JP4659110B2

JP4659110B2 - セフェム化合物の製造方法

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Publication number: JP4659110B2
Application number: JP2009189664A
Authority: JP
Inventors: 宣彦大原; 淳和久井; 洋介田久保; 信夫松本
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Priority date: 2008-09-01
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Publication date: 2011-03-30
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Description

本発明は、セフェム化合物の製造方法に関し、更に詳しくは、セファロスポリン系抗生物質の合成中間体として有用なセフェム化合物のＺ体（シス異性体）を、選択的に且つ高収率で製造する方法に関する。

セファロスポリン系抗生物質のひとつとして、３−（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）−ビニル）−セファロスポリン化合物がある。この化合物には、３位のビニル基の二重結合に対して、セフェム環と４−メチルチアゾール−５−イル基とがシス配位で結合したＺ体（シス異性体）と、トランス配位で結合したＥ体（トランス異性体）とがある。これらの異性体のうち、Ｚ体の方がＥ体に比べて抗生物質の諸特性が優れているため、Ｚ体を選択的に合成することが望まれている。

下記特許文献１には、３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのＺ異性体の選択的製造方法が開示されている。この製造方法は、７−Ｎ−非置換又は置換−アミノ−３−［（トリ置換−ホスホラニリデン）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸又はそのエステルと、４−置換又は非置換−チアゾール−５−カルボアルデヒドとを、溶剤中で特定温度条件下にて反応させるものである。該溶剤としては、塩素化炭化水素溶剤と低級アルカノールとを１：３〜０．２５の比率（容量基準）で混合したものが使用される。

国際公開第１９９８／０５８９３２号パンフレット

しかし、特許文献１に記載の製造方法によっても、Ｚ体の収率は未だ充分とはいえなかった。

したがって、本発明の目的は、セファロスポリン系抗生物質の合成中間体として有用なセフェム化合物のＺ体を、選択的にかつ高収率で製造する方法を提供することにある。

本発明者らは、鋭意検討した結果、３−［（トリフェニル−ホスホラニリデン）メチル］−３−セフェム化合物と、４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドとの反応において、反応溶媒として塩素化炭化水素と低級アルコールとの混合溶剤を用い、該混合溶剤中の溶媒の混合割合を特定範囲とし、更に温度条件も特定範囲に制御しながら反応を行うことにより、前記目的を達成し得ることを知見した。

本発明は、前記知見に基づきなされたものであり、下記一般式（Ｉ）で表される３−［（トリフェニル−ホスホラニリデン）メチル］−３−セフェム化合物と、下記式（II）で表される４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドとを、塩素化炭化水素と低級アルコールとを体積比（前者：後者）１０：１〜１０：０．２で混合してなる混合溶剤中で、＋５℃〜−５０℃で反応させて、下記一般式（Ａ）で表される３−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル］−３−セフェム化合物を得ることを特徴とするセフェム化合物の製造方法を提供するものである。

（式中、Ｒ₁，Ｒ₂は置換又は非置換の芳香族炭化水素基を示す。）

本発明によれば、セファロスポリン系抗生物質の合成中間体として有用なセフェム化合物のＺ体を、選択的にかつ高収率で製造する方法を提供することができる。

以下、本発明をその好ましい実施形態に基づき詳細に説明する。本発明の製造方法において、前記一般式（Ｉ）で表される３−［（トリフェニル−ホスホラニリデン）メチル］−３−セフェム化合物（以下、前記一般式（Ｉ）で表されるホスホラン化合物ともいう）と、前記式（II）で表される４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドとを、塩素化炭化水素と低級アルコールとを体積比（前者：後者）１０：１以下で混合してなる混合溶剤中で、＋５℃〜−５０℃で反応させて、前記一般式（Ａ）で表される３−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル］−３−セフェム化合物（以下、前記一般式（Ａ）で表されるセフェム化合物ともいう）を得る。そうすることにより、セフェム化合物のＺ体を従来に比べて選択的にかつ高収率で製造することができる。

前記一般式（Ｉ）において、Ｒ₁及びＲ₂は、置換又は非置換の芳香族炭化水素基を示す。芳香族炭化水素基は、アリール基及びアラルキル基を包含する。置換又は非置換のアリール基としてはフェニル基、ｐ−トリル基等が挙げられ、置換又は非置換のアラルキル基としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ｐ−メトキシベンジル基等が挙げられる。Ｒ₁及びＲ₂は、同一でも又は異なっていてもよい。

前記一般式（Ｉ）で表されるホスホラン化合物と、前記式（II）で表される４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドとの反応比率は、前者１モルに対し、後者１〜１５モル、特に５〜１０モルが好ましい。

前記式（II）で表される４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドは、例えば、市販の２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチルアセテート（東京化成試薬等から入手可能）を、加水分解した後、酸化することにより得ることができる。この加水分解及び酸化は、常法に従って行うことができる。また、前記式（II）で表される４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドは、特開２００６−７６８９７号公報に記載の方法を参照して得ることもできる。

溶媒としては、塩素化炭化水素と低級アルコールとの混合溶剤を用いるが、両者の混合比率（前者：後者）は、体積基準で１０：０．２〜１であり、好ましくは１０：０．５〜１である。このような混合溶剤を用いることにより、前記一般式（Ａ）で表されるセフェム化合物の収率が一段と向上する。また、溶媒の使用量は、前記一般式（Ｉ）で表されるホスホラン化合物１００重量部に対し、８００〜３０００重量部が好ましい。

前記塩素化炭化水素としては、モノクロロメタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン（クロロホルム）、モノクロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの中でも、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。

前記低級アルコールは、炭素数が１〜５、特に２又は３であることが好ましい。前記低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、ネオペンチルグリコール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール等が挙げられる。これらの低級アルコールは単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明において、低級アルコールとして特にジオール類を用いると、セフェム化合物のＺ体を、更に、選択的にかつ高収率で製造することができる点で好ましい。本発明でいうジオール類には、２つのＯＨ基を持つ通常のジオール化合物のほか、ジオール化合物のモノエーテル（例えばエチレングリコールモノメチルエーテル）及びモノエステル（例えばエチレングリコールと酢酸とのモノエステル）も含まれる。

本発明における塩素化炭化水素と低級アルコールとの混合比率は、背景技術の項で述べた特許文献１に記載の混合比率に比べて、低級アルコールの使用量が少ないものである。このことに起因して、本発明の製造方法で得られるセフェム化合物は、品質が安定したものになることが、本発明者らの検討の結果判明した。ここで言う安定した品質とは、セフェム化合物におけるＥ体とＺ体との比率のばらつきが小さいことである。また、後述する方法に従い結晶化したセフェム化合物の結晶中におけるＥ体／Ｚ体の値を小さくすることもできることが判明した。これに対して特許文献１に記載の混合比率を採用すると、Ｅ体／Ｚ体の値がばらつき、製品の品質を安定化させることが容易でなく、また結晶中におけるＥ体／Ｚ体の値自体も大きくなってしまう。これらのことは、低級アルコールとして、特にｎ−プロパノールを用いた場合に顕著である（後述する実施例６及び比較例４参照）。

反応温度は、前述の通り＋５℃〜−５０℃であり、使用する溶媒の種類や量に応じて、この温度範囲から適宜選択する。好ましくは０℃〜−５０℃、更に好ましくは−１０℃〜−３０℃から選択する。かかる温度で反応を行うことにより、Ｅ体の生成量が減少し、Ｚ体を選択的にかつ高収率で得ることができる。

反応時間は、特に制限されるものではなく、反応系に仕込んだ前記一般式（Ｉ）で表されるホスホラン化合物の消失が確認できるまで反応を行えばよい。使用する溶媒の種類や量、反応温度等にもよるが、通常４〜２４時間で、前記一般式（Ｉ）で表されるホスホラン化合物が消失し、反応が完了する。

反応終了後には、必要に応じて後処理を行ってもよい。例えば、得られた反応液にピロ亜硫酸カリウム水溶液を加えて洗浄して、残留した前記式（II）で表される４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドを除去してもよい。また、前記式（II）で表される４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドが、目的物である前記一般式（Ａ）で表されるセフェム化合物中のアミノ基と反応してシッフ塩基を形成している場合、ジラール試薬のエタノール溶液を加えてシッフ塩基を分解することが好ましい。

本発明のセフェム化合物の製造方法においては、反応終了後、必要に応じて前記後処理を行った反応液から、例えば以下のようにして所望のＺ体、即ち前記一般式（Ａ）で表されるセフェム化合物を分離することができる。反応液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、減圧下又は常圧下で溶剤を蒸発させて濃縮する。得られた濃縮液又は固体残渣にメタノール、酢酸エチル又は酢酸ブチルを加えて放置すると、Ｚ体が結晶化して析出する。特にメタノールを用いることが好ましい。得られるＺ体は純度が高く、Ｅ体を除去するための別途の精製は不要である。

本発明において、前記一般式（Ｉ）で表されるホスホラン化合物として、下記工程１〜３を順次行って得られるものを使用すると、セフェム化合物のＺ体を、更に、選択的にかつ高収率で製造することができる点で好ましい。

先ず、工程１について説明する。本工程においては、下記一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体（以下、単に塩素化アゼチジノン誘導体ともいう）とアルコラートとを、アルコールを含む溶媒中で、ｐＨ８以下で反応させて、下記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の結晶を得る。

（式中、Ｒ₁，Ｒ₂は置換又は非置換の芳香族炭化水素基を示す。Ｒ₃は置換若しくは非置換のアリール基又は置換若しくは非置換の複素環残基を示す。）

前記反応は、前記塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）と、アルコラートを含有する溶液（Ｂ）とを、アルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下することにより行うことができる。溶液（Ａ）及び溶液（Ｂ）の滴下量は、溶液（Ａ）に含まれる塩素化アゼチジノン誘導体１モルに対し、溶液（Ｂ）に含まれるアルコラートが０．８〜１．５モルの比率を満たすことが好ましい。また、滴下終了後の反応溶媒中に含まれるアルコールの含有量が、３０〜９５重量％となるように滴下することが好ましい。

また、前記反応は、先ず、前記塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）の全使用量のうち、塩素化アゼチジノン誘導体の反応当量の５〜３０モル％に相当する量を、アルコールを含有する前記溶液（Ｃ）中に滴下し、次いで、溶液（Ａ）の残りと、アルコラートを含有する溶液（Ｂ）とを、同時に溶液（Ｃ）中に滴下して行うことが好ましい。

以下に、溶液（Ａ）〜（Ｃ）及び反応条件について、更に詳しく説明する。
＜塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）＞
前記塩素化アゼチジノン誘導体を表す前記一般式（１）におけるＲ₁及びＲ₂は、前記一般式（Ｉ）におけるＲ₁及びＲ₂と同じであり、置換又は非置換の芳香族炭化水素基を示す。芳香族炭化水素基は、アリール基及びアラルキル基を包含する。置換又は非置換のアリール基としてはフェニル基、ｐ−トリル基等が挙げられ、置換又は非置換のアラルキル基としては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ｐ−メトキシベンジル基等が挙げられる。Ｒ₁及びＲ₂は、同一でも又は異なっていてもよい。

前記塩素化アゼチジノン誘導体を表す前記一般式（１）において、Ｒ₃は、置換若しくは非置換のアリール基、又は置換若しくは非置換の複素環残基を示す。置換若しくは非置換のアリール基としては、具体的には、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ペンタクロロフェニル基等が挙げられる。また、置換若しくは非置換の複素環残基としては、２−ピリジル基、２−ベンゾチアゾリル基、１，３，４−チアジアゾール−５−イル基、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル基、１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル基、１−フェニル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル基等が挙げられる。

前記塩素化アゼチジノン誘導体は、例えば、一般式（１）中のＲ₁がベンジル基、Ｒ₂がｐ−メトキシベンジル基の化合物は、特公平５−９４２５号公報に記載の方法により合成することができる。これ以外の塩素化アゼチジノン誘導体についても、特公平５−９４２５号公報に記載の方法に準じて合成することができる。

溶液（Ａ）において前記塩素化アゼチジノン誘導体を溶解する溶媒としては、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジブロモエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類等が挙げられ、これらの溶媒は１種又は２種以上で用いることができる（以下、「Ａ１溶媒」と呼ぶ。）。これらの中でも、エーテル類、特にジオキサンを用いるのが好ましい。

前記溶液（Ａ）において、前記Ａ１溶媒の含有量は、前記塩素化アゼチジノン誘導体１００重量部に対して、好ましくは５０〜５００重量部、更に好ましくは１００〜５００重量部である。

前記Ａ１溶媒に前記塩素化アゼチジノン誘導体を溶解した溶液は、そのまま溶液（Ａ）として用いてもよいが、この溶液は粘性が高い。例えば、Ａ１溶媒として好ましい上述のジオキサンを用いた場合、前記塩素化アゼチジノン誘導体をジオキサンに溶解したジオキサン溶液は、ジオキサンの融点が１１℃であるために、反応温度を例えば１０℃以下とすると、粘度が上昇したり、固化したりすることがある。これを防止するため、前記Ａ１溶媒に前記塩素化アゼチジノン誘導体を溶解してなる溶液に、更に、塩素化アゼチジノン誘導体を溶解するアルコール（以下、「Ａ２溶媒」と呼ぶ。）を添加して用いると、粘性が低下し滴下の際の操作性が容易となるために好ましい。

前記アルコール（Ａ２溶媒）としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等の低級アルコールを１種又は２種以上で用いることができる。これらの中でも、メタノール又はエタノールを用いて後述する反応条件で反応を行うと、前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の結晶を、高収率でかつ高純度で得ることができるため好ましい。

溶液（Ａ）において、前記アルコール（Ａ２溶媒）の含有量は、前記塩素化アゼチジノン誘導体１００重量部に対して１００〜５００重量部、好ましくは２００〜３００重量部の範囲が望ましい。

溶液（Ａ）における前記塩素化アゼチジノン誘導体の含有量は、好ましくは０．０５〜１モル／Ｌ、更に好ましくは０．１〜０．５モル／Ｌである。

＜アルコラートを含有する溶液（Ｂ）＞
前記アルコラートは、一般式；Ｒ₄−ＯＭで表される。該一般式中のＲ₄は、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状の低級アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基等のアルキル基が挙げられる。該一般式中のＭは、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を示す。

前記アルコラートの具体的な化合物としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート、リチウムメチラート、リチウムエチラート、カリウムｔ−ブチラート等が挙げられ、これらのアルコラートは１種又は２種以上で用いることができる。

これらのアルコラートの中でも、ナトリウムメチラート又はナトリウムエチラートを用いるのが好ましい。アルコラートを含有する溶液（Ｂ）は、前記アルコラートを溶解する溶媒を用いて所定の濃度に調製した溶液である。

前記アルコラートを溶解する溶媒（以下、「Ｂ１溶媒」と呼ぶ。）としては、アルコールが好ましく、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等が挙げられ、これらは１種又は２種以上で用いることができる。これらの中でも、メタノール又はエタノールを用いるのが好ましい。

溶媒（Ｂ）において、前記Ｂ１溶媒の含有量は、前記アルコラート１００重量部に対して、好ましくは５００〜５０００重量部、更に好ましくは１０００〜４０００重量部である。

＜アルコールを含有する溶液（Ｃ）＞
アルコールを含有する溶液（Ｃ）としては、アルコール（以下、「Ｃ１溶媒」と呼ぶ。）の単独溶媒、又はアルコール（Ｃ１溶媒）と他の溶媒（以下、「Ｃ２溶媒」と呼ぶ。）との混合溶媒が用いられる。該アルコール（Ｃ１溶媒）としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等の低級アルコールが挙げられ、これらのアルコールは１種又は２種以上で用いることができる。これらのアルコールの中でも、メタノール又はエタノールを用いるのが好ましい。

アルコール（Ｃ１溶媒）は、原料である前記一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体を溶解するが、反応生成物である前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を溶解しない。そのため、反応生成物を直接結晶として回収できる反応溶媒として好適である。

他の溶媒（Ｃ２溶媒）としては、原料である前記塩素化アゼチジノン誘導体を溶解し、更に反応終了後に不純物となる未反応原料の塩素化アゼチジノン誘導体或いは反応副生物等の不純物を溶解する溶媒を用いる。このような溶媒を用いることにより、反応生成物である前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を反応液から高純度で回収することができる。Ｃ２溶媒としては、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジブロモエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類等が挙げられ、これらの溶媒は１種又は２種以上で用いることができる。これらの中でも、ジオキサンを用いるのが好ましい。

アルコール（Ｃ１溶媒）と他の溶媒（Ｃ２溶媒）との混合割合は、アルコール（Ｃ１溶媒）１００重量部に対して他の溶媒（Ｃ２溶媒）が好ましくは１０〜３０重量部、更に好ましくは１０〜２０重量部である。このような好ましい混合割合の溶液（Ｃ）を用いて後述する反応条件で反応を行うと、前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の結晶を、高収率でかつ高純度で得ることができることから好ましい。
他の溶媒（Ｃ２溶媒）が１０重量部未満では、反応が進行するに従って、生成する３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が結晶に反応副生物等の不純物を抱くためダンゴ状になるので、高純度で且つ高収率で３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を得られにくく、３０重量部を越えると生成する３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が溶解し収率の低下をまねきやすい。

アルコールを含有する溶液（Ｃ）の使用量は、前記一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体１００重量部に対して３００〜２０００重量部、好ましくは５００〜１０００重量部が望ましい。３００重量部未満では、反応が進行しにくくなると共に、未反応原料が残存しやすく、２０００重量部を超えると溶媒を必要以上に多量に使用するため工業的に有利でない。

＜反応条件＞
工程１において、前記一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体とアルコラートとの反応は、ｐＨ８以下で行い、好ましくはｐＨ６〜８で行う。反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の結晶は、アルカリに対して極めて不安定であり、ｐＨが８を超えると反応過程で分解し、高純度でかつ高収率で目的とする３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が得られなくなる。

反応中のｐＨの測定は、例えば、反応系から反応液をリトマス試験紙にとり、これに水を滴下し測定したり、また、反応液の少量を採取し、これに２倍量の水を添加した後、ｐＨメーター等により測定したりするのが好ましい。

反応は速やかに進行するが、反応系中に未反応のアルコラートが存在すると、アルコラートが弱塩基を示すために、反応系のｐＨは上昇し、アルカリ性に傾いていく。したがって、工程１における反応は、塩素化アゼチジノン誘導体を含有する前記溶液（Ａ）と、アルコラートを含有する前記溶液（Ｂ）とを、アルコールを含有する前記溶液（Ｃ）中に、前記ｐＨの範囲となるように滴下して加えるのが好ましい。

また、前記溶液（Ａ）及び前記溶液（Ｂ）の滴下量は、溶液（Ａ）中の前記塩素化アゼチジノン誘導体に対する溶液（Ｂ）中のアルコラートのモル比が好ましくは０．８〜１．５倍モル、更に好ましくは１．１〜１．２倍モルとなる量とする。このような滴下量とすると、最終の反応系において、未反応原料の塩素化アゼチジノン誘導体の残存量が少なくなり、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を高純度でかつ高収率で得られる。これに対し、０．８倍モル未満では、未反応原料の塩素化アゼチジノン誘導体が必要以上に残存し、１．５倍モルを超えると反応液がｐＨ８を超えるアルカリ性となり、生成する３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が分解しやすい。

更に、前記溶液（Ａ）と前記溶液（Ｂ）の滴下量は、滴下終了後の溶液（Ａ）〜溶液（Ｃ）の全体の反応溶媒中（Ａ１溶媒＋Ａ２溶媒＋Ｂ１溶媒＋Ｃ１溶媒＋Ｃ２溶媒）のアルコールの含有量（Ａ２溶媒＋Ｂ１溶媒＋Ｃ１溶媒）が好ましくは３０〜９５重量％、更に好ましくは６０〜９０重量％となる量とする。
滴下終了後の反応溶媒中のアルコールの含有量が３０重量％未満では、反応原料のアルコラートが反応液に溶解しにくくなり、また、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が溶解し収率の低下を招きやすい。一方、９５重量％を超えると、反応が進行するにしたがって、生成する３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が反応副生物等の不純物を抱きダンゴ状になりやすく、高純度でかつ高収率で３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を得られなくなる。

前記塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）の溶媒として、ジオキサン（Ａ１溶媒）と、メタノール及び／又はエタノール（Ａ２溶媒）との混合溶媒を用い、アルコラートを含有する溶液（Ｂ）として、メタノール及び／又はエタノール（Ｂ１溶媒）を用い、更にアルコールを含む溶媒（Ｃ）としてメタノール及び／又はエタノール（Ｃ１溶媒）とジオキサン（Ｃ２溶媒）との混合溶媒を用いて、滴下終了後の反応溶媒中（Ａ１溶媒＋Ａ２溶媒＋Ｂ１溶媒＋Ｃ１溶媒＋Ｃ２溶媒）のメタノール及び／又はエタノールの含有量が２０〜６０重量％、とりわけ３０〜５０重量％となるように滴下すると、前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を一層高収率でかつ高純度で得ることができることから、特に好ましい。

前記塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）と前記アルコラートを含有する溶液（Ｂ）とを、アルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下する方法としては、下記１及び２の滴下方法が挙げられる。

１．前記溶液（Ａ）〜（Ｃ）を調製し、前記溶液（Ｃ）中に、前記溶液（Ａ）が前記溶液（Ｂ）に対して先行するように、溶液（Ａ）及び（Ｂ）を連続的又は継続的に反応系内のｐＨが前記範囲となるように滴下する方法（以下、「１の滴下方法」と呼ぶ。）。

２．前記溶液（Ａ）〜（Ｃ）を調製し、先に、塩素化アゼチジノン誘導体の反応当量の好ましくは５〜３０モル％、更に好ましくは１０〜２０モル％となるように、前記溶液（Ａ）を、アルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下し、次いで、溶液（Ａ）の残りと溶液（Ｂ）とを、同時に溶液（Ｃ）中に反応系内のｐＨが前記範囲となるように滴下する方法（以下、「２の滴下方法」と呼ぶ。）。

前記１の滴下方法は、塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）とアルコラートを含有する溶液（Ｂ）との滴下順序を適宜調整して、反応系内のｐＨが常に前記範囲となるように、溶液（Ａ）と溶液（Ｂ）とをアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下する方法である。
前記２の滴下方法は、塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）の所定量を予めアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下し、反応系内を酸性領域（例えば、ｐＨ４）とし、これに、反応系内のｐＨが常に前記範囲となるように、溶液（Ａ）の残りと、アルコラートを含有する溶液（Ｂ）とを、ほぼ同時に継続的にアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下する方法である。

なお、アルコールを含有する溶液（Ｃ）を調製する際に、予め前記塩素化アゼチジノン誘導体の反応当量の５〜３０モル％、好ましくは１０〜３０モル％をアルコールを含有する溶液（Ｃ）に仕込み、次いで、前記２の滴下方法の反応操作と同じ操作で、更に反応に必要量の塩素化アゼチジノンを含有する溶液とアルコラートを含有する溶液とを同時に、アルコールを含有する溶液（Ｃ）中に反応系内のｐＨが常に前記範囲となるように滴下してもよい。

初めから塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）とアルコラートを含有する溶液（Ｂ）とを、同時にアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下すると反応系がアルカリ側に振れる可能性がある。工程１における反応生成物である３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶は、アルカリに対して極めて不安定であり、ｐＨ８以上になると反応過程で分解するため、前記の１及び２の滴下方法に示すように、塩素化アゼチジノン誘導体を先行させて滴下し、反応系を絶えずｐＨ８を超えてアルカリ側に振れないように反応を行うのが好ましい。なお、塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）は約ｐＨ４程度であり、アルコラートを含有する溶液（Ｂ）の添加により反応系のｐＨは上昇する。

前記１と２の滴下方法のうち、２の滴下方法の方がｐＨ制御が容易である点で工業的に特に有利となる。

また、原料の塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）を、アルコールを含有する溶液（Ｃ）中に全量仕込んだ後、アルコラートを含有する溶液（Ｂ）を滴下してｐＨ８以下で反応を行うと、反応が進行するにつれて生成する反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶に不純物が抱かれて品質が低下する傾向があるが、一気に結晶を得ることができ、後の精製工程での負担が多くなるが、反応としては簡単な操作で行うことができる。

また、工程１における反応は、反応溶媒としてジオキサンを含有している反応系により反応を進行するのが好ましい。ジオキサンの含有量が少ないと、反応が進行するにつれて、生成する反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が反応副生物等の不純物を抱くためにダンゴ状になりやすい。反応系中のジオキサンの含有量が、塩素化アゼチジノン誘導体１００重量部に対して１０〜３０重量部の範囲に維持するようにするのが好ましい。

前記反応は、反応温度を５℃以下で行うと、副生物の生成を抑えかつ高収率で目的とする前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を得ることができることから好ましい。一方、−２０℃未満では原料や不純物が析出しやすいため、−２０〜５℃、特に−１０〜５℃で反応を行うことが好ましい。

かくすることにより、目的とする前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶の析出が、反応の進行により反応溶液が白濁することにより随時認められ、反応終了後、中和し、ろ過、乾燥して結晶が得られる。必要により、洗浄、再結晶により精製を行ってもよい。なお、前記一般式（２）におけるＲ₁，Ｒ₂は、前記一般式（１）におけるものと同じである。

洗浄及び再結晶で用いることができる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等のアルコール、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド等のアミド類等の１種又は２種以上を適宜選択して用いることができる。

次に、工程２について説明する。
工程２においては、工程１で得られた前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の結晶に、トリフェニルホスフィン及びヨウ化ナトリウムを反応させて、下記一般式（３）で表される３−トリフェニルヨウ化ホスホニウムメチル−３−セフェム化合物を得る。なお、前記一般式（３）におけるＲ₁，Ｒ₂は、前記一般式（２）におけるものと同じである。

前記一般式（２）及び（３）から明らかなように、工程２における反応は、前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の３位のメチル基を置換している塩素原子を、トリフェニルヨウ化ホスホニウムに変換するものである。以下に、その反応条件の例を述べる。

反応は、常圧下、２５〜４０℃にて、１〜４時間で行うことができる。反応比率は、前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体１モルに対し、トリフェニルホスフィン１〜１．５モル、ヨウ化ナトリウム１〜１．５モルが好ましい。

反応は、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中で行うことができる。溶媒には水が含まれてもよい。そのため、前記ヨウ化ナトリウムは、濃度が１０〜１００ｇ／Ｌ程度の水溶液として用いることができる。また、溶媒の使用量は、前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の結晶１００重量部に対し、５００〜１０００重量部が好ましい。

次に、工程３について説明する。
工程３においては、工程２で得られた前記一般式（３）で表される３−トリフェニルヨウ化ホスホニウムメチル−３−セフェム化合物を、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムと反応させて、前記一般式（Ｉ）で表される３−［（トリフェニル−ホスホラニリデン）メチル］−３−セフェム化合物を得る。以下に、この反応の条件の例を述べる。

反応は、常圧下、−５〜２０℃にて、０．１〜３時間で行うことができる。また、反応比率は、前記一般式（３）で表される３−トリフェニルヨウ化ホスホニウムメチル−３−セフェム化合物１モルに対し、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム１〜３モルが好ましい。

反応は、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中で行うことができる。溶媒には水が含まれてもよい。そのため、前記水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムは、濃度が１０〜３０ｇ／Ｌ程度の水溶液として用いることができる。また、溶媒の使用量は、前記一般式（３）で表される３−トリフェニルヨウ化ホスホニウムメチル−３−セフェム化合物１００重量部に対し、５００〜１０００重量部が好ましい。反応がクロロホルム、ジクロロメタン等の疎水性有機溶媒と水を含む二相系にて行われた場合には、反応終了後に有機層と水層とを分離し、前記一般式（Ｉ）で表されるホスホラン化合物を含有する該有機層のみを、本発明のセフェム化合物の製造方法に用いる。

本発明のセフェム化合物の製造方法において出発物質として用いる前記一般式（Ｉ）で表されるホスホラン化合物としては、以上の工程１〜３を行って得たものが好ましく用いられるが、そのほかに、前記工程１で用いた前記一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体を用いて、前記工程１に代えて特開昭５８−７４６８９号公報に記載されている工程を行って、前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を得た後、前記工程２、３を行って得たものを用いることもできる。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。しなしながら本発明の範囲はかかる実施例に制限されるものではない。特に断らない限り「％」は重量％を意味する。

〔実施例１〕
（工程１）
下記反応式に従って、以下の手順により、工程１の反応を行った。尚、以下に示す反応式において、Ｂｎはベンジル基、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジル基、Ｐｈはフェニル基をそれぞれ示す。

化合物（１）４７．７％を含有するジオキサン溶液６８．６ｇ（０．０５２モル）を窒素置換した滴下ロートに仕込み、脱水メタノール（関東化学試薬）５０ｇを添加し希釈しＡ液とした。

ナトリウムメチラート４．４６ｇ（０．０６３モル）をメタノール１０３ｇで溶解して、ナトリウムメチラートを４重量％含有するメタノール溶液を調製しＢ液とした。

四つ口の反応用フラスコに、反応用溶媒として、ジオキサン１３ｇを仕込み、さらに脱水エタノール１６０ｍＬを仕込み、−２〜２℃に冷却した。そこへ、前記Ａ液の全体量の１／８量を添加した（ｐＨ４）。

次いで、反応系の温度を−２〜２℃に維持しながら、前記Ａ液の残りと前記Ｂ液とを同時に滴下した。Ｂ液を約１／５程度滴下すると反応液の白濁が始まり、白色結晶を含むスラリーとなった。さらに、反応系の温度を−２〜２℃に維持しながら、Ａ液とＢ液の同時滴下を続け、約４時間かけて滴下を終了した（ｐＨ７〜８）。滴下終了後、更に、攪拌下に０℃で０．２５時間反応を行った。

反応終了後、酢酸０．４４ｇを反応液に添加し中和した。なお、中和後の反応系のｐＨは４〜５であった。中和処理後、更に、そのまま−２〜２℃で０．５時間攪拌下に熟成した。

熟成終了後、３Ｇグラスフィルターでろ過し、得られたろ過ケーキを氷冷したメタノール１８ｇでリンスし、更に３０％の水を含むメタノール溶液３６ｇで２回目のリンスを行い、３回目は、氷冷したメタノール１８ｇでリンスした。

洗浄処理したケーキをデシケーターに入れ、室温で一晩、真空ポンプで乾燥して目的物である化合物（２）を２１．８ｇ（純度９４．３％、収率８１．２％）を得た。得られた化合物（２）は、各種分析により同定した。以下に同定データを示す。

（同定データ）
・¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）
３．４１（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、３．５９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、４．９２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝４．９）、５．８２（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｊ＝４．９，９．３）、６．１２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝９．３）、３．５８（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、３．６７（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、７．４０−７．２８（５Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、４．５０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、６．８８（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、３．８０（３Ｈ，ｓ）

・ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）
３４４９ｃｍ^-1、３２７１ｃｍ^-1、１７７８ｃｍ^-1、１２５１ｃｍ^-1
・ＦＡＢ−ＭＳ
Ｍ＋１：４８７ｍ／ｚ

（工程２）
下記反応式に従って、以下の手順により、工程２の反応を行った。

クロロホルム（純正試薬特級、２００ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（関東化学試薬特級、１８．７ｇ）を溶解し、この溶液に前記工程１で得られた化合物（２）を３３．３ｇ加えた。そこへヨウ化ナトリウム（関東化学試薬特級、１０．７ｇ）を含有する水溶液（イオン交換水、２００ｍＬ）を加えて２層の溶液を得た。この溶液を攪拌しながら反応液の温度を３２±１℃に加熱して反応を行って、目的物である化合物（３）を得た。尚、反応は、ＨＰＬＣにて原料消失が確認されるまで行った。

（工程３）
下記反応式に従って、以下の手順により、工程３の反応を行った。

工程２で得られた化合物（３）を含む反応液から水層を破棄し、得られた有機層を３±１℃に冷却した。次に水酸化ナトリウム（関東化学試薬特級、３．１５ｇ）を含む水溶液（イオン交換水、２００ｍＬ）を前記有機層に加え、３±１℃の温度で３０分反応させて、目的物である化合物（４）を得た。

（工程４）
下記反応式に従って、以下の手順により、工程４の反応を行った。

工程３で得られた化合物（４）を含む反応液から水層を破棄し、得られた暗赤色のクロロホルム溶液に、エチレングリコールを、クロロホルムとエチレングリコールの体積比が１０：０．５になるように追加した。次いで、この反応液を−１５±１℃まで冷却した。ここに４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒド６５．８ｇを加え反応を行い、化合物（Ａ）を得た。
反応中は、反応液の温度を−１５±１℃に制御し、適宜ＨＰＬＣ分析にて反応の進行を確認した。その結果、化合物（４）は反応開始から１８時間で完全に消費されていたため、ここを反応終点とした。
尚、前記４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドは、２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチルアセテート（東京化成試薬）を加水分解した後、酸化して合成した。

反応終点での目的物Ｚ体（化合物（Ａ））の反応収率を、内部標準を用いたＨＰＬＣ定量分析によって求めたところ、８７．４％であった。
また、このときの異性体Ｅ体含量を、Ｚ体含量に対するＥ体含量の割合Ｅ／Ｚ〔＝（Ｅ体のＨＰＬＣ面積／Ｚ体のＨＰＬＣ面積）×１００〕で表すと、３．１３％であった。
ＨＰＬＣ分析は以下の条件で実施した。
カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−ＡＡＡ１２Ｓ０５−１５０６ＷＴ
移動相：５０ｍＭリン酸バッファー：アセトニトリル＝１：１
検出波長：２７４ｎｍ

反応終了後の反応液を飽和ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、クロロホルムを回収しメタノールを加えて結晶化を行った。生じた結晶をグラスフィルターで濾過を行うことにより回収し、エバポレーターを用いて乾燥を実施して化合物（Ａ）を分離した。

〔実施例２〜５〕
工程４の条件（使用する低級アルコールの種類、クロロホルムと低級アルコールとの体積比、反応温度、反応終了時間）を表１の通りに変更した以外は実施例１と同様にして工程１〜４を行って、Ｚ体である化合物（Ａ）を得た。実施例１と同様にして行ったＨＰＬＣ定量分析によるＺ体の反応収率及びＥ体含量の結果を表１に示す。尚、表１には実施例１における工程４の条件及び結果も併せて示す。

〔実施例６〕
工程４において、エチレングリコールに代えてｎ−プロパノールを使用し、クロロホルムとｎ−プロパノールとの体積比、反応温度及び反応終了時間を表２の通りに変更した以外は実施例１と同様にして工程１〜４を行って、Ｚ体である化合物（Ａ）を得た。
反応終点での目的物Ｚ体（化合物（Ａ））の生成量を、実施例１と同様のＨＰＬＣ定量分析によって求めたところ、３４．０４ｇであった。これは反応収率８８．６％に相当する。このときの異性体Ｅ体含量は、Ｅ／Ｚで表すと３．７６％であった。

反応終了後の反応液を飽和ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、クロロホルムを回収しメタノールを加えて結晶化を行った。生じた結晶をグラスフィルターで濾過を行うことにより回収し、エバポレーターを用いて乾燥を実施して３４．５２ｇの化合物（Ａ）を分離した。これは収率８９．８％に相当する。分離した化合物（Ａ）の品質を実施例１と同条件のＨＰＬＣ分析にて確認したところ、異性体であるＥ体含量はＥ／Ｚで表すと１．８６％であり、Ｅ体類縁の不純物は検出されず、不純物含量が極めて少ない高品質であることが確認できた。本実施例と同様の操作を別途２回行ったところ、異性体であるＥ体含量Ｅ／Ｚはそれぞれ２．０２及び１．９３となり、Ｅ／Ｚの値のばらつきが小さいことが確認された。

〔実施例７〕
前記化合物（１）を出発物質として用いて、以下の手順（以下、工程１’ともいう）により前記化合物（２）を製造した。
化合物（１）７１．４８ｇ（０．１０４モル）を窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ６４０ｍＬに溶解して、−３０℃に冷却した。次いで−３０〜−２０℃で２８％アンモニア水１７．７６ｇ（０．２９２モル；２．８倍モル相当）を少量ずつ滴下した。滴下後−３０〜−２０℃で、１時間熟成した。

反応終了後、反応液に５％塩酸を加えてｐＨを４〜５に調整した後、酢酸エチル１．９２Ｌを加え、０℃で有機層を分離した。次いで、分離した有機層を飽和食塩水で２回洗い、更に、この有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて脱水した。

次に、この脱水後の有機層を減圧下に濃縮し、油状の化合物（２）３８．０ｇ（純度９３．３％、収率７０．０％）を得た。得られた化合物（２）は、各種分析により同定した。以下に同定データを示す。

得られた化合物（２）を用いて、実施例６と同条件にて（工程２）〜（工程４）の反応を実施して、目的物Ｚ体（化合物（Ａ））を得た。
反応終点での目的物Ｚ体（化合物（Ａ））のＨＰＬＣ定量分析を実施したところ、Ｚ体は３３．５８ｇ（反応収率８７．４％）であり、Ｅ体含量はＥ／Ｚで表すと５．６７％であった。この時点で実施例６と比較すると、実施例７は反応収率が約１．４％低く、不純物Ｅ体は約１．９％多く生成していることがわかった。

〔実施例８〜１３〕
工程４の条件（クロロホルムとｎ−プロパノールとの体積比、反応温度、反応終了時間）を表２の通りに変更した以外は実施例６と同様にして工程１〜４を行って、Ｚ体である化合物（Ａ）を得た。実施例１と同様にして行ったＨＰＬＣ定量分析によるＺ体の反応収率及びＥ体含量の結果を表２に示す。尚、表２には実施例６及び７の条件及び結果も併せて示す。

〔比較例１〜４〕
比較例１〜３においては、工程４の条件（低級アルコールの種類、クロロホルムと低級アルコールとの体積比、反応温度、反応終了時間）を表３の通りに変更した以外は実施例６と同様にして工程１〜４を行って、Ｚ体である化合物（Ａ）を得た。比較例４においては、工程４の条件を表３の通りに変更した以外は実施例７と同様にして工程１’及び工程２〜４を行って、Ｚ体である化合物（Ａ）を得た。実施例１と同様にして行ったＨＰＬＣ定量分析によるＺ体の反応収率及びＥ体含量の結果を表３に示す。

比較例４について、実施例６と同様にして化合物（Ａ）を結晶化し、その品質を確認したところ、異性体であるＥ体含量はＥ／Ｚで表すと３．９６％であり、不純物含量が高いことが確認された。また、本比較例と同様の操作を別途２回行ったところ、異性体であるＥ体含量Ｅ／Ｚはそれぞれ３．６７及び４．２１となり、Ｅ／Ｚの値のばらつきが大きいことも確認された。

Claims

下記一般式（Ｉ）で表される３−［（トリフェニル−ホスホラニリデン）メチル］−３−セフェム化合物と、下記式（II）で表される４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドとを、塩素化炭化水素と低級アルコールとを体積比（前者：後者）１０：１〜１０：０．２で混合してなる混合溶剤中で、＋５℃〜−５０℃で反応させて、下記一般式（Ａ）で表される３−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル］−３−セフェム化合物を得ることを特徴とするセフェム化合物の製造方法。

（式中、Ｒ₁，Ｒ₂は置換又は非置換の芳香族炭化水素基を示す。）

（式中、Ｒ₁，Ｒ₂は置換又は非置換の芳香族炭化水素基を示す。）
前記低級アルコールがジオール類である請求項１記載のセフェム化合物の製造方法。
下記工程１〜３を順次行うことにより前記一般式（Ｉ）で表される３−［（トリフェニル−ホスホラニリデン）メチル］−３−セフェム化合物を得た後、得られた３−［（トリフェニル−ホスホラニリデン）メチル］−３−セフェム化合物と、前記式（II）で表される４−メチルチアゾール−５−カルボアルデヒドとを反応させる請求項１記載のセフェム化合物の製造方法。
工程１：下記一般式（１）で表される塩素化アゼチジノン誘導体とアルコラートとを、アルコールを含む溶媒中で、ｐＨ８以下で反応させて、下記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の結晶を得る。

（式中、Ｒ₁，Ｒ₂は置換又は非置換の芳香族炭化水素基を示す。Ｒ₃は置換若しくは非置換のアリール基又は置換若しくは非置換の複素環残基を示す。）

（式中、Ｒ₁，Ｒ₂は置換又は非置換の芳香族炭化水素基を示す。）
工程２：工程１で得られた前記一般式（２）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の結晶に、トリフェニルホスフィン及びヨウ化ナトリウムを反応させて、下記一般式（３）で表される３−トリフェニルヨウ化ホスホニウムメチル−３−セフェム化合物を得る。

（式中、Ｒ₁，Ｒ₂は置換又は非置換の芳香族炭化水素基を示す。）
工程３：工程２で得られた前記一般式（３）で表される３−トリフェニルヨウ化ホスホニウムメチル−３−セフェム化合物を、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムと反応させて、前記一般式（Ｉ）で表される３−［（トリフェニル−ホスホラニリデン）メチル］−３−セフェム化合物を得る。