CN108341840A - 头孢洛林酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种头孢洛林酯的制备方法。包括如下步骤：将原料(Z)‑2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑乙氧亚胺基乙酸与卤代三苯甲烷在碱性环境中发生氨基保护反应得式I所示化合物；将式I所示化合物与2,4,6‑三硝基氟苯在碱性条件下发生取代反应得式II所示化合物；将式II所示化合物与式III所示化合物在碱性条件下发生酰化反应得式IV所示化合物；将式IV所示化合物在酸性或催化氢化条件下脱去三苯甲基得到式V所示化合物；将式V所示化合物与磷酰化试剂进行磷酰化反应后得头孢洛林酯。本方法可得到杂质少、产率高的头孢洛林酯，其效果显著优于现有技术。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种头孢洛林酯的制备方法。
背景技术
头孢洛林酯乙酸盐，化学名称为：(6R,7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-{[5-(磷酰胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙酰胺基}-3-{[4-(1-甲基-4-吡啶)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸醋酸盐一水化物；英文名称为：(6R,7R)-7-{(2Z)-2-(ethoxyimino)-2-{[5-(phosphonoamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-acetamido}-3-{[4-(1-methylpyridin-l-ium-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl-8-ox o-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylatemonacetatemonohydrate；分子式为：C22H21N8O8PS4·C2H4O2·H2O；分子量：762.75；CAS登记号：866021-48-9；结构式如下所示：
头孢洛林为第五代头孢类抗生素，是由第四代头孢菌素头孢唑兰衍生得到，由日本武田制药公司开发，美国Forest Laborstories公司获得市场授权，于2010年10月29日获得美国FDA批准上市，用于治疗成人社区获得性细菌性肠炎、急性细菌性皮肤和软组织感染，包括MRSA所致的感染。头孢洛林酯对大多数的革兰阴性菌、革兰阴性厌氧菌和革兰阳性厌氧菌具有较强的抗菌活性，且其不良反应与其他头孢菌素相比较轻，安全性较好。其作用机制与其他β-内酰胺类抗菌药物的作用机制一样，也是通过作用于青霉素结合蛋白，从而干扰细菌细胞壁的合成，发挥抗微生物作用。实验表明，头孢洛林酯不与其他合用药物出现抗拮，可以与第二种抗菌药物合用，具有良好的发展前景。
现有头孢洛林酯合成方法中，有利用(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸为原料合成头孢洛林酯，但该路线的合成方法副产物较多，进而导致产率降低，副产物需用树脂柱进行处理，不利于工业化生产。另有以7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯为原料，依次经甲基化、酰胺键水解、酯基水解、7位上引侧链，最终得到3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-7β-[2-(5-磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸。该方法所得中间体及最终产品的纯度均较低，往往需要大量的后处理才能达到较好的纯度，这使得生产操作变得复杂，生产成本大幅提高，不利于工业化生产。总之，现有头孢洛林酯合成方法产率低、杂质多，效率低下。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种新的头孢洛林酯的制备方法，旨在解决现有头孢洛林酯合成方法过程中杂质多、产率低，效率低下等技术问题。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种头孢洛林酯的制备方法。所述方法包括如下步骤：
将原料(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸与卤代三苯甲烷在碱性环境中发生氨基保护反应得式I所示化合物；
将式I所示化合物与2,4,6-三硝基氟苯在碱性条件下发生得式II所示化合物；
将式II所示化合物与式III所示化合物在碱性条件下发生酰化反应得式IV所示化合物；
将式IV所示化合物在酸性或催化氢化条件下脱去三苯甲基得到式V所示化合物；
将式V所示化合物与磷酰化试剂进行磷酰化反应后得头孢洛林酯；
其中，所述式I～V的结构式如下：
本发明提供的头孢洛林酯制备方法中：因氨基保护反应在碱性环境中进行，其过程温和，收率高；卤代反应得到特有的酰氟，其过程具有氨基选择性好、杂质少、收率高；而化合物式IV催化氢化纯度高，收率几乎可以达到100％。总之，该头孢洛林酯合成方法各步骤之间通过协同作用，得到杂质少、产率高的头孢洛林酯，其效果显著优于现有技术。
附图说明
图1是本发明实施例头孢洛林酯合成方法工艺图；
图2是本发明实施例头孢洛林酯合成方法得到产物的相关物质图谱。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图和实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种头孢洛林酯的制备方法。该方法过程如图1所示，具体包括如下步骤：
S01：将原料(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸与卤代三苯甲烷在碱性环境中发生氨基保护反应得式I所示化合物；
S02：将上述式I所示化合物式与2,4,6-三硝基氟苯在碱性条件下发生取代反应得式II所示化合物；
S03：将上述式II所示化合物与式III所示化合物式在碱性条件下发生酰化反应得式IV所示化合物；
S04：将上述式IV所示化合物在酸性或催化氢化条件下脱去三苯甲基得到式V所示化合物；
S05：将上述式V所示化合物与磷酰化试剂进行磷酰化反应后得头孢洛林酯；
其中，上述式I～V的结构式如下：
上述头孢洛林酯制备方法中：因氨基保护反应在碱性环境中进行，其过程温和，收率高；卤代反应得到特有的酰氟，其过程具有氨基选择性好、杂质少、收率高；而化合物式IV催化氢化纯度高，收率几乎可以达到100％。总之，该头孢洛林酯合成方法各步骤之间通过协同作用，得到杂质少、产率高的头孢洛林酯，其效果显著优于现有技术。
具体地，在上述步骤S01中，原料(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸与卤代三苯甲烷的反应式如下。
该反应过程在水和/或有机溶剂中，于0-15℃的温度下，反应1.5-2h，待反应完毕，加水稀释，调节反应液PH至中性左右，用乙酸乙酯萃取，这样更有易于萃取到化合物式I；因为本反应是在碱性环境，反应物和生成物都是羧酸，与三乙胺成盐，后续需加酸调节pH值，本反应具有反应条件温和，收率高等特点。其中，卤代三苯甲烷中X为Cl或Br，有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃(THF)和乙腈中的至少一种；且可由三乙胺(Et3N)提供碱性环境。
配制碱性环境一般采取酸清除剂，具体包括叔胺(例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二异丙基胺、吡啶、二甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷和N-甲基吗啉)、LDA、DBU、四甲基胍和季铵碱及其混合物。本实施例中，碱性环境采用三乙胺(Et3N)。
具体地，在上述步骤S01中，原料(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸与卤代三苯甲烷的摩尔比为(1:1)～(1:3)，优选(1:1)～(1:1.2)。在本优选的摩尔比范围内，化合物式I的产率达到最高。
具体地，在上述步骤S02中，化合物式I与2,4,6-三硝基氟苯的反应式如下。
该反应过程在有机溶剂中进行，将化合物式I与2,4,6-三硝基氟苯在有机溶剂中，于0-5℃的温度下，反应2.5-3h，然后用正庚烷析晶、养晶，并过滤、干燥。本反应得到的酰氟不同于其他酰卤(溴、氯)，与氨基反应具有反应的选择性好，杂质少，收率高等特点。其中，有机溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、四氢呋喃和乙腈中的至少一种；同样，可由三乙胺(Et3N)提供碱性环境。。
具体地，在上述步骤S02中，化合物式I与2,4,6-三硝基氟苯的摩尔比为：(1:1)～(1:1.5)，优选(1:1.1)～(1:1.2)。在本优选的摩尔比范围内，化合物式II的产率达到最高。
具体地，在上述步骤S03中，化合物式II与化合物式III的反应式如下。
该反应过程中，化合物式II与化合物式III在有机溶剂中，于0-5℃的温度下，反应4-5h，然后用乙酸乙酯萃取；蒸干溶剂得到化合物式IV。其中，有机溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、四氢呋喃和乙腈中的至少一种。同样，可由三乙胺(Et3N)提供碱性环境。
具体地，在上述步骤S03中，化合物式II与化合物式III摩尔比为：(1:1)～(1:2.5)，优选(1:1.2)～(1:1.5)。在本优选的摩尔比范围内，化合物式IV的产率达到最高。
具体地，在上述步骤S04中，化合物式IV在酸性或催化氢化条件下脱去三苯甲基的反应式入下。
该反应过程中，化合物式IV溶于乙酸乙酯中，并加入钯炭，氢化脱保护4-5h。脱保护的反应条件可用催化氢化或缓和的酸性条件处理，如：在冰醋酸或稀醋酸中回流几分钟，或在-5℃的三氟乙酸中，也可以在无水氯化氢和甲醇或二氯甲烷中，或在无水溴化氢和乙酸中等，本实施例采用在乙酸乙酯中用钯碳催化氢化脱保护，本过程催化氢化收率几乎可以达到100％，纯度高。
具体地，在上述步骤S05中，化合物式V与磷酰化试剂进行磷酰化反应后得头孢洛林酯的过程如下：
在上述过程中，磷酰化试剂为PX5、POX3、PX3的一种或几种的混合物，X为Cl、Br或I，本实施例优选五氯化磷。该过程在有机溶剂中反应，有机溶剂为无水的不含醇羟基的有机溶剂，如乙酸乙酯(EA)、丙酮、苯、甲苯、四氢呋喃、醚类溶剂、乙腈等一种或几种，本实施例采用乙酸乙酯。
为保证头孢洛林酯的稳定性，可进一步和乙酸水溶液反应得头孢洛林酯乙酸盐，该过程反应式如下。
在上述过程中，头孢洛林酯与乙酸反应的摩尔比为(1:1.5)～(1:35)，优选(1:28)～(1:33)，其中乙酸即作为反应剂，又可以作为反应溶剂。其中还添加硫酸，硫酸的摩尔百分比浓度为5％～30％，优选15％～20％。在该优选的范围内，可使头孢洛林酯乙酸盐的产率达到最高。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1 化合物式I合成
在2升反应瓶中加入三乙胺(43.6g，0.43mol)、水(50ml)、乙醇(150ml)，于0～5℃下搅拌，并加入(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸(40.0g，0.185mol)，溶解后于15℃下，分多次每次少量加入三苯基氯甲烷(56g，0.2mol)，约1.5h加完。搅拌1.5h后，用水(1000ml)稀释、过滤，滤液以10％盐酸调节pH6，用乙酸乙酯萃取(滤液500ml，乙酸乙酯300ml),乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液(250ml)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压后蒸干得泡状固体(Z)-2-(5-三苯甲基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸(即化合物式I)70.3g，其摩尔收率82.9％。
对该化合物式I相关表征分析，其结果为：1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.10(3H，t)，3.57(2H，q)，4.0(1H，s),7.23(6H，d),7.26(3H，t)，7.33(6H，t)，12.56(1H，s)。
实施例2 化合物式II合成
向2升反应瓶中加入800ml的乙酸乙酯，降温至0～5℃，然后依次加入Et3N(108.4g，1.07mol)和实施例1中的化合物式I(70g，0.153mol)，搅拌10分钟。0-5℃下加入2,4,6-三硝基氟苯(42.4g，0.183mol)，反应2.5h，TLC监控反应是否完全。如反应完全，在1h内将反应液滴加到4L的0-5℃正庚烷中析晶，养晶1h，过滤，正庚烷洗涤两遍，30℃真空干燥4h，得到(Z)-2-(5-三苯甲基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氟(即化合物式II)68.0g(0.148mol)，摩尔收率为96.5％。
对该化合物式II相关表征分析，其结果为：1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.10(3H，t)，3.57(2H，q)，4.0(1H，s),7.23(6H，d),7.26(3H，t)，7.33(6H，t)。
实施例3 化合物式IV合成
向2升反应瓶中加入800ml的乙酸乙酯，降温至0-5℃，依次加入Et3N(108.4g,1.07mol)和实施例2中的化合物式II(65g,0.141mol)，搅拌10分钟。0-5℃下，加入7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(化合物式III)(51.7g，0.108mol)，反应4h，TLC监控反应是否完全。如反应完全，加水800ml稀释、过滤，滤液以10％盐酸调节pH6，以乙酸乙酯萃取(各自用量：500ml，300ml)，乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液(250ml)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压后蒸干得到(6R,7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-{[5-三苯甲基-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙酰胺基}-3-{[4-(1-甲基-4-吡啶)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯(即化合物式IV)，该泡状固体82.8g(0.098mol)，摩尔收率为90.5％。
对该化合物式IV相关表征分析，其结果为：1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.10(3H，t)，3.06(1H，d)，3.16(1H，d)，3.57(2H，q)，4.39(3H，s)，5.1(1H，d)，5.45(1H，d),7.23(6H，d),7.26(3H，t)，7.33(6H，t)，8.0(1H，s)，8.06(1H，s)，8.84(2H，d)，8.95(2H，d)。
实施例4 化合物式V合成
将实施例3中的化合物IV(80g，0.094mol)溶于500ml乙酸乙酯中，搅拌至完全溶解。再加入钯炭10g，倒入高压釜中，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，保持氢气压力在5个大气压，常温氢化脱保护4h，将反应液取出，过滤除去钯炭，三苯甲烷不影响后续反应，滤液可不必分离直接进行下一步的反应。该滤液中含有(6R,7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-{[5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙酰胺基}-3-{[4-(1-甲基-4-吡啶)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯(即化合物式V)。
实施例5 头孢洛林酯合成
向2升反应瓶中加入五氯化磷(39.1g,0.188mol)、甲基叔丁基醚(300ml)，降温至-5℃以下，在1h左右滴加实施例4中的氢化脱保护后的滤液，搅拌持续反应2h，TLC监控反应是否完全。如反应完全，保持在0℃以下滴加反应溶液100g，滴加完毕后在1h左右再滴加1L正庚烷析晶，养晶1-2h，过滤，用300ml正庚烷洗涤，室温真空干燥得到化合物头孢洛林酯45.1g(0.066mol)淡黄色固体，摩尔产率为70.0％。
该化合物头孢洛林酯相关表征分析，其结果为：1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.10(3H，t)，2.0(2H，s)，3.06(1H，d)，3.16(1H，d)，4.0(1H，s)，4.39(3H，s)，5.1(1H，d)，5.45(1H，d),8.0(1H，s)，8.06(1H，s)，8.84(2H，d)，8.95(2H，d)。
将上述头孢洛林酯(45.0g，0.066mol)溶于200ml水中，并降温至5℃，搅拌滴加2N的乙酸钠溶液至完全溶解。加入活性炭3g，脱色30分钟后过滤，20ml水洗炭。然后向滤液中加入300ml乙酸，搅拌30分钟。在室温条件下，滴加20％硫酸溶液调PH值至0.8-0.9。滴加1L的丙酮与乙醇混合液，搅拌养晶1-2个小时。过滤，滤饼先用100ml乙酸与50ml水打浆洗涤，再用200ml丙酮洗涤，过滤，真空干燥(室温干燥4个小时)，得到头孢洛林酯乙酸盐淡黄色固体26.3克(0.034mol)，摩尔收率为：52.4％。
头孢洛林酯乙酸盐相关表征分析，其结果为：1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.23(3H，t，J＝7Hz)，2.28(3H，s)，1.91(3H，s)，3.3(2H，brs)，3.58-3.95(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，4.34(3H，s)，5.32(1H，d，J＝5Hz)，5.92(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，8.51(2H，d，J＝6Hz)，8.99(3H，m)，9.30(1H，m)，9.70(1H，d，J＝8Hz)，11.0(1H，s)。
对化合物头孢洛林酯乙酸盐检测，含量(按无水物无乙酸计)87.2％，符合质量标准≥86.0％的要求；其中，总杂0.32％，最大单杂0.12％，纯度99.68％，相关物质图谱如图2所示。因此，本方法制备的头孢洛林酯相对现有技术具有产量高，纯度高等特点。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将原料(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸与卤代三苯甲烷在碱性环境中发生氨基保护反应得式I所示化合物；
将式I所示化合物与2,4,6-三硝基氟苯在碱性条件下发生取代反应得式II所示化合物；
将式II所示化合物与式III所示化合物在碱性条件下发生酰化反应得式IV所示化合物；
将式IV所示化合物在酸性或催化氢化条件下脱去三苯甲基得到式V所示化合物；
将式V所示化合物与磷酰化试剂进行磷酰化反应后得头孢洛林酯；
其中，所述式I～V的结构式如下：
2.如权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，所述碱性条件由酸清除剂提供，所述酸清除剂包括三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二异丙基胺、吡啶、二甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷和N-甲基吗啉、LDA、DBU、四甲基胍和季铵碱中的至少一种；
所述头孢洛林酯进一步和乙酸水溶液反应得头孢洛林酯乙酸盐；且所述头孢洛林酯与所述乙酸的摩尔比为(1:1.5)～(1:35)。
3.如权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，所述氨基保护反应制得式I所示化合物的过程包括：将所述原料(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸与所述卤代三苯甲烷在水和/或有机溶剂中，于0-15℃的温度下，反应1.5-2h，然后用乙酸乙酯萃取；
其中，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃和乙腈中的至少一种。
4.如权利要求1或3所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，所述原料(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸与所述卤代三苯甲烷的摩尔比为：(1:1)～(1:3)。
5.如权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，所述取代反应制得式II所示化合物的过程包括：将式I所示化合物与所述2,4,6-三硝基氟苯在有机溶剂中，于0-5℃的温度下，反应2.5-3h，然后用正庚烷析晶、养晶1-2h，并过滤、干燥；
其中，所述有机溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、四氢呋喃和乙腈中的至少一种。
6.如权利要求1或5所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，式I所示化合物与所述2,4,6-三硝基氟苯的摩尔比为：(1:1)～(1:1.5)。
7.如权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，所述酰化反应制得式IV所示化合物的过程包括：将式II所示化合物与式III所示化合物在有机溶剂中，于0-5℃的温度下，反应4-5h，然后用乙酸乙酯萃取；
其中，所述有机溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、四氢呋喃和乙腈中的至少一种。
8.如权利要求1或7所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，式II所示化合物与式III所示化合物摩尔比为：(1:1)～(1:2.5)。
9.如权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，所述脱去三苯甲基制得式V所示化合物的过程包括：将式IV所示化合物溶于乙酸乙酯中，并加入钯炭，氢化脱保护4-5h。
10.如权利要求1所述的头孢洛林酯的制备方法，其特征在于，式V所示化合物与所述磷酰化试剂在-5℃以下反应1-2h，然后用正庚烷析晶、养晶1-2h，并过滤、干燥。
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