CN101696213B - 甲氧头孢中间体7-mac的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其以7-ACA为原料，和甲巯四氮唑反应得到7-TMCA，7-TMCA和甲基硫溴进行亚胺化反应，然后与二苯重氮甲烷反应得到中间体，中间体和甲氧基化试剂甲氧基化反应，得到成品。本合成方法从更易获得的7-ACA为初始原料，合成7-TMCA，降低了生产成本。本合成方法的亚胺化试剂用甲基硫溴代替甲基硫氯，增强了反应活性，提高了收率，操作简便，降低了成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法，尤其是一种甲氧头孢的关键母核7-α甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯(简称7-MAC)的合成方法。
背景技术
甲氧头孢是指在头孢母核β-内酰胺环上7位碳上有一个反式甲氧基的头孢菌素，甲氧基的存在使β-内酰胺酶由于空间位阻的影响，而对β-内酰胺环的破坏力减弱，从而使得本类抗生素有较强的耐β-内酰胺酶性能，对一些产生β-内酰胺酶的细菌有较强的抗菌能力。此类头孢主要有头孢美唑、头孢替坦、头孢拉宗、头孢米诺等，而7-α甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二苯甲基酯(简称7-MAC)是这些头孢产品的关键母核，其具有如下化学结构：
目前7-MAC的获得途径主要有两种，一种是从甲氧头霉素C为原料合成，另一种为从3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸(简称7-ACA)为原料合成，由于甲氧头霉素C来源困难，而国内7-ACA充足而价廉，因此目前以7-ACA为原料合成7-MAC是研究的主要方向。
中国专利公开号CN101117337.A“7-α甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二甲基酯的制备方法”公开了一种7-MAC的合成方法，是以3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基-7-氨基头孢霉烷酸(简称7-TMCA)为原料与甲基硫氯反应，而后与甲氧基试剂反应在7位导入甲氧基。此专利未提及7-TMCA的合成方法，而在得到亚胺化时所用的原料甲基硫氯反应活性不高，会造成反应不充分。在原料二苯重氮甲烷合成中用二苯甲酮腙与氯胺T反应制取存在成本较高，且操作繁琐等不利因素。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种原料易得、成本较低、性能稳定、质量优异，适于工业化生产的甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是采用下述步骤：
(1)、式II 7-TMCA的合成：以式I 7-ACA为原料，和甲巯四氮唑反应而得，
(2)、式III中间体的合成：式II 7-TMCA和甲基硫溴进行亚胺化反应，然后与二苯重氮甲烷反应而得，
(3)、式IV 7-MAC的合成：由式III中间体和甲氧基化试剂甲氧基化反应，得到成品。
优选的，本发明所述步骤(1)中采用催化剂催化，所述的催化剂为浓硫酸。
优选的，本发明所述步骤(2)亚胺化反应时，采用BSA、HMDS、TMCS、DBU、TMIS中的一种或几种作为羧基保护剂。
优选的，本发明所述步骤(2)中的二苯重氮甲烷是以二苯甲酮腙和活性二氧化锰反应而得。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
(1)、本发明从更易获得的7-ACA为初始原料，合成7-TMCA，降低了生产成本。
(2)、亚胺化试剂用甲基硫溴代替甲基硫氯，增强了反应活性，提高了收率，操作简便，降低了成本。
(3)、尤其是二苯重氮甲烷以二苯甲酮腙和活性二氧化锰反应而得时，用价廉的活性二氧化锰代替氯胺T，进一步降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1：
(1)、7-TMCA的合成：1000ml四口反应瓶中，加入7-ACA 21.74克，甲巯四氮唑13克，乙腈200克，搅拌均匀，降温至0℃至5℃，滴加浓硫酸180克，30℃反应3小时，反应完后冷却反应液至0℃-5℃，滴加纯化水750克，滴加过程控温小于20℃，滴加浓氨水调整PH值4.0，控温小于20℃，搅拌30分钟，养晶1小时。然后过滤，用水和丙酮各润洗两次，得到湿品，于40℃以下真空干燥至水分的重量含量小于1％收粉，约得产品22克。
(2)、式III中间体的合成：
A、甲基硫溴制备：250ml四口瓶中，加入二甲基二硫16.4克，二氯甲烷150克，滴加溴20克，滴完5～10℃保温反应2小时后得到甲基硫溴溶液，冷冻备用。
B、二苯重氮甲烷制备：500ml四口反应瓶带回流冷凝器，投入二苯甲酮腙30克，加入二氯甲烷溶解后，加入活性二氧化锰20克，25℃反应0.5小时后过滤，滤液即为二苯重氮甲烷溶液，冷冻备用。
C、式III中间体的合成：1000ml四口瓶带回流冷凝器，投入7-TMCA 22克，适量二氯甲烷搅拌10分钟，滴加N，O-双三甲硅基乙酰胺(简称BSA)30克，反应2小时，降温加入环氧丙烷，然后滴加步骤A得到的甲基硫溴溶液，滴完后搅拌10分钟，反应5小时。加入步骤B得到的二苯重氮甲烷溶液，搅拌反应1小时。滴加HCl 180ml，搅拌10分钟，然后加入二氯甲烷，搅拌分层，有机层减压浓缩，抽干后控制小于40℃减压干燥，约得式III中间体30克。经检测，所得到的式III中间体的HPLC纯度≥99％，水份≤0.8％(重量)。
(3)、7-MAC的合成：
A、铝盐制备：干燥的250ml四口反应瓶，接氮气保护，加入无水三氯化铝7克，加入二氯甲烷50克，滴加甲醇120克，滴完搅拌10分钟，缓慢加入碳酸氢钠18克，室温反应1小时得到铝盐溶液，冷却备用。
B、7-MAC的合成：2000ml四口瓶氮气保护加入单体二27.5克，二氯甲烷300克，在温度5℃左右滴加三苯磷28克，滴完搅拌10分钟，加入铝盐溶液，5～10℃反应3小时，然后降温0℃加入冰醋酸搅拌30分钟，滴加水300ml，分相，有机相减压浓缩，过滤，抽干，40℃以下真空干燥，约得产品7-MAC 25克。经检测，得到的7-MAC的HPLC纯度≥98％，透光≥80％，水份≤0.5％(重量)。
实施例2：
(1)、7-TMCA的合成同实施例1。
(2)、式III中间体的合成：
A、甲基硫溴制备同实施例1。
B、二苯重氮甲烷制备同实施例1。
C、式III中间体的合成：1000ml四口瓶带回流冷凝器，投入7-TMCA 22克，适量二氯甲烷搅拌10分钟，滴加六甲基二硅胺(HMDS)40克，反应4小时，其余操作同实施例1，约得式III中间体29.5克，HPLC纯度≥99％，水份≤0.8％(重量)。
(3)、7-MAC的合成同实施例1。
实施例3：
(1)、7-TMCA的合成同实施例1。
(2)、式III中间体的合成：
A、甲基硫溴制备同实施例1。
B、二苯重氮甲烷制备同实施例1。
C、式III中间体的合成：该步骤中以三甲基一氯硅烷(TMCS)、二氮杂二环(DBU)和三甲基碘硅烷(TMIS)的混合液作为羧基保护剂，该混合液各成分的体积比为1∶1∶1，其余与实施例1该步骤相同。
(3)、7-MAC的合成同实施例1。
本实施例得到的7-MAC的HPLC纯度≥98％，透光≥80％，水份≤0.5％(重量)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的实施方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于该合成方法的步骤为：
(1)、式II 7-TMCA的合成：以式I7-ACA为原料，和甲巯四氮唑反应而得，
其反应参数为：1000ml四口反应瓶中，加入7-ACA21.74克、甲巯四氮唑13克和乙腈200克，搅拌均匀，降温至0℃至5℃，滴加浓硫酸180克，30℃反应3小时，反应完后冷却反应液至0℃-5℃，滴加纯化水750克，滴加过程控温小于20℃，滴加浓氨水调整pH值为4.0，控温小于20℃，搅拌30分钟，养晶1小时，然后过滤，用水和丙酮各润洗两次，得到湿品，于40℃以下真空干燥至水分的重量含量小于1％收粉，制得产品22克；
(2)、式III中间体的合成：式II 7-TMCA和甲基硫溴进行亚胺化反应，然后与二苯重氮甲烷反应而得，
(3)、式IV 7-MAC的合成：由式III中间体和甲氧基化试剂甲氧基化反应，得到成品，
2.根据权利要求1所述的甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)亚胺化反应时，采用BSA、HMDS、TMCS、DBU、TMIS中的一种或几种作为羧基保护剂。
3.根据权利要求1-2所述的任意一种甲氧头孢中间体7-MAC的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的二苯重氮甲烷是以二苯甲酮腙和活性二氧化锰反应而得。
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