CN116332955A - 一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法 - Google Patents
一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116332955A CN116332955A CN202310325206.0A CN202310325206A CN116332955A CN 116332955 A CN116332955 A CN 116332955A CN 202310325206 A CN202310325206 A CN 202310325206A CN 116332955 A CN116332955 A CN 116332955A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- manufacturing according
- methylthiazole
- compound
- formaldehyde
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，以羧基受保护的7‑ADCA为起始物料，与经过含氮试剂活化的4‑甲基噻唑‑5‑甲醛进行反应得到。7‑ATCA作为头孢妥仑匹酯最核心的中间体，传统合成过程需要用到昂贵的碘化合物作为催化剂并需要同时使用污染性较大、后处理较复杂的磷试剂参与反应，本发明通过采用胺试剂处理4‑甲基噻唑‑5‑甲醛后的得到活性中间试剂，与底物进行反应后，有效完成烯键的构建，制备得到目标产物，通过该技术可以避免传统工艺成本高，后处理复杂，污染大等问题；通过选用不同的羧基保护底物可以制备出反式异构体含量较低的目标产物，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法。
背景技术
头孢妥仑匹酯(Cefditorenpivoxil)为第三代头孢类抗菌药物，对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有广谱抗菌作用，尤其对葡萄球菌属，包括肺炎链球菌在内的链球菌属等G+，大肠杆菌、卡他莫拉菌、克雷伯杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等G-，以及消化链球菌属、痤疮丙酸杆菌、拟杆菌属等厌氧菌显示很强的抗菌活性，但头孢妥仑生产的关键中间体7-ATCA((6,7R)-7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸，也称为头孢妥仑母核)在制备过程中,会大量使用碘化钠、碘化钾、三甲基碘硅烷等含碘试剂，导致产品成本居高不下，同时还会使用三苯基膦、亚磷酸三乙酯等含膦试剂，造成后处理复杂、环境污染大等问题。
中国专利CN201610082151.5、美国专利US20060173175A1以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯为起始原料，经过碘化钠置换，再和三苯基膦生产膦盐，最后和4-甲基噻唑-5-甲醛反应，通过五氯化磷/吡啶去掉苯乙酰保护基，通过苯酚去掉羧基保护，得到7-ATCA头孢妥仑母核。中国专利CN201811388245.0、中国专利CN201711429569.X以7-ACA为起始物料用六甲基二硅氮烷对氨基和羧基进行保护，然后用三甲基碘硅烷取代置换，再和磷酸酯形成3位膦盐，再和4-甲基噻唑-5-甲醛反应制备得到7-ATCA头孢妥仑母核。中国专利CN201811373495.7以D7-ACA为起始物料，用TEMPO将3位羟基氧化为醛，以4-甲基噻唑-5-甲醇为侧链起始物，与碘化钠进行碘代，随后和三苯基膦反应生成膦盐和3位氧化后的醛进行反应制备得到7-ATCA头孢妥仑母核。
目前，国内外制备7-ATCA主要采用以上专利文献中的几种路线，都会大量用到昂贵的含碘试剂，导致价格居高不下，同时使用到有机膦化物导致后处理复杂，环境污染严重。
中国专利CN201811555437.6以7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸为起始物料，先进行羧基的酯化反应，在用乌洛托品醛基化；侧链用4-甲基-5-氯甲基噻唑和镁制成格式试剂，反应后生成醇，在脱水制得7-ATCA头孢妥仑母核。该专利提供一种不使用碘和膦的方法，但使用了易制爆危险品乌洛托品，同时需要进行一步高温脱水，对β-内酰胺环有一定的破坏导致收率会下降。
发明内容
为了解决以上问题，本发明提供了一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，避免使用碘试剂和膦试剂，成本低廉，环境友好，危险性小，易于实现工业化，所得产物可在苯酚中脱去保护基得到头孢妥仑母核7-ATCA。
本发明通过以下技术方案实现：
一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)侧链的活化：将4-甲基噻唑-5-甲醛加入有机溶剂中，再加入胺试剂进行回流反应，得到亚胺中间体(化合物2)，反应结束可以蒸出溶剂和过量的胺试剂后备用并溶解用于下步反应，也可以反应液直接降温后用于下步反应。
所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、二氯乙烷或二氯甲烷，用量为4-甲基噻唑-5-甲醛重量的3～20倍。
所述胺试剂可以是伯胺、仲胺或铵盐，优选为乙胺、丙胺、氯化甲胺、二乙胺、苄胺、环己胺、正丁胺，用量为4-甲基噻唑-5-甲醛反应物摩尔量的1.2～2.0倍。
所述回流反应的温度为40～120℃。
(2)将化合物1溶于有机溶剂中，加入吡啶和三甲基氯硅烷升温至25～40℃，反应2～5h对氨基进行保护，降温到-10～0℃备用。
所述化合物1具有以下结构：
式中R是羧基保护基，优选为对甲氧苄基、二苯甲基、烯丙基、叔丁基二甲基或叔丁基等，不同保护基对后续E、Z异构体有不同影响，化合物1可以通过7-ADCA与二苯重氮甲烷或者与对甲氧基苄氯等已知的羧基保护剂反应制备得到。
所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、二氯乙烷或二氯甲烷。
所述化合物1、三甲基氯硅烷和吡啶的摩尔比为1:(1.0～1.2)：(1.1～1.5)。
(3)将所述亚胺中间体降温到30℃以下，缓慢加入到步骤(2)所得反应液中，再加入有机碱，于-10～30℃反应，反应结束加入盐酸洗涤，再加入水洗涤，然后将有机层浓缩，加入甲醇结晶，得到本发明头孢妥仑匹酯中间体(6R,7R)-7-氨基-3-[(1Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
本步骤所用化合物1与4-甲基噻唑-5-甲醛的摩尔比为1:(1.2～2.0)。
所述有机碱优选为吡啶、三乙胺、二乙胺、喹啉、甲醇锂和碳酸钾中的一种或几种混合使用，用量为化合物1摩尔量的0～4.0％，当步骤(3)直接使用步骤(1)亚胺中间体溶液时，有机碱用量很少或为0，此时可利用亚胺中间体溶液中残留的胺试剂作为催化剂。
本发明的合成路线如下：
洗涤水层进一步处理可以回收未参与反应的4-甲基噻唑-5-甲醛，回收方法为，向水层中加入二氯甲烷，用降温后的20％氢氧化钠水溶液调节pH＝12～13，分液，有机层浓缩得到4-甲基噻唑-5-甲醛，回收后的4-甲基噻唑-5-甲醛经过干燥，可以继续用于亚胺中间体的合成。
本发明具有以下积极有益效果：
本发明通过合成活泼含氮中间体，进一步和羧基连接的烯丙基位进行反应，制备得到本发明关键中间体，可以在苯酚中脱去保护基得到头孢妥仑母核7-ATCA。
(1)本发明避免了碘化剂、膦试剂的使用，降低成本的同时，后处理更简单，污染更小。
(2)本发明通过选用不同的羧基保护底物可以制备出反式异构体含量较低的目标产物，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例来对本发明进行详细描述，但本发明要求保护的范围并不限于实施例所表述的范围。
实施例1：
(1)在反应瓶中加入甲苯100mL，加入10.0g 4-甲基噻唑-5-甲醛，加入6.4g(1.2eq)氯化甲铵，升温(温度110℃)回流分水5h，制备得到亚胺中间体溶液，用氮气保护进行降温，降温到0℃待用；
(2)于另一反应瓶中加100mL甲苯，加入20.0g 7-氨基-3-甲基头孢烷酸二苯甲酯，加入5.0g(1.2eq)吡啶、6.3g(1.1eq)三甲基氯硅烷，升温到35～40℃保温反应2h，降温到0℃；
(3)在步骤(2)反应液中加入上述制备的亚胺中间体溶液保温0～10℃反应8h，检测原料反应完全，加入水50mL，用5％的盐酸溶液调节pH＝2～3，保温搅拌0.5h，分液，水层保管，有机层加入25mL水洗涤，分液，有机层负压蒸馏干，加入30mL甲醇，搅拌1h，过滤，用10mL甲醇淋洗，负压0.092MPa，50℃烘干，得黄色结晶性粉末21.2g(6R,7R)-7-氨基-3-[(1Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯，收率82.3％，HPLC纯度99.3％，无E异构体。
实施例2：
(1)在反应瓶中加入甲苯100mL，加入10.0g 4-甲基噻唑-5-甲醛，加入12.6g苄胺，升温(110℃)回流分水3h，制备得到亚胺中间体溶液，用氮气保护进行降温，降温到0℃待用；
(2)于另一反应瓶中加100mL甲苯，加入20.0g 7-氨基-3-甲基头孢烷酸二苯甲酯，加入5.0g吡啶、6.3g三甲基氯硅烷，升温到35～40℃保温反应2h，降温到0℃；
(3)在步骤(2)反应液中加入上述制备的亚胺中间体溶液保温0～10℃反应8h，检测原料反应完全，加入水50mL，用5％的盐酸溶液调节pH＝2～3，保温搅拌0.5h，分液，水层保管，有机层加入25mL水洗涤，分液，有机层负压蒸馏干，加入30mL甲醇，搅拌1h，过滤，用10mL甲醇淋洗，负压0.092MPa，50℃烘干，的黄色结晶性粉末21.9g(6R,7R)-7-氨基-3-[(1Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯，收率85.0％，HPLC纯度99.4％，无E异构体。
实施例3：
(1)在反应瓶中加入甲苯100mL，加入10.0g 4-甲基噻唑-5-甲醛，加入11.7g环己胺，升温(110℃)回流分水5h，制备得到亚胺中间体溶液，用氮气保护进行降温，降温到0℃待用；
(2)于另一反应瓶中加100mL甲苯，加入20.0g 7-氨基-3-甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，加入5.6g吡啶、7.5g三甲基氯硅烷，升温到35～40℃保温反应2h，降温到0℃；
(3)在步骤(2)反应液中加入上述制备的亚胺中间体溶液保温0～10℃反应8h，检测原料反应完全，加入水50mL，用5％的盐酸溶液调节pH＝2～3，保温搅拌0.5h，分液，水层保管，有机层加入25mL水洗涤，分液，有机层负压蒸馏干，加入30mL甲醇，搅拌1h，过滤，用10mL甲醇淋洗，负压0.092MPa，50℃烘干，的黄色结晶性粉末21.5g(6R,7R)-7-氨基-3-[(1Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯，收率83.5％，HPLC纯度99.3％，无E异构体。
实施例4：
(1)向三口瓶中加入甲苯100mL，加入10.0g 4-甲基噻唑-5-甲醛，加入6.5g乙胺，升温(110℃)回流分水7h，制备得到亚胺中间体溶液，用氮气保护进行降温，降温到0℃待用；
(2)于另一反应瓶中加100mL甲苯，加入20.0g 7-氨基-3-甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，加入5.6g吡啶、7.5g三甲基氯硅烷，升温到35～40℃保温反应2h，降温到-10℃备用；
(3)在步骤(2)反应液中加入上述制备的亚胺中间体溶液保温0～10℃反应8h，检测原料反应完全，加入水50mL，用5％的盐酸溶液调节pH＝2～3，保温搅拌0.5h，分液，水层保管，有机层加入25mL水洗涤，分液，有机层负压蒸馏干，加入30mL甲醇，搅拌1h，过滤，用10mL甲醇淋洗，负压0.092MPa，50℃烘干，的黄色结晶性粉末19.1g(6R,7R)-7-氨基-3-[(1Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯，收率74.2％，HPLC纯度98.7％，无E异构体。
实施例5：
(1)在反应瓶中加入1,2二氯甲烷100mL，加入9.2g 4-甲基噻唑-5-甲醛，加入7.7g正丁胺，升温(110℃)回流分水15h，制备得到亚胺中间体溶液，用氮气保护进行降温，降温到0℃待用；
(2)于另一反应瓶中加100mL甲苯，加入20.0g 7-氨基-3-甲基头孢烷酸二苯甲酯，加入5.0g吡啶、6.3g三甲基氯硅烷，升温到35～40℃保温反应2h，降温到0℃；
(3)在步骤(2)反应液中加入上述制备的亚胺中间体溶液保温0～10℃反应8h，检测原料反应完全，加入水50mL，用5％的盐酸溶液调节pH＝2～3，保温搅拌0.5h，分液，水层保管，有机层加入25mL水洗涤，分液，有机层负压蒸馏干，加入30mL甲醇，搅拌1h，过滤，用10mL甲醇淋洗，负压0.092MPa，50℃烘干，得黄色结晶性粉末22.3g(6R,7R)-7-氨基-3-[(1Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯，收率86.6％，无E异构体。
实施例6：
(1)在反应瓶中加入1,2甲苯100mL，加入11.9g 4-甲基噻唑-5-甲醛，加入7.5g正丁胺，升温(110℃)回流分水5h，制备得到亚胺中间体溶液，用氮气保护进行降温，降温到0℃待用；
(2)于另一反应瓶中加100mL甲苯，加入20.0g 7-氨基-3-甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，加入5.7g吡啶、7.2g三甲基氯硅烷，升温到35～40℃保温反应2h，降温到0℃；
(3)在步骤(2)反应液中加入上述制备的亚胺中间体溶液保温0～10℃反应5h，检测原料反应完全，加入水50mL，用5％的盐酸溶液调节pH＝2～3，保温搅拌0.5h，分液，水层保管，有机层加入25mL水洗涤，分液，有机层负压蒸馏干，加入30mL甲醇，搅拌1h，过滤，用10mL甲醇淋洗，负压0.092MPa，50℃烘干，得黄色结晶性粉末23.9g(6R,7R)-7-氨基-3-[(1Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸对甲氧苄酯，收率86.6％，HPLC纯度：98.6％，含0.5％E异构体。
实施例7：
水层中4-甲基噻唑-5-甲醛的回收：
取实施例3的洗涤水层，加入二氯甲烷50mL，用20％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝12～13，搅拌10min，静置30min分液，用20mL二氯甲烷提取水层，合并两次的二氯甲烷层，负压浓缩溶剂，得黄色固体5.1g，HPLC纯度98％，可以直接用于亚胺中间体的制备中。
实施例8:
7-ATCA制备：
实施例1制备的(6R,7R)-7-氨基-3-[(1Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯10.0g加入反应瓶中，加入苯酚30.0mL，升温至40～45℃反应10h，原料检测反应完全，降温至10℃加入乙酸乙酯60mL，加入5％的碳酸氢钠溶液100mL，搅拌1h，静置分液，水层加入乙酸乙酯30mL，搅拌20min，静置分层，有机层回收溶剂，水层用1mol/L盐酸溶液调pH＝5.5～6.0，搅拌1h，至大量物料析出，再用1mol/L盐酸溶液调pH＝5.0±0.1，搅拌1h过滤，用纯化水50mL淋洗，再于真空0.09MPa、温度45℃烘干，得黄色粉末5.9g，收率89.5％，HPLC纯度99.6％，无E异构体。
'H-NMR(DMSO-d6)：2.36(s,3H)；3.1-3.5(m,2H merged with DMSO-peak)；4.81-4.83(d,1H)；5.05-5.07(d,1H)；6.31-6.35(d,1H)；6.65-6.69(d,1H)；8.91(s,1H)。
对比例1:
采用7-氨基-3-甲基头孢烷酸叔丁脂，为底物时，制备方法如实施例1，得到(6R,7R)-7-氨基-3-[(1Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸叔丁脂，收率91.5％，纯度97.6％，E异构体0.8％。
对比例2：
采用实施例1的方法，将4-甲基噻唑-5-甲醛，调整为3当量时，制备得到(6R,7R)-7-氨基-3-[(1Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯，收率85.3％，HPLC纯度99.1％，无E异构体。
实施例9：头孢妥仑钠的合成(根据已经公开的方法可以制备得到)：
室温避光条件下，5.0g(0.0154mol)7-ATCA5.8g(0.0167mol)AE-活性酯加入到30mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶0.15g，搅拌降温到0℃～5℃，缓慢滴加2.25g(0.0224mol)三乙胺，加完后10℃～15℃保温反应，HPLC监测7-ATCA＜0.5％为反应完全，反应完毕后，向反应液中加入15mL纯水，搅拌15min，分液，收集水相，水相用二氯甲烷提取一次后用稀盐酸调节pH至3.5-4.4，用150mL乙酸乙酯分三次提取，水洗一次，向乙酸乙酯提取液中加入含有二异丙胺6.0g的水溶液580mL，搅拌反应，于5-10℃析出固体，抽滤真空干燥得微黄色粉末状固体8.5g，收率91.0％；HPLC检测纯度为99.06％，E异构体未检测到。室温避光条件下，将8.5g(0.1mol)头孢妥仑酸二异丙胺加入到42mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入0.8g(10％)四丁基溴化铵和碳酸钠0.7g(0.0070mol)，降温到-15～-20℃，加入4.0g(0.0168mol)特戊酸碘甲酯，
-15℃～-20℃保温反应，HPLC监测头孢妥仑钠＜3％视为反应完全，停止反应，向反应液中滴加及2％硫代硫酸钠水溶液20mL和70mL乙酸乙酯搅拌，滴加稀盐酸调节pH至6.0，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用1％的硫代硫酸钠水溶液洗涤后用2％的碳酸钠溶液洗涤，水洗，活性炭脱色，滤液20℃减压蒸干，加入无水乙醇，-10℃左右冷冻析晶4h，过滤，滤饼40℃以下减压烘干，得浅黄色固体8.3g，收率95.8％，HPLC含量99.15％。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将4-甲基噻唑-5-甲醛与胺试剂进行反应，制备得到亚胺中间体；
(2)将化合物I、吡啶和三甲基氯硅烷进行反应，对氨基进行保护；
所述化合物I具有以下结构：
(3)将步骤(1)所得亚胺中间体加入步骤(2)的反应液中，进行碱催化反应，得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)反应所述胺试剂为伯胺、仲胺或铵盐，用量为4-甲基噻唑-5-甲醛反应物摩尔量的1.2～2.0倍。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)反应条件为加热回流3-15h；反应液直接用于下步反应，或者分离后再溶解用于下步反应。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)化合物I分子式中R为羧基保护基。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)反应温度为25～40℃，时间2～5h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述化合物I、三甲基氯硅烷和吡啶的摩尔比为1：(1.0～1.2)：(1.1～1.5)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应中所用有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯乙烷或二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)反应温度为-10～30℃反应；反应结束分离工艺为：先加入盐酸洗涤，再加入水洗涤，然后将有机层浓缩，加入甲醇结晶，得到目标产物。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述化合物I与4-甲基噻唑-5-甲醛的摩尔比为1：(1.2～2.0)。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)所用催化剂为有机碱，为吡啶、三乙胺、二乙胺、喹啉、甲醇锂和碳酸钾中的一种或几种混合使用，用量为化合物I摩尔量的0～4.0％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310325206.0A CN116332955A (zh) | 2023-03-30 | 2023-03-30 | 一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310325206.0A CN116332955A (zh) | 2023-03-30 | 2023-03-30 | 一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116332955A true CN116332955A (zh) | 2023-06-27 |
Family
ID=86887521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310325206.0A Pending CN116332955A (zh) | 2023-03-30 | 2023-03-30 | 一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116332955A (zh) |
-
2023
- 2023-03-30 CN CN202310325206.0A patent/CN116332955A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU602395B2 (en) | 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems | |
| IE56784B1 (en) | 3-substituted vinyl and 3-substituted methyl cephem derivatives | |
| US20040087786A1 (en) | Process for the preparation of 3-propenyl cephalosporin DMF solvate | |
| CN109180704A (zh) | 一种头孢妥仑匹酯的合成方法 | |
| US20080306256A1 (en) | Salts in the Preparation of Cephalosporin Antibiodies | |
| CN112321611B (zh) | 一种头孢沙定母核的制备方法 | |
| WO2007013043A2 (en) | Processes for the preparation of 7-amino-3-vinyl cephalosporanic acid | |
| CN116332955A (zh) | 一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法 | |
| CN108033971B (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的合成方法 | |
| CN108017658B (zh) | 一种头孢丙烯的合成方法 | |
| CN108084212B (zh) | 一种头孢妥仑匹酯的制备方法 | |
| EP0093548B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS6118786A (ja) | セフタジダイムの改良結晶化法 | |
| CN114805393A (zh) | 一种头孢丙烯的制备方法 | |
| WO2005100367A1 (en) | Intermediates useful in the synthesis of 3-(2-substituted vinyl) cephalosporins | |
| CN108299469B (zh) | 一种头孢替安盐酸盐的制备方法 | |
| CN102532168A (zh) | 头孢哌酮酸的合成方法 | |
| CN109232609B (zh) | 一种制备高纯度头孢泊肟酯的方法 | |
| CN108299470B (zh) | 一种头孢特仑新戊酯的制备方法 | |
| JPH0249790A (ja) | ３―置換メチル―３―セフェム―４―カルボン酸類の製造方法 | |
| CN111253405B (zh) | 一种比阿培南中间体的制备方法 | |
| CN111233894B (zh) | 一种头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法 | |
| CN111440197A (zh) | 一种头孢曲松钠的制备方法 | |
| CN112321607B (zh) | 一种一锅法合成头孢唑肟酸的方法 | |
| CN113185538B (zh) | 一种头孢泊肟酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |