盐
4-[2-[[(6R,7R)-2-羧基-7-[[(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰基氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，内盐，二钠盐根据EP 1 043 327 B1的工作实施例1中描述的方法制备。分离的二钠盐的HPLC分析表明在干燥处理和-20℃储存过程中形成副产物。这表明分离的二钠盐非常不稳定。
原料2-(5-(二氯氧膦基)氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基]-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氯和4-[2-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫代]-4-噻唑基]-1-甲基-吡啶，氯化物，盐酸盐一水合物根据EP-A-1310502中描述的方法制备。

Claims (10)

1.式(1)化合物
其中
Phos是磷酸基；并且
X是阳离子，其选自镁阳离子和咪唑阳离子，所述的咪唑阳离子可以任选被一个或多个C1-6烷基取代；
以及其可药用溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其中X是咪唑阳离子，其可以任选被一个或多个C1-6烷基取代。
3.权利要求2的化合物，其中X是咪唑阳离子或甲基咪唑阳离子。
4.权利要求1的化合物，其中X是镁阳离子。
5.权利要求1至4任一项定义的化合物在制备头孢洛林酯中的用途。
6.方法，该方法包括以下步骤：
(i)将式(2)化合物或其盐与式(3)化合物反应
其中Hal是卤素；和
(ii)加入选自镁盐和咪唑的试剂，所述的咪唑可以任选被一个或多个C1-6烷基取代；
提供式(1)化合物
其中
Phos是磷酸基；并且
X是阳离子，其选自镁阳离子和咪唑阳离子，所述的咪唑阳离子可以任选被一个或多个C1-6烷基取代。
7.方法，该方法包括以下步骤：
(a)将式(2)化合物或其盐与硅烷反应
提供式(5)化合物
其中R独立地选自C1-6烷基；
(b)将式(5)化合物与式(3)化合物反应
其中Hal是卤素；和
(c)从产生的化合物中除去硅烷基-SiR3；和
(d)加入选自镁盐和咪唑的试剂，所述的咪唑可以任选被一个或多个C1-6烷基取代；
提供式(1)化合物
其中
Phos是磷酸基；并且
X是阳离子，其选自镁阳离子和咪唑阳离子，所述的咪唑阳离子可以任选被一个或多个C1-6烷基取代。
8.权利要求6或7的方法，其中镁盐选自乙酸镁及其水合物。
9.权利要求6或7的方法，其中将式(1)化合物转化为式(4)化合物
其中Y是CH3COOH、CH3CH2COOH或CH3CN；并且
n是0至5。
10.权利要求8的方法，其中将式(1)化合物转化为式(4)化合物
其中Y是CH3COOH、CH3CH2COOH或CH3CN；并且
n是0至5。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104870457B (zh) 2012-12-20 2017-08-08 桑多斯股份公司 头孢洛林酯的新晶形
WO2016066631A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Sandoz Ag Pharmaceutical composition consisting of ceftaroline fosamil acetic acid solvate particles and arginine particles, both having a specific particle size distribution
CN104892674B (zh) * 2015-06-18 2017-01-18 河北大学 一种头孢洛林酯的制备方法
CN107216353B (zh) * 2016-03-21 2020-05-19 山东诚创医药技术开发有限公司 一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法
CN106565784B (zh) * 2016-10-31 2019-02-26 瑞阳制药有限公司 头孢洛林酯二钠盐的纯化方法
CN108341840A (zh) * 2017-01-21 2018-07-31 深圳华润九新药业有限公司 头孢洛林酯的制备方法
CN107868107B (zh) * 2017-11-25 2020-01-10 扬子江药业集团有限公司 一种高纯度头孢洛林酯的精制方法
CN108440566A (zh) * 2018-01-04 2018-08-24 北京满格医药科技有限公司 一种头孢洛林酯中间体1的精制方法
KR102205496B1 (ko) 2019-02-27 2021-01-21 국제약품(주) 세팔로스포린 화합물 제조용 중간체의 제조방법 및 그로부터 제조된 세프타롤린 포사밀 금속염

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1282335A (zh) * 1997-12-19 2001-01-31 武田药品工业株式会社 膦酰基头孢烯衍生物,其制备和用途
JP2003300985A (ja) * 2002-02-05 2003-10-21 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物
CN1462275A (zh) * 2000-08-10 2003-12-17 武田药品工业株式会社 膦酰基头孢烯化合物
CN102703559A (zh) * 2012-06-18 2012-10-03 山东诚创医药技术开发有限公司 7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3701775A (en) * 1970-11-25 1972-10-31 Smith Kline French Lab Esters of mandeloylaminocephalosporanic acids
GB2025933B (en) * 1978-06-13 1982-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem and cepham compounds
ES2157989T3 (es) * 1993-09-29 2001-09-01 Meiji Seika Kaisha Nuevos derivados de cefalosporina.
JP3586226B2 (ja) * 2000-08-10 2004-11-10 武田薬品工業株式会社 ホスホノセフェム化合物
CN100554271C (zh) * 2007-07-27 2009-10-28 苏州中联化学制药有限公司 抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法
KR101783573B1 (ko) 2008-08-28 2017-09-29 아스트라제네카 아베 세프타롤린을 포함하는 조성물 및 치료 방법
CN104870457B (zh) 2012-12-20 2017-08-08 桑多斯股份公司 头孢洛林酯的新晶形

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1282335A (zh) * 1997-12-19 2001-01-31 武田药品工业株式会社 膦酰基头孢烯衍生物,其制备和用途
CN1679595A (zh) * 1997-12-19 2005-10-12 武田药品工业株式会社 膦酰基头孢烯衍生物，其制备和用途
CN1462275A (zh) * 2000-08-10 2003-12-17 武田药品工业株式会社 膦酰基头孢烯化合物
JP2003300985A (ja) * 2002-02-05 2003-10-21 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物
CN102703559A (zh) * 2012-06-18 2012-10-03 山东诚创医药技术开发有限公司 7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
T Ishikawa et al.."TAK-599, a Novel N-Phosphono Type Prodrug of Anti-MRSA Cephalosporin T-91825: Synthesis, Physicochemical and Pharmacological Properties".《Bioorganic & Medicinal Chemistry》.2003,第11卷(第11期),第2427-2737页. *
李坤.Ceftaroline Fosamil 合成路线图解.《国外医药抗生素分册》.2011,第32卷(第2期),第83-85页. *
高健.头孢洛林酯.《中国药物化学杂志》.2011,第21卷(第2期),第167-168页. *

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