CN112321611B - 一种头孢沙定母核的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种头孢沙定母核的制备方法。该制备方法以7‑苯乙酰氨基‑3‑羟基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸对硝基苄基酯为起始原料，以原甲酸三甲酯作为甲基化试剂进行烯醇甲基化反应，在含有二氯代磷酸三苯酯、盐酸异丁醇和缚酸剂的溶剂中进行苯乙酰胺基脱除反应，将所得产物进行羧酸保护基脱除反应，制得所述头孢沙定母核。该制备方法在脱7位保护基的反应过程中无废水产生，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种头孢沙定母核的制备方法。
背景技术
头孢沙定是一种常见的头孢菌素类抗生素，对葡萄球菌、大肠杆菌、流感杆菌、克雷白杆菌等有杀菌作用，抗菌作用较头孢氨苄强，应用范围与头孢氨苄近似，临床上用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官(包括前列腺)等部位的感染，也常用于中耳炎。
头孢沙定母核7-AMOCA(7-氨基-3-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸)是合成头孢沙定的关键中间体，其合成难度较大，对实际生产工艺及技术水平要求较高。现有技术多以3-OH头孢烯化合物为原料，通过三苯基磷、四溴化碳等脱除7位保护，通过三氟甲磺酸钪脱除4位保护基，或通过二溴三苯基膦和间甲酚同时脱除7位和4位保护基。但以上现有技术中，用三苯基磷、四溴化碳等脱除7位保护时，后处理过程的废水中总磷含量较高，固废也很多，不利于工业生产；三氟甲磺酸钪成本较高，不适合大规模工业生产；用二溴三苯基膦和间甲酚脱除保护基时废水中总磷含量较高，且得到的母核中可能会有酚类残留，不适合工业生产。
发明内容
针对目前合成头孢沙定母核的工艺存在废水中总磷含量较高的问题，本发明提供一种头孢沙定母核的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：
一种头孢沙定母核(7-AMOCA)的制备方法，所述制备方法以7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯(CHS)为起始原料，以原甲酸三甲酯作为甲基化试剂进行烯醇甲基化反应，在含有二氯亚磷酸三苯酯、盐酸异丁醇和缚酸剂的溶剂中进行苯乙酰胺基脱除反应，将所得产物进行羧酸保护基脱除反应，制得所述头孢沙定母核。
本发明在甲基化反应时以原甲酸三甲酯作为甲基化试剂，甲基化反应过程毒性小，反应更安全，反应式如下所示：
所得甲基化产物以二氯亚磷酸三苯酯为活化剂，以盐酸异丁醇提供酸性质子，在脱7位保护基的反应过程中副产物为磷酸三苯酯，反应溶剂回收后，副产物留在固废中，故无废水产生，且从7位脱除的保护基生成的苯乙酸较易回收，适合工业化生产，反应式如下所示：
继而通过羧酸保护基脱除获得头孢沙定母核。该过程可采用价格低廉的保险粉完成，以降低成本。反应式如下所示：
优选地，所述制备方法具体包括以下步骤：
S1、在室温条件下，将7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯、对甲苯磺酸和氯仿混合，加热至回流，加入原甲酸三甲酯，进行烯醇甲基化反应，将所述物料降温至室温，加入水混合，静置分层，将有机层进行收集、干燥，浓缩，得到甲基化产物；
S2、在氮气保护以及-20～-10℃的条件下，将二氯亚磷酸三苯酯、反应溶剂与步骤S1所得甲基化产物混合，再加入缚酸剂混合，然后加入盐酸异丁醇溶液混合；升至室温，搅拌至反应结束，固液分离，将所得固体烘干，得到7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐；
S3、在室温条件下，将S2所得7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐与丙酮和水混合，加入羧酸保护基脱除剂，然后升温，搅拌至反应结束，调节pH至3.5～4，析晶后养晶，固液分离，干燥，得到所述头孢沙定母核。
以上具体操作以对甲苯磺酸为甲基化反应的催化剂，催化原料与原甲酸三甲酯进行烯醇甲基化反应，反应操作安全；然后，以二氯亚磷酸三苯酯为活化剂，以盐酸异丁醇提供酸性质子，反应条件温和，在脱7位保护基的反应过程中无废水产生，适合工业化生产。
其中，对甲苯磺酸可选自其无水物或水合物。室温为实验室的室内温度20～25℃。
优选地，S1中所述7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯与所述原甲酸三甲酯的摩尔比为1:1.2～1.5。
优选地，S1中所述7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯与所述对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.05～0.1。
优选地，S1中所述烯醇甲基化反应的时间为5～6h，以确保反应完全。
优选地，S2中所述甲基化产物与所述二氯亚磷酸三苯酯的摩尔比为1:2～2.4，所述甲基化产物与所述缚酸剂的摩尔比为1:2～2.4，所述甲基化产物与所述盐酸异丁醇的摩尔比为1:3～3.4。
以上摩尔比能够确保反应完全，且所得产物中杂质较少。
优选地，S2中所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的至少一种。
优选地，S2中所述缚酸剂为吡啶、2-甲基吡啶、2.6-二甲基吡啶和4-甲基吡啶中的至少一种。
优选地，S2中所述升至室温为以1.0～1.5℃/min的升温速率升至室温。
优选地，S3中所述羧酸保护基脱除剂为保险粉。采用保险粉进行羧酸保护基的脱除，反应完后产生含硫的水溶性钠盐，较易后处理。
优选地，S3中所述7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐与所述保险粉的摩尔比为1:3.1～3.4。
优选地，S3中加入所述保险粉时保持反应液的pH为7.1～7.9。通过pH值控制能高效的脱除羧酸上的保护基，成本低，质量收率高，适合工业化生产。
优选地，S3中所述升温为升温至44～46℃，低于该温度则反应很慢，高于该温度则副反应较多。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供了一种头孢沙定母核的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、室温条件下，向500ml的反应瓶中加入7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯46.9g(0.1mol)、对甲苯磺酸一水合物1.0g(0.005mol)和氯仿235ml，混合，加热至回流，向其中缓慢滴加原甲酸三甲酯12.7g(0.12mol)，滴完后继续回流6h以进行烯醇甲基化反应。将所述物料降温至室温，加入50ml水，搅拌10min后静置分层，收集有机层，将水层再用10ml氯仿萃取一次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色甲基化固体43.5g(0.09mol)，摩尔收率为90.1％，纯度为99.1％；
S2、在氮气保护以及-20～-10℃条件下向500ml反应瓶中加入二氯亚磷酸三苯酯68.6g(0.18mol)、二氯甲烷260ml和步骤S1所得甲基化产物43.5g(0.09mol)，搅拌10min，再向反应瓶中缓慢加入吡啶14.2g(0.18mol)，加完后搅拌30min，然后滴加30％m/v盐酸异丁醇溶液32.9g(含HCl 0.27mol)混合；以1.0～1.5℃/min的升温速率升至室温，待有固体析出后，继续搅拌5h，抽滤，将所得滤饼用30ml二氯甲烷淋洗2次，真空烘干，得到类白色固体7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐32.5g(0.081mol)，摩尔收率为89.9％，纯度为96.3％；
S3、室温条件下，向500ml反应瓶中加入S2所得7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐32.5g(0.081mol)、丙酮260ml和水260ml，搅拌10min后向其中滴加5％氢氧化钠水溶液调节pH值至7.1～7.3，然后向其中缓慢加入保险粉43.7g(0.251mol)，同时滴加5％氢氧化钠保持pH值在7.1～7.3，保险粉加完后，升温至44～46℃，保温搅拌3h，期间需补加5％氢氧化钠保持PH值在7.1～7.3。降温至室温，加入活性炭脱色，抽滤，然后向滤液中滴加7.5％HCl，调节pH至3.5～4，待有固体析出后，继续搅拌养晶2h，抽滤，先用40ml水洗涤2次，再用40ml丙酮洗涤2次，真空烘干，即得到白色头孢沙定母核7-AMOCA 16.2g(0.07mol)，摩尔收率为86.9％，纯度为99.7％。
实施例2
本实施例提供了一种头孢沙定母核的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、室温条件下，向500ml的反应瓶中加入7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯46.9g(0.1mol)、对甲苯磺酸一水合物1.0g(0.005mol)和氯仿235ml，混合，加热至回流，向其中缓慢滴加原甲酸三甲酯13.8g(0.13mol)，滴完后继续回流6h以进行烯醇甲基化反应。将所述物料降温至室温，加入50ml水，搅拌10min后静置分层，收集有机层，将水层再用10ml氯仿萃取一次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色甲基化固体44.0g(0.091mol)，摩尔收率为91.1％，纯度为99.2％；
S2、在氮气保护以及-20～-10℃条件下向500ml反应瓶中加入二氯亚磷酸三苯酯76.3g(0.20mol)、二氯甲烷260ml和步骤S1所得甲基化产物44.0g(0.091mol)，搅拌10min，再向反应瓶中缓慢加入2-甲基吡啶18.6g(0.20mol)，加完后搅拌30min，然后滴加30％m/v盐酸异丁醇溶液35.4g(含HCl 0.29mol)混合；以1.0～1.5℃/min的升温速率升至室温，待有固体析出后，继续搅拌5h，抽滤，将所得滤饼用30ml二氯甲烷淋洗2次，真空烘干，得到类白色固体7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐33.0g(0.082mol)，摩尔收率为90.3％，纯度为96.1％；
S3、室温条件下，向500ml反应瓶中加入S2所得7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐33.0g(0.082mol)、丙酮260ml和水260ml，搅拌10min后向其中滴加5％氢氧化钠水溶液调节pH值至7.3～7.5，然后向其中缓慢加入保险粉45.7g(0.263mol)，同时滴加5％氢氧化钠保持pH值在7.3～7.5，保险粉加完后，升温至44～46℃，保温搅拌3h，期间需补加5％氢氧化钠保持PH值在7.3～7.5。降温至室温，加入活性炭脱色，抽滤，然后向滤液中滴加7.5％HCl，调节pH至3.5～4，待有固体析出后，继续搅拌养晶2h，抽滤，先用40ml水洗涤2次，再用40ml丙酮洗涤2次，真空烘干，即得到白色头孢沙定母核7-AMOCA 16.5g(0.072mol)，摩尔收率为87.4％，纯度为99.6％。
实施例3
本实施例提供了一种头孢沙定母核的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、室温条件下，向500ml的反应瓶中加入7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯46.9g(0.1mol)、对甲苯磺酸一水合物2.0g(0.010mol)和氯仿235ml，混合，加热至回流，向其中缓慢滴加原甲酸三甲酯14.8g(0.14mol)，滴完后继续回流6h以进行烯醇甲基化反应。将所述物料降温至室温，加入50ml水，搅拌10min后静置分层，收集有机层，将水层再用10ml氯仿萃取一次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色甲基化固体44.1g(0.091mol)，摩尔收率为91.3％，纯度为99.3％；
S2、在氮气保护以及-20～-10℃条件下向500ml反应瓶中加入二氯亚磷酸三苯酯80.1g(0.21mol)、氯仿260ml和步骤S1所得甲基化产物44.1g(0.091mol)，搅拌10min，再向反应瓶中缓慢加入2.6-二甲基吡啶22.5g(0.21mol)，加完后搅拌30min，然后滴加30％m/v盐酸异丁醇溶液35.4g(含HCl 0.30mol)混合；以1.0～1.5℃/min的升温速率升至室温，待有固体析出后，继续搅拌5h，抽滤，将所得滤饼用30ml氯仿淋洗2次，真空烘干，得到类白色固体7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐33.3g(0.083mol)，摩尔收率为90.8％，纯度为96.0％；
S3、室温条件下，向500ml反应瓶中加入S2所得7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐33.3g(0.083mol)、丙酮260ml和水260ml，搅拌10min后向其中滴加5％氢氧化钠水溶液调节pH值至7.5～7.7，然后向其中缓慢加入保险粉47.6g(0.274mol)，同时滴加5％氢氧化钠保持pH值在7.5～7.7，保险粉加完后，升温至44～46℃，保温搅拌3h，期间需补加5％氢氧化钠保持PH值在7.5～7.7。降温至室温，加入活性炭脱色，抽滤，然后向滤液中滴加7.5％HCl，调节pH至3.5～4，待有固体析出后，继续搅拌养晶2h，抽滤，先用40ml水洗涤2次，再用40ml丙酮洗涤2次，真空烘干，即得到白色头孢沙定母核7-AMOCA 16.7g(0.073mol)，摩尔收率为87.4％，纯度为99.7％。
实施例4
本实施例提供了一种头孢沙定母核的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、室温条件下，向500ml的反应瓶中加入7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯46.9g(0.1mol)、对甲苯磺酸一水合物2.0g(0.010mol)和氯仿235ml，混合，加热至回流，向其中缓慢滴加原甲酸三甲酯15.9g(0.15mol)，滴完后继续回流6h以进行烯醇甲基化反应。将所述物料降温至室温，加入50ml水，搅拌10min后静置分层，收集有机层，将水层再用10ml氯仿萃取一次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色甲基化固体43.7g(0.090mol)，摩尔收率为90.5％，纯度为99.1％；
S2、在氮气保护以及-20～-10℃条件下向500ml反应瓶中加入二氯亚磷酸三苯酯82.8g(0.22mol)、四氯化碳260ml和步骤S1所得甲基化产物43.7g(0.090mol)，搅拌10min，再向反应瓶中缓慢加入4-甲基吡啶20.2g(0.22mol)，加完后搅拌30min，然后滴加30％m/v盐酸异丁醇溶液37.4g(含HCl 0.31mol)混合；以1.0～1.5℃/min的升温速率升至室温，待有固体析出后，继续搅拌5h，抽滤，将所得滤饼用30ml四氯化碳淋洗2次，真空烘干，得到类白色固体7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐32.9g(0.082mol)，摩尔收率为90.6％，纯度为96.3％；
S3、室温条件下，向500ml反应瓶中加入S2所得7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐32.9g(0.082mol)、丙酮260ml和水260ml，搅拌10min后向其中滴加5％氢氧化钠水溶液调节pH值至7.7～7.9，然后向其中缓慢加入保险粉48.5g(0.279mol)，同时滴加5％氢氧化钠保持pH值在7.7～7.9，保险粉加完后，升温至44～46℃，保温搅拌3h，期间需补加5％氢氧化钠保持PH值在7.7～7.9。降温至室温，加入活性炭脱色，抽滤，然后向滤液中滴加7.5％HCl，调节pH至3.5～4，待有固体析出后，继续搅拌养晶2h，抽滤，先用40ml水洗涤2次，再用40ml丙酮洗涤2次，真空烘干，即得到白色头孢沙定母核7-AMOCA 16.6g(0.072mol)，摩尔收率为87.9％，纯度为99.7％。
对比例1
本对比例提供了一种头孢沙定母核的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、室温条件下，向500ml的反应瓶中加入3-羟基头孢50.0g(0.1mol)、对甲苯磺酸一水合物1.0g(0.005mol)和氯仿235ml，混合，加热至回流，向其中缓慢滴加原甲酸三甲酯12.7g(0.12mol)，滴完后继续回流6h以进行烯醇甲基化反应。将所述物料降温至室温，加入50ml水，搅拌10min后静置分层，收集有机层，将水层再用10ml氯仿萃取一次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色甲基化固体46.3g(0.09mol)，摩尔收率为90.8％，纯度为98.9％；
S2、在氮气保护以及-20～-10℃条件下向500ml反应瓶中加入二氯亚磷酸三苯酯68.6g(0.18mol)、二氯甲烷260ml和步骤S1所得甲基化产物46.3g(0.09mol)，搅拌10min，再向反应瓶中缓慢加入吡啶14.2g(0.18mol)，加完后搅拌30min，然后滴加30％m/v盐酸异丁醇溶液32.9g(含HCl 0.27mol)混合；以1.0～1.5℃/min的升温速率升至室温，待有固体析出后，继续搅拌5h，抽滤，将所得滤饼用30ml二氯甲烷淋洗2次，真空烘干，得到类白色固体35.0g；
S3、室温条件下，向500ml反应瓶中加入S2所得类白色固体35.0g、丙酮260ml和水260ml，搅拌10min后向其中滴加5％氢氧化钠水溶液调节pH值至7.1～7.3，然后向其中缓慢加入保险粉43.7g(0.251mol)，同时滴加5％氢氧化钠保持pH值在7.1～7.3，保险粉加完后，升温至44～46℃，保温搅拌3h，期间需补加5％氢氧化钠保持PH值在7.1～7.3。降温至室温，加入活性炭脱色，抽滤，然后向滤液中滴加7.5％HCl，调节pH至3.5～4，待有固体析出后，继续搅拌养晶2h，抽滤，先用40ml水洗涤2次，再用40ml丙酮洗涤2次，真空烘干，经检验发现，4位羧基并未脱除。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种头孢沙定母核的制备方法，其特征在于，以7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯为起始原料，以原甲酸三甲酯作为甲基化试剂进行烯醇甲基化反应，得到甲基化产物；在氮气保护以及-20～-10℃的条件下，将二氯亚磷酸三苯酯、反应溶剂与所述甲基化产物混合，再加入缚酸剂混合，然后加入盐酸异丁醇溶液混合；升至室温，进行苯乙酰胺基脱除反应；将所得产物与丙酮和水混合，加入羧酸保护基脱除剂进行羧酸保护基脱除反应，制得所述头孢沙定母核；所述羧酸保护基脱除剂为保险粉。
2.根据权利要求1所述头孢沙定母核的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1、在室温条件下，将7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯、对甲苯磺酸和氯仿混合，加热至回流，加入原甲酸三甲酯，进行烯醇甲基化反应，将所述物料降温至室温，加入水混合，静置分层，将有机层进行收集、干燥，浓缩，得到甲基化产物；
S2、在氮气保护以及-20～-10℃的条件下，将二氯亚磷酸三苯酯、反应溶剂与步骤S1所得甲基化产物混合，再加入缚酸剂混合，然后加入盐酸异丁醇溶液混合；升至室温，搅拌至反应结束，固液分离，将所得固体烘干，得到7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐；
S3、在室温条件下，将S2所得7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐与丙酮和水混合，加入羧酸保护基脱除剂，然后升温，搅拌至反应结束，调节pH至3.5～4，析晶后养晶，固液分离，干燥，得到所述头孢沙定母核。
3.根据权利要求2所述头孢沙定母核的制备方法，其特征在于，S1中所述7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯与所述原甲酸三甲酯的摩尔比为1:1.2～1.5；和/或
S1中所述7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯与所述对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.05～0.1；和/或
S1中所述烯醇甲基化反应的时间为5～6h。
4.根据权利要求2所述头孢沙定母核的制备方法，其特征在于，S2中所述甲基化产物与所述二氯亚磷酸三苯酯的摩尔比为1:2～2.4，所述甲基化产物与所述缚酸剂的摩尔比为1:2～2.4，所述甲基化产物与所述盐酸异丁醇的摩尔比为1:3～3.4。
5.根据权利要求2所述头孢沙定母核的制备方法，其特征在于，S2中所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的至少一种；和/或
S2中所述缚酸剂为吡啶、2-甲基吡啶、2.6-二甲基吡啶和4-甲基吡啶中的至少一种；和/或
S2中所述升至室温为以1.0～1.5℃/min的升温速率升至室温。
6.根据权利要求2所述头孢沙定母核的制备方法，其特征在于，S3中所述7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐与所述保险粉的摩尔比为1:3.1～3.4。
7.根据权利要求2所述头孢沙定母核的制备方法，其特征在于，S3中加入所述保险粉时保持反应液的pH为7.1～7.9。
8.根据权利要求2所述头孢沙定母核的制备方法，其特征在于，S3中所述升温为升温至44～46℃。
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