CN102250122A - 一种制备甲氧基头孢类中间体7-mac的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备甲氧基头孢类中间体7-MAC的工艺方法，属于化工技术领域，先由7-ACA与1-甲基-5-巯基四氮唑在三氟化硼-甲磺酸催化下缩合制备7-TMCA，然后用BSA或HMDS保护羧基后与甲基溴化硫进行亚胺化反应，然后与二苯基重氮甲烷进行酯化反应，所得的中间体再在三氯化铝-碳酸氢钠-三苯基磷催化下与甲醇反应制得甲氧基头孢类中间体7-MAC。对各步反应的催化剂进行了优化筛选。对副反应及杂质的产生进行了跟踪分析，找到了避免副反应的方法。是一种改良的7-MAC工业化合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及化工技术领域，尤其涉及一种制备甲氧基头孢类中间体7-MAC的工艺方法。
背景技术
甲氧头孢是指在头孢母核β-内酰胺环上7位碳上有一个反式甲氧基的头孢菌素，该类抗生素对β-内酰胺酶有较强的抗性。对产生此酶的细菌有较强的杀菌性。此类抗生素的代表是头孢美唑，头孢米诺，头孢替坦以及头孢拉宗。7-MAC提供了这些药的共同母核。
7-MAC的结构如下：
7-MAC的制备方法主要有二种，一种是从甲氧头霉素C为原料合成，另一种是从3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2-羧酸(简称7-ACA)为原料合成。由于甲氧头霉素C来源困难，而7-ACA来源充足且价廉。本发明也是以7-ACA为原料合成7-MAC。
中国专利公开号CN101117337.A公开了一种7-MAC的合成方法，是以3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基-7-氨基头孢霉烷酸(简称7-TMCA)为原料与甲基氯化硫反应，而后在7位导入甲氧基。此专利未提及7-TMCA的合成，而且亚胺化反应中所用的甲基氯化硫的制备过程易发生管道堵塞，其沸点低不易保存。
中国专利公开号CN101696213.A公开了一种甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，7-ACA与四氮唑反应用硫酸催化，亚胺化反应用甲基溴化硫，二苯基重氮甲烷制备用二氧化锰。甲氧基化反应采用三苯基磷，三氯化铝和碳酸氢钠。但此甲氧基化方法从实验室走向工业化时变化因素多，难于精确控制，往往导致含量和透光率有较大的波动。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种制备甲氧基头孢类中间体7-MAC的工艺方法，是一种原料易得，操作工艺稳定，质量优良，适合于工业化生产的7-MAC合成方法。
为解决上述技术问题，本发明所采取方案步骤如下：
(1)式II7-TMCA的合成：以式I7-ACA为原料，和1-甲基-5-巯基四氮唑反应制备。
所选用的催化剂为无水三氯化铝、无水氯化锌、三氟化硼-乙醚络合物、硫酸、
磷酸、硼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的任何一种或几种。
选用不同的催化剂时对反应所需的温度、时间、颜色、纯度和收率都会有影响。最佳催化剂为路易斯酸和质子酸的组合。
(2)式III中间体的合成：
甲基溴化硫和对甲苯硫溴都可作为亚胺化反应试剂，且分别得到中间体式III和中间体式IV。但分别用来合成7-MAC时副产杂质的种类和几率是不同的。
众所周知，7-MAC成品中有一项杂质控制较严，如果以式III为中间体，则该杂质结构为：
氯胺-T和二氧化锰是制备二苯基重氮甲烷较常用的试剂，氯胺-T稍贵但使用方便，二氧化锰稍便宜但使用后需过滤氧化锰略显不便。除此之外，次氯酸盐、次氯酸酯、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺和高锰酸钾也可以。不同氧化剂所需的反应环境不完全一样，所制备的二苯基重氮甲烷的品质也会有不同。
在II式中间体亚胺化反应之前，羧基要进行保护成为羧基硅酯。采用BSA、HMDS、TMCS、DBU、TMIS中的一种或几种均可。
在最后一步7-MAC合成中，甲氧基化试剂的选则直接影响到产品的品质和收率。
甲氧基化反应中常见的副反应是式III中间体发生脱酯成羧基形式，以及二苯甲基酯被交换为甲基酯。
结构为式V的甲硫基杂质，其产生的机理估计是甲氧基化反应不完全的中间状态。
在甲氧基化反应后处理过程中，式V杂质也常常会变大，原因可能是反应过程中有甲硫醇累计，发生了甲硫醇取代甲氧基的逆反应。
甲氧基化反应后的反应液颜色则与反应条件及后处理方式有很大关系。
为了高品质而稳定地合成最后一步，需要恰当地选择甲氧基化试剂，以及恰当控制反应及后处理的条件。
本发明在合成7-MAC最后一步甲氧基化反应中，所选用的催化剂为：A组物质中的1种或几种单独使用，或与B组物质中的1种或几种组合使用。
A组物质包括所有路易斯酸和质子酸，可举例如下：三氯化铝、氯化锌、氯化钙、三氟化硼、硫酸、磷酸、硼酸、三氟乙酸
B组物质包括所有无机碱和有机碱，可举例如下：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺
较佳的配合为三氯化铝、或氯化锌、或氯化钙单独使用，或与碳酸氢钠的组合使用。
本发明在合成7-MAC最后一步甲氧基化反应的操作温度为-30℃至30℃，较佳温度范围为-5℃至15℃。
具体实施方式
实施例1
(1)式II7-TMAC的合成：1000ml四口反应瓶中，加入7-ACA27.2克，1-甲基-5-巯基四氮唑12克，乙腈140克，搅拌均匀，于30℃至40℃，滴加10克三氟化硼乙醚和25克甲磺酸，滴毕于30-40℃继续保温反应1小时，反应完后冷却反应液到0℃至5℃，滴加纯化水600克，加水毕，滴加30％液碱调PH值为4.0，控温小于10℃，搅拌结晶2小时。然后过滤，滤饼再用水打浆洗涤一次。于40℃下真空干燥至水分含量小于0.5％，得产品30.6克。
(2)式III中间体的合成：
A.溴化硫类试剂制备：
①250ml四口瓶中，加入二甲基二硫醚8.1克，二氯甲烷100克，于0℃滴加溴素13.6克，滴完继续于0℃保温反应1小时后得到甲基溴化硫溶液，冷冻备用。
②250ml四口瓶中，加对甲苯硫酚20.2克，二氯甲烷150克，于10℃滴加溴素13克，滴完继续于10℃保温反应1小时后得到对甲苯硫溴溶液，冷冻备用B.二苯重氮甲烷制备：
①250ml四口反应瓶带回流冷凝器，投入二苯甲酮腙16.8克，加入100克二氯甲烷溶解后，加入活性二氧化锰10.8克，回流反应5小时后过滤，滤液即为二苯重氮甲烷溶液，冷冻备用。
②500ml四口反应瓶中，投入二苯甲酮腙16.8克，加入100克N，N-二甲基乙酰胺溶解后，滴加10克水，加入0.05克碘和0.1克碘化钾，再于25℃分批加入氯胺-T 24克，加毕继续于25℃保温反应2小时，然后加入100克二氯甲烷和200克水，静置分层后取油层即为二苯重氮甲烷溶液，冷冻备用。
C.式III中间体的合成：
①1000ml四口反应瓶带回流冷凝器，投入7-TMCA25.5克，180克二氯甲烷搅拌10分钟，滴加N，O-双三甲硅基乙酰胺(简称BSA)30克，滴毕于25℃反应2小时，降温至10℃，加入5克环氧丙烷，然后滴加步骤A中得到的甲基溴化硫溶液，滴完后于35℃反应2小时。然后再加入步骤B中氯胺-T法得到的二苯重氮甲烷溶液，于35℃反应3小时。加入200克水，搅拌后分层，有机层减压浓缩，抽干后控制小于40℃减压干燥，约得式III中间体30克。经检测，所得到的式III中间体HPLC纯度≥99％，水分≤0.5％(重量)
②按上述①法投料。然后再加入步骤B中二氧化锰法得到的二苯重氮甲烷溶液，于35℃反应3小时。加入200克水，搅拌后分层，有机层减压浓缩，抽干后控制小于40℃减压干燥，约得式III中间体32.5克。经检测，所得到的式III中间体HPLC纯度≥99％，水分≤0.5％(重量)
(3)7-MAC的合成：
①.铝盐制备：
干燥的250ml四口反应瓶，加入无水三氯化铝8克，甲醇100克，三氯化铝溶完后，加入碳酸氢钠15克，室温反应1小时得到铝盐溶液，冷却备用。
②锌盐制备
干燥的250ml四口反应瓶，加入无水氯化锌8.2克，甲醇200克，氯化锌溶完后，加入碳酸氢钠12克，室温反应1小时得到锌盐溶液，冷却备用。
③钙盐制备
干燥的250ml四口反应瓶，加入无水氯化钙6.6克，甲醇100克，氯化钙溶完后，加入碳酸氢钠6克，室温反应1小时得到铝盐溶液，冷却备用。
B.7-MAC的合成：
①用1000ml四口瓶，加入式III中间体30克，二氯甲烷225克，三苯基磷6克，加毕降温至0℃，滴加铝盐溶液，滴毕于5至10℃反应3小时，然后降温至0℃加入冰醋酸15克，搅拌10分钟后，滴加水300克，静置分层，有机相减压浓缩，往浓缩残余物中加入175克甲醇，搅均匀后过滤，抽干，40℃以下真空干燥，得产品26克。经检测，得到的7-MAC HPLC纯度≥98％，透光≥80％，水分≤0.5％(重量)。
②用1000ml四口瓶，加入式III中间体30克，二氯甲烷450克，三苯基磷6克，加毕降温至0℃，滴加锌盐溶液，滴毕于5至10℃反应4小时，然后降温至0℃加入冰醋酸15克，搅拌10分钟后，滴加水300克，静置分层，有机相减压浓缩，往浓缩残余物中加入175克甲醇，搅均匀后过滤，抽干，40℃以下真空干燥，得产品25.7克。经检测，得到的7-MAC HPLC纯度≥98％，透光≥80％，水分≤0.5％(重量)。
③用1000ml四口瓶，加入式III中间体30克，二氯甲烷300克，三苯基磷8克，加毕降温至-5℃，滴加钙盐溶液，滴毕于-5至0℃反应7小时，然后降温至0℃加入冰醋酸15克，搅拌10分钟后，滴加水300克，静置分层，有机相减压浓缩，往浓缩残余物中加入175克甲醇，搅均匀后过滤，抽干，40℃以下真空干燥，得产品26.2克。经检测，得到的7-MAC HPLC纯度≥98％，透光≥80％，水分≤0.5％(重量)
实施例2：
(1)7-TMCA的合成同实施例1。
(2)式III中间体的合成：
A.甲基溴化硫制备同实施例1。
B.二苯基重氮甲烷制备同实施例1中方法①
C.式III中间体的合成：1000ml四口反应瓶带回流冷凝器，投入7-TMCA25.5克，180克二氯甲烷搅拌10分钟，滴加六甲基二硅胺(简称HMDS)32克，滴毕于25℃反应2小时，降温至10℃加入5克环氧丙烷，然后滴加步骤A中得到的甲基溴化硫溶液，滴完后于35℃反应2小时。然后再加入步骤B中二氧化锰法得到的二苯重氮甲烷溶液，于35℃反应3小时。加入200克水，搅拌后分层，有机层减压浓缩，抽干后控制小于40℃减压干燥，得式III中间体31.3克。经检测，所得到的式III中间体HPLC纯度≥99％，水分≤0.5％(重量)。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种制备甲氧基头孢类中间体7-MAC的工艺方法，其合成步骤如下：
(1)式II7-TMAC的合成：以式I7-ACA为原料，在催化剂①的作用下，与1-甲基-5-巯基四氮唑反应而得。
(2)式III中间体的合成：式II与甲基溴化硫、对甲苯硫溴中的一种先进行反应，然后再与二苯基重氮甲烷进行反应而得。
(3)7-MAC的合成：由式III中间体与甲氧基化试剂反应制得。
2.权利要求1所述的一种制备甲氧基头孢类中间体7-MAC的工艺方法，其特征在于：所述步骤(1)的催化剂①为路易斯酸，或质子酸，或两类酸的组合。
3.根据权利要求1所述的一种制备甲氧基头孢类中间体7-MAC的工艺方法，其特征在于：所述步骤(2)的亚胺化试剂为甲基溴化硫、对甲苯硫溴中的任何一种。
4.根据权利要求1所述的一种制备甲氧基头孢类中间体7-MAC的工艺方法，其特征在于：所述步骤(2)中二苯基重氮甲烷制备所用的氧化剂是次氯酸钠、次氯酸酯、二氧化锰、氯胺-T、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、碘-碘化钾中的任何一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种制备甲氧基头孢类中间体7-MAC的工艺方法，其特征在于：所述步骤(2)的亚胺化反应前所采用的羧基保护剂为BSA、HMDS、TMCS、DBU、TMIS中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种制备甲氧基头孢类中间体7-MAC的工艺方法，其特征在于：所述步骤(3)成品合成反应中所采用的催化剂为A组物质中的一种或几种，单独使用，或与B组物质中的一种或几种相组合使用。
7.根据权利要求1所述的一种制备甲氧基头孢类中间体7-MAC的工艺方法，其特征在于：所述步骤(3)成品合成反应中所采用的催化剂为：三氯化铝、或氯化锌、或氯化钙的单独使用，或其任意一种与碳酸氢钠的组合使用。
8.根据权利要求1所述的一种制备甲氧基头孢类中间体7-MAC的工艺方法，其特征在于：甲氧基化反应这一步的温度控制为-30℃至30℃。
9.根据权利要求1所述的一种制备甲氧基头孢类中间体7-MAC的工艺方法，其特征在于：甲氧基化反应这一步的温度控制为-5℃至15℃。
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111123 |