CN101665500A - 头孢烯化合物的制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供头孢烯化合物的制造方法，在氯代烃与低级醇以10∶1以下的体积比(前者∶后者)混合而成的混合溶剂中，使上述通式(I)所示的3－[(三苯基膦)甲基]－3－头孢烯化合物与上述式(II)所示的4－甲基噻唑－5－甲醛在+5℃～-50℃反应，得到下述通式(A)所示的3－[2－(4－甲基噻唑－5－基)乙烯基]－3－头孢烯化合物(A)。上述化学式中，R₁、R₂表示芳香族烃基。

Description

头孢烯化合物的制造方法

技术领域

本发明涉及头孢烯化合物的制造方法。更详细地说，本发明涉及选择性且高收率地制造作为头孢菌素类抗生素的合成中间体有用的头孢烯化合物的Z体(顺式异构体)的方法。

背景技术

作为头孢菌素类抗生素之一，有3-(2-(4-甲基噻唑-5-基)-乙烯基)-头孢菌素化合物。该化合物中存在对于3位的乙烯基的双键，头孢烯环与4-甲基噻唑-5-基以顺式配位结合的Z体(顺式异构体)、和以反式配位结合的E体(反式异构体)。这些异构体当中，与E体相比，Z体抗生素的各特性优异，因此，期望选择性地合成Z体。

下述专利文献1中公开了选择性地制造3-(2-取代-乙烯基)-头孢菌素的Z异构体的方法。该制造方法为：使7-N-未取代或取代-氨基-3-[(三取代-亚正膦基(phosphoranylidene))甲基]-3-头孢烯-4-羧酸或其酯与4-取代或未取代-噻唑-5-甲醛在溶剂中并在特定温度条件下反应。作为该溶剂，使用氯代烃溶剂与低级烷醇以1∶3～0.25的比率(容量基准)混合而成的溶剂。

专利文献1：国际公开第1998/058932号小册子

发明内容

发明要解决的问题

但是，即便根据专利文献1中记载的制造方法，Z体的收率也不能说是充分的。

因此，本发明的目的在于，提供选择性且高收率地制造作为头孢菌素类抗生素的合成中间体有用的头孢烯化合物的Z体的方法。

解决问题的方法

本发明人等进行了深入的研究，结果发现，在3-[(三苯基膦)甲基]-3-头孢烯(3-[(triphenylphosphoranylidene)methyl]-3-cephem)化合物与4-甲基噻唑-5-甲醛的反应中，作为反应溶剂使用氯代烃与低级醇的混合溶剂，使该混合溶剂中的溶剂的混合比例在特定范围，进一步温度条件也控制在特定范围并进行反应，从而可实现前述目的。

本发明是基于前述见解而完成的，其提供一种头孢烯化合物的制造方法，其特征在于，在氯代烃与低级醇以10∶1以下的体积比(前者∶后者)混合而成的混合溶剂中，使下述通式(I)所示的3-[(三苯基膦)甲基]-3-头孢烯化合物与下述式(II)所示的4-甲基噻唑-5-甲醛在+5℃～-50℃下反应，得到下述通式(A)所示的3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯化合物。

(式中，R₁、R₂表示取代或未取代的芳香族烃基。)

(式中，R₁、R₂表示取代或未取代的芳香族烃基。)

具体实施方式

以下，基于本发明优选的实施方式对本发明进行详细说明。本发明的制造方法中，在氯代烃与低级醇以10∶1以下的体积比(前者∶后者)混合而成的混合溶剂中，使前述通式(I)所示的3-[(三苯基膦)甲基]-3-头孢烯化合物(以下，还称为前述通式(I)所示的正膦(Phosphorane)化合物)与前述式(II)所示的4-甲基噻唑-5-甲醛在+5℃～-50℃反应，得到前述通式(A)所示的3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯化合物(以下，还称为前述通式(A)所示的头孢烯化合物)。通过该方法，与以往相比可选择性且高收率地制造头孢烯化合物的Z体。

前述通式(I)中，R₁和R₂表示取代或未取代的芳香族烃基。芳香族烃基包含芳基和芳烷基。作为取代或未取代的芳基，可列举苯基、对甲苯基等。作为取代或未取代的芳烷基，可列举苄基、二苯甲醇基、对甲氧基苄基等。R₁和R₂可以相同也可以不同。

前述通式(I)所示的正膦化合物与前述式(II)所示的4-甲基噻唑-5-甲醛的反应比率为：相对于1摩尔前者，后者为1～15摩尔、特别优选为5～10摩尔。

前述式(II)所示的4-甲基噻唑-5-甲醛可通过例如将市售的2-(4-甲基-5-噻唑)乙基乙酸酯(可从东京化成试药等买到)水解后氧化而得到。该水解和氧化可通过常规方法进行。此外，前述式(II)所示的4-甲基噻唑-5-甲醛还可参照日本特开2006-76897号公报中记载的方法得到。

作为溶剂，使用氯代烃与低级醇的混合溶剂。两者的混合比率(前者∶后者)以体积基准计为10∶1以下，优选为10∶0.2～1，更优选为10∶0.5～1。通过使用这样的混合溶剂，前述通式(A)所示的头孢烯化合物的收率越发提高。相对于前述通式(I)所示的正膦化合物100重量份，混合溶剂的用量优选为800～3000重量份。

作为前述氯代烃，可列举一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、一氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷等。这些氯代烃可单独或组合2种以上使用。这些当中，优选氯仿、二氯甲烷。

前述低级醇优选碳数为1～5、特别优选为2或3。作为前述低级醇，可列举甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、新戊二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇等。这些低级醇可单独或组合2种以上使用。本发明中，尤其使用二醇类作为低级醇时，可进一步选择性且高收率地制造头孢烯化合物的Z体，在这方面是优选的。本发明中所谓的二醇类，除了包括具有2个OH基的通常的二醇化合物以外，还包括二醇化合物的单醚(例如乙二醇单甲醚)和单酯(例如乙二醇与乙酸的单酯)。

本发明中的氯代烃和低级醇的混合比率与背景技术部分描述的专利文献1中记载的混合比率相比，低级醇的用量少。本发明人等的研究结果发现，由于上述原因，以本发明的制造方法制得的头孢烯化合物成为品质稳定的物质。在此所述的稳定的品质是指头孢烯化合物的E体和Z体的比率的偏差小。此外发现，按照后述方法可以使结晶化的头孢烯化合物的晶体中的E体/Z体的数值减小。与此相对，采用专利文献1中记载的混合比率时，E体/Z体的数值不整齐，不易使产品的品质稳定化，另外还会导致结晶中的E体/Z体的数值本身变大。上述的情况尤其在使用正丙醇作为低级醇时尤为显著(参照后述的实施例6及比较例4)。

反应温度如前述那样为+5℃～-50℃。根据所使用的混合溶剂的组成和量，从该温度范围适当选择反应温度。反应温度优选从0℃～-50℃、更优选从-10℃～-30℃选择。通过在该范围的温度下进行反应，可减少E体的产量、选择性且高收率地得到Z体。

反应时间并没有特别限制，只要反应进行到可确认加入到反应体系的前述通式(I)所示的正膦化合物消失即可。还取决于所使用的混合溶剂的组成和量、反应温度等，通常用4～24小时，前述通式(I)所示的正膦化合物消失，反应结束。

反应结束后，还可根据需要进行后处理。例如，在所得反应液中加入焦亚硫酸钾水溶液洗涤，可除去残留的前述式(II)所示的4-甲基噻唑-5-甲醛。此外，在前述式(II)所示的4-甲基噻唑-5-甲醛与作为目标物的前述通式(A)所示的头孢烯化合物中的氨基反应而形成希夫氏碱的情况下，优选加入吉拉德试剂(Girard′s reagent)的乙醇溶液以分解希夫氏碱。

本发明的头孢烯化合物的制造方法中，根据需要，可在反应结束后，例如像以下那样操作，从进行前述后处理的反应液分离所期望的Z体、即前述通式(A)所示的头孢烯化合物。用氯化钠水溶液洗涤反应液后，在减压下或常压下蒸发溶剂、浓缩。在所得的浓缩液或固体残渣中加入甲醇、醋酸乙酯或醋酸丁酯并放置时，Z体结晶化而析出。特别优选使用甲醇。所得的Z体纯度高，无需进行用于除去E体的其它提纯。

本发明中，作为前述通式(I)所示的正膦化合物，使用依次进行下述工序1～3得到的物质时，可进一步选择性且高收率地制造头孢烯化合物的Z体，在这方面是优选的。

首先，对工序1进行说明。本工序中，使下述通式(1)所示的氯化氮杂环丁酮衍生物(以下，还仅称为氯化氮杂环丁酮衍生物)与醇盐在包含醇的溶剂中在pH8以下反应，得到下述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的晶体。

(式中，R₁、R₂表示取代或未取代的芳香族烃基。R₃表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环残基。)

(式中，R₁、R₂表示取代或未取代的芳香族烃基。)

前述反应可通过将含有前述氯化氮杂环丁酮衍生物的溶液(A)与含有醇盐的溶液(B)滴加到含有醇的溶液(C)中来进行。溶液(A)和溶液(B)的滴加量为：相对于溶液(A)中所含的氯化氮杂环丁酮衍生物1摩尔，优选溶液(B)中所含的醇盐满足0.8～1.5摩尔的比率。此外，优选滴加使得滴加结束后的反应溶剂中所含的醇的含量为30～95重量％。

此外，前述反应优选如下进行：首先，将含有前述氯化氮杂环丁酮衍生物的溶液(A)的总用量当中相当于氯化氮杂环丁酮衍生物的反应当量的5～30摩尔％的量，滴加到含有醇的前述溶液(C)中，接着，将剩余的溶液(A)与含有醇盐的溶液(B)同时滴加到溶液(C)中。

以下，对溶液(A)～(C)和反应条件进行更详细地说明。

含有氯化氮杂环丁酮衍生物的溶液(A)

表示前述氯化氮杂环丁酮衍生物的前述通式(1)中的R₁和R₂与前述通式(I)中的R₁和R₂定义相同，表示取代或未取代的芳香族烃基。芳香族烃基包含芳基和芳烷基。作为取代或未取代的芳基，可列举苯基、对甲苯基等。作为取代或未取代的芳烷基，可列举苄基、二苯甲醇基、对甲氧基苄基等。R₁和R₂可以相同也可以不同。

在表示前述氯化氮杂环丁酮衍生物的前述通式(1)中，R₃表示取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂环残基。作为取代或未取代的芳基，具体地说，可列举苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、对氯苯基、五氯苯基等。此外，作为取代或未取代的杂环残基，可列举2-吡啶基、2-苯并噻唑基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基、1-苯基-1，2，3，4-四唑-5-基等。

关于前述氯化氮杂环丁酮衍生物，例如通式(1)中的R₁为苄基、R₂为对甲氧基苄基的化合物，可通过JP5-9425B中记载的方法来合成。关于这以外的氯化氮杂环丁酮衍生物，也可基于JP5-9425B中记载的方法合成。

在溶液(A)中作为溶解前述氯化氮杂环丁酮衍生物的溶剂，可列举例如，甲酸甲酯、甲酸乙酯、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、丙酸乙酯等酯类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、二溴乙烷、氯苯等卤代烃；二乙醚、二丁醚、二噁烷、四氢呋喃等醚类；乙腈、丁腈等腈类；戊烷、己烷、环己烷等烃类等。这些溶剂可使用1种或使用2种以上(以下，称为“A1溶剂”。)。这些当中，优选使用醚类、特别是二噁烷。

前述溶液(A)中，相对于前述氯化氮杂环丁酮衍生物100重量份，前述A1溶剂的含量优选为50～500重量份、更优选为100～500重量份。

前述A1溶剂中溶解有前述氯化氮杂环丁酮衍生物的溶液可原样作为溶液(A)使用，但该溶液的粘性高。例如，使用作为A1溶剂优选的上述二噁烷时，将前述氯化氮杂环丁酮衍生物溶解于二噁烷得到的二噁烷溶液，由于二噁烷的熔点为11℃，因而将反应温度设为例如10℃以下时，粘度上升或固化。为了防止该现象，在前述A1溶剂中溶解前述氯化氮杂环丁酮衍生物而成的溶液中，进一步添加溶解氯化氮杂环丁酮衍生物的醇(以下，称为“A2溶剂”。)来使用时，粘性降低且滴加时的操作性变容易，故优选。

作为前述醇(A2溶剂)，可列举例如，甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等低级醇。这些低级醇，可使用1种或组合2种以上使用。这些当中，使用甲醇或乙醇在后述的反应条件下进行反应时，可以高收率且高纯度得到前述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的晶体，故优选。

溶液(A)中，相对于前述氯化氮杂环丁酮衍生物100重量份，前述醇(A2溶剂)的含量优选为100～500重量份、更优选为200～300重量份的范围。

溶液(A)中的前述氯化氮杂环丁酮衍生物的含量优选为0.05～1摩尔/L、更优选为0.1～0.5摩尔/L。

含有醇盐的溶液(B)

前述醇盐以通式R₄-OM表示。该通式中的R₄为碳数1-4的直链状或支链状的低级烷基。可列举例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基等烷基。该通式中的M表示锂、钠、钾等碱金属。

作为前述醇盐的具体的化合物，可列举例如，甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇钾等。这些醇盐可以使用1种或使用2种以上。

这些醇盐当中，优选使用甲醇钠或乙醇钠。含有醇盐的溶液(B)是使用溶解前述醇盐的溶剂并调制成规定浓度的溶液。

作为溶解前述醇盐的溶剂(以下，称为“B1溶剂”。)优选醇。具体地说，可列举甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等。这些醇可使用1种或组合2种以上使用。这些当中，优选使用甲醇或乙醇。

溶剂(B)中，相对于前述醇盐100重量份，前述B1溶剂的含量优选为500～5000重量份、更优选为1000～4000重量份。

含有醇的溶液(C)

作为含有醇的溶液(C)，使用醇(以下，称为“C1溶剂”)的单独溶剂、或醇(C1溶剂)与其它溶剂(以下，称为“C2溶剂”。)的混合溶剂。作为该醇(C1溶剂)，可列举甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等低级醇。这些醇可使用1种或组合2种以上使用。这些醇当中，优选使用甲醇或乙醇。

醇(C1溶剂)溶解作为原料的前述通式(1)所示的氯化氮杂环丁酮衍生物，但不溶解作为反应产物的前述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物。因此，作为可将反应产物直接以晶体回收的反应溶剂是适合的。

作为其它溶剂(C2溶剂)，使用如下所述的溶剂，该溶剂溶解作为原料的前述氯化氮杂环丁酮衍生物，进一步溶解在反应结束后成为杂质的未反应原料的氯化氮杂环丁酮衍生物或者反应副产物等杂质。通过使用这样的溶剂，可以以高纯度从反应液中回收作为反应产物的前述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体。作为C2溶剂，可列举例如，甲酸甲酯、甲酸乙酯、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯、丙酸乙酯等酯类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、二溴乙烷、氯苯等卤代烃；二乙醚、二丁醚、二噁烷、四氢呋喃等醚类；乙腈、丁腈等腈类；戊烷、己烷、环己烷等烃类等。这些溶剂可使用1种或组合2种以上使用。这些当中，优选使用二噁烷。

醇(C1溶剂)与其它溶剂(C2溶剂)的混合比例为：相对于醇(C1溶剂)100重量份，其它溶剂(C2溶剂)优选为10～30重量份、更优选为10～20重量份。在后述的反应条件下使用这样优选的混合比例的溶液(C)进行反应时，可以以高收率且高纯度得到前述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的晶体，故优选。其它溶剂(C2溶剂)不足10重量份时，随着反应进行，反应副产物等杂质被包入所生成的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体中并成为粒状，因此，有时难以以高纯度且高收率得到3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体。超过30重量份时，有时所生成的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体溶解且收率容易降低。

相对于前述通式(1)所示的氯化氮杂环丁酮衍生物100重量份，含有醇的溶液(C)的用量为300～2000重量份、特别优选为500～1000重量份。不足300重量份时，反应难以进行且有时容易残留未反应原料。超过2000重量份时，由于大量使用必要量以上的溶剂，因而在工业上有时会不利。

反应条件

工序1中，前述通式(1)所示的氯化氮杂环丁酮衍生物与醇盐的反应优选在pH8以下进行，更优选在pH6～8进行。反应产物的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的晶体由于对碱是极其不稳定的，因而pH超过8时，在反应过程中分解，有时难以以高纯度且高收率得到目标的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体。

反应中的pH的测定优选为：例如从反应体系取出反应液到石蕊试纸上，对其滴加水来测定；或者，取少量反应液，对其添加2倍量的水，然后通过pH计等测定。

反应迅速进行。但是，反应体系中存在未反应的醇盐时，由于醇盐显示弱碱性，因而反应体系的pH上升，倾向于碱性。因此，工序1中的反应优选将含有氯化氮杂环丁酮衍生物的前述溶液(A)与含有醇盐的前述溶液(B)滴加到含有醇的前述溶液(C)中，以使其在前述pH的范围。

此外，前述溶液(A)和前述溶液(B)的滴加量为：使得溶液(B)中的醇盐与溶液(A)中的前述氯化氮杂环丁酮衍生物的摩尔比优选为0.8～1.5倍摩尔、更优选为1.1～1.2倍摩尔的量。通过为这样的滴加量，在最终的反应体系中，未反应原料的氯化氮杂环丁酮衍生物的残存量变少，以高纯度且高收率得到3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体。相反，不足0.8倍摩尔时，有时未反应原料的氯化氮杂环丁酮衍生物残留必要量以上。超过1.5倍摩尔时，反应液成为pH超过8的碱性，所生成的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体有时容易分解。

此外，前述溶液(A)和前述溶液(B)的滴加量为：使得滴加结束后的溶液(A)～溶液(C)的总反应溶剂中(A1溶剂+A2溶剂+B1溶剂+C1溶剂+C2溶剂)的醇的含量(A2溶剂+B1溶剂+C1溶剂)优选为30～95重量％、更优选为60～90重量％的量。滴加结束后的反应溶剂中的醇的含量不足30重量％时，反应原料的醇盐有时难以溶解到反应液中，此外，有时导致3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体溶解且收率降低。另一方面，超过95重量％时，随着反应进行，反应副产物等杂质被包入所生成的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体中并成为粒状，因此有时难以以高纯度且高收率得到3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体。

作为含有前述氯化氮杂环丁酮衍生物的溶液(A)的溶剂使用二噁烷(A1溶剂)与甲醇和/或乙醇(A2溶剂)的混合溶剂，作为含有醇盐的溶液(B)使用甲醇和/或乙醇(B1溶剂)，以及作为包含醇的溶剂(C)使用甲醇和/或乙醇(C1溶剂)与二噁烷(C2溶剂)的混合溶剂，以滴加结束后的反应溶剂中(A1溶剂+A2溶剂+B1溶剂+C1溶剂+C2溶剂)的甲醇和/或乙醇的含量为20～60重量％、尤其为30～50重量％来滴加时，可以更高收率且高纯度地得到前述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体，因此特别优选。

作为将含有前述氯化氮杂环丁酮衍生物的溶液(A)与含有前述醇盐的溶液(B)滴加到含有醇的溶液(C)中的方法，可列举下述1和2的滴加方法。

1.该方法为：调制前述溶液(A)～(C)，在前述溶液(C)中，按照前述溶液(A)相对于前述溶液(B)先行的方式，连续或断续地滴加溶液(A)和(B)使得反应体系内的pH在前述范围的方法(以下，称为“1的滴加方法”。)。

2.该方法为：调制前述溶液(A)～(C)，首先，按照氯化氮杂环丁酮衍生物的反应当量的优选为5～30摩尔％、更优选为10～20摩尔％的方式，将前述溶液(A)滴加到含有醇的溶液(C)中，接着，将剩余溶液(A)和溶液(B)同时滴加到溶液(C)中使得反应体系内的pH在前述范围的方法(以下，称为“2的滴加方法”。)。

前述1的滴加方法为如下方法：适当调整含有氯化氮杂环丁酮衍生物的溶液(A)和含有醇盐的溶液(B)的滴加顺序，按照反应体系内的pH总是在前述范围的方式将溶液(A)和溶液(B)滴加到含有醇的溶液(C)中的方法。

前述2的滴加方法为如下的方法：将规定量的含有氯化氮杂环丁酮衍生物的溶液(A)预先滴加到含有醇的溶液(C)中，使反应体系内为酸性范围(例如，pH4)，按照反应体系内的pH总是在前述范围的方式，向体系中几乎同时连续地将剩余溶液(A)和含有醇盐的溶液(B)滴加到含有醇的溶液(C)中的方法。

另外，在调制含有醇的溶液(C)时，预先在含有醇的溶液(C)中加入前述氯化氮杂环丁酮衍生物的反应当量的优选为5～30摩尔％、更优选为10～30摩尔％，接着，可以以与前述2的滴加方法的反应操作同样的操作，进一步向含有醇的溶液(C)中同时滴加反应所必需量的含有氯化氮杂环丁酮的溶液和含有醇盐的溶液，使得反应体系内的pH总是在前述范围。

从一开始就同时向含有醇的溶液(C)中滴加含有氯化氮杂环丁酮衍生物的溶液(A)和含有醇盐的溶液(B)时，有反应体系向碱性侧移动的可能性。工序1中的反应产物、即3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体对碱极其不稳定，且pH为8以上时在反应过程中分解，因此，如前述1和2的滴加方法所示，优选先行滴加氯化氮杂环丁酮衍生物、并且进行反应使得反应体系始终不会移动到超过pH8的碱性侧。另外，含有氯化氮杂环丁酮衍生物的溶液(A)为pH4左右，通过添加含有醇盐的溶液(B)，反应体系的pH上升。

前述1和2的滴加方法中，2的滴加方法的pH控制容易，在这方面工业上特别有利。

此外，在将含有原料氯化氮杂环丁酮衍生物的溶液(A)全部加入到含有醇的溶液(C)中之后，滴加含有醇盐的溶液(B)，在pH8以下进行反应，此时随着反应进行，杂质被包入所生成的反应产物的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体中，有品质降低的倾向。但是通过该方法，存在可一下子得到晶体的优点。因此，该方法尽管在后工序的提纯工序中的负担变多，但可以以简单操作进行。

此外，工序1中的反应优选通过含有二噁烷作为反应溶剂的反应体系进行反应。二噁烷的含量少时，随着反应进行，反应副产物等杂质被包入所生成的反应产物3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体中，容易成为粒状。因此，相对于氯化氮杂环丁酮衍生物100重量份，反应体系中的二噁烷的含量优选维持在10～30重量份的范围。

在反应温度为5℃以下进行前述反应时，可抑制副产物的生成且以高收率得到目标的前述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体，故优选。另一方面，不足-20℃时，原料、杂质容易析出，因此优选在-20～5℃、特别是在-10～5℃下进行反应。

通过这样操作，随着反应的进行，反应溶液白浊，由此可随时看到目标的前述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体的析出。反应结束后，中和、过滤、干燥，得到晶体。还可根据需要通过洗涤、重结晶来进行提纯。另外，前述通式(2)中的R₁、R₂与前述通式(1)中的相同。

作为可在洗涤和重结晶中使用的溶剂，可列举例如，甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等醇，乙腈、丁腈等腈类，丙酮、甲乙酮等酮类，二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺等酰胺类等。这些溶剂可适当选择使用1种或使用2种以上。

接着，对工序2进行说明。工序2中，使工序1中得到的前述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的晶体与三苯基膦和碘化钠反应，得到下述通式(3)所示的3-三苯基碘化鏻甲基-3-头孢烯化合物。另外，前述通式(3)中的R₁、R₂与前述通式(2)中的相同。

(式中，R₁、R₂表示取代或未取代的芳香族烃基。)

由前述通式(2)和(3)可知，工序2中的反应是将在前述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的3位的甲基上取代的氯原子变换成三苯基碘化鏻。以下对该反应条件的例子进行阐述。

反应可在常压下、在25～40℃、进行1～4小时。反应比率为：相对于前述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物1摩尔，优选三苯基膦1～1.5摩尔、碘化钠1～1.5摩尔。

反应可在氯仿、二氯甲烷等溶剂中进行。溶剂中可含有水。因此，前述碘化钠可作为浓度为10～100g/L左右的水溶液使用。此外，相对于前述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的晶体100重量份，溶剂的用量优选为500～1000重量份。

接着，对工序3进行说明。工序3中，使工序2中得到的前述通式(3)所示的3-三苯基碘化鏻甲基-3-头孢烯化合物与氢氧化钠或碳酸氢钠反应，得到前述通式(I)所示的3-[(三苯基膦)甲基]-3-头孢烯化合物。以下对该反应的条件的例子进行阐述。

反应例如在常压下、在-5～20℃进行0.1～3小时。此外，反应比率为：相对于前述通式(3)所示的3-三苯基碘化鏻甲基-3-头孢烯化合物1摩尔，优选氢氧化钠或碳酸氢钠1～3摩尔。

反应可在氯仿、二氯甲烷等溶剂中进行。溶剂中可含有水。因此，前述氢氧化钠或碳酸氢钠可作为浓度为10～30g/L左右的水溶液使用。此外，相对于前述通式(3)所示的3-三苯基碘化鏻甲基-3-头孢烯化合物100重量份，溶剂的用量优选为500～1000重量份。在包含氯仿、二氯甲烷等疏水性有机溶剂和水的二相体系中进行反应时，反应结束后将有机层和水层分离，仅将含有前述通式(I)所示的正膦化合物的该有机层用于本发明的头孢烯化合物的制造方法。

本发明的头孢烯化合物的制造方法中用作起始物质的前述通式(I)所示的正膦化合物，优选使用进行以上工序1～3得到的物质。但是，除此以外，还可使用如下得到的物质：使用前述工序1中使用的前述通式(1)所示的氯化氮杂环丁酮衍生物，代替前述工序1而进行日本特开昭58-74689号公报记载的工序，在得到前述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物之后，进行前述工序2、3得到的物质。

实施例

以下，通过实施例对本发明进行更详细地说明。但本发明的范围并不限于该实施例。

实施例1

工序1

根据下述反应式，按照以下的顺序，进行工序1的反应。另外，在以下所示的反应式中，Bn表示苄基、PMB表示对甲氧基苄基、Ph表示苯基。

工序1

化合物(1)                                                   化合物(2)

将68.6g(0.052摩尔)含有47.7重量％化合物(1)的二噁烷溶液加入到氮气置换了的滴液漏斗中，添加50g脱水甲醇(关东化学试药)稀释制成A液。

将4.46g(0.063摩尔)乙醇钠溶解在103g甲醇中，调制含有4重量％乙醇钠的甲醇溶液，制成B液。

在四口的反应用烧瓶中，作为反应用溶剂加入13g二噁烷，进一步加入160mL脱水乙醇，冷却至-2～2℃。向其中添加上述A液总量的1/8量(pH4)。

接着，边将反应体系的温度维持在-2～2℃边同时滴加剩余的上述A液和上述B液。滴加约1/5左右的B液时，反应液开始白浊，成为包含白色晶体的浆料。进一步，边将反应体系的温度维持在-2～2℃边继续同时滴加A液和B液，经过约4小时滴加结束(pH7～8)。滴加结束后，进一步在搅拌下、在0℃进行0.25小时反应。

反应结束后，在反应液中添加0.44g醋酸进行中和。另外，中和后的反应体系的pH为4～5。中和处理后，进一步，原样在-2～2℃搅拌0.5小时下进行熟化。

熟化结束后，用3G玻璃过滤器过滤，将所得过滤饼用冰冷却的18g甲醇冲洗，进一步，用包含30重量％的水的甲醇溶液36g进行第2次冲洗，第3次用冰冷却的18g甲醇冲洗。

将洗涤处理过的饼放入到干燥器中，在室温下用真空泵干燥一晚，得到21.8g(纯度94.3％、收率81.2％)作为目标物的化合物(2)。所得化合物(2)通过各种分析进行鉴定。以下示出鉴定数据。

鉴定数据

·¹H-NMR(δ，CDCl₃)

3.41(1H，d，j＝18.5)、3.59(1H，d，j＝18.5)、4.92(1H，d，j＝4.9)、5.82(1H，d，d，j＝4.9，9.3)、6.12(1H，d，j＝9.3)、3.58(1H，d，j＝16.1)、3.67(1H，d，j＝16.1)、7.40-7.28(5H，m)、4.39(1H，d，j＝11.9)、4.50(1H，d，j＝11.9)、5.20(2H，s)、7.32(2H，d，j＝8.6)、6.88(2H，d，j＝8.6)、3.80(3H，s)

·FT-IR(cm^-1，KBr)

3449cm^-1、3271cm^-1、1778cm^-1、1251cm^-1

·FAB-MS

M+1：487m/z

工序2

根据下述反应式，按照以下的顺序，进行工序2的反应。

工序2

化合物(2)                                            化合物(3)

在氯仿(纯正试药特级、200mL)中溶解三苯基膦(关东化学试药特级、18.7g)，在该溶液中加入33.3g前述工序1中得到的化合物(2)。向其中加入含有碘化钠(关东化学试药特级、10.7g)的水溶液(离子交换水、200mL)，得到2层溶液。边搅拌该溶液边将反应液加热至32±1℃而进行反应，得到作为目标物的化合物(3)。另外，反应进行直至用HPLC确认原料消失。

工序3

根据下述反应式，按照以下的顺序，进行工序3的反应。

工序3

化合物(3)                                            化合物(4)

从包含工序2中得到的化合物(3)的反应液废弃水层，将所得有机层冷却至3±1℃。接着将包含氢氧化钠(关东化学试药特级、3.15g)的水溶液(离子交换水、200mL)加入到上述有机层，在3±1℃的温度下使其反应30分钟，得到作为目标物的化合物(4)。

工序4

根据下述反应式，按照以下的顺序，进行工序4的反应。

工序4

从包含工序3中得到的化合物(4)的反应液废弃水层，在所得暗红色的氯仿溶液中追加乙二醇使得氯仿与乙二醇的体积比为10∶0.5。接着，将该反应液冷却至-15±1℃。向其中加入65.8g 4-甲基噻唑-5-甲醛进行反应，得到化合物(A)。

反应中，将反应液的温度控制在-15±1℃，适当通过HPLC分析确认反应的进行。其结果，从反应开始用18小时化合物(4)被完全消耗，因此将此作为反应终点。

另外，上述4-甲基噻唑-5-甲醛是将2-(4-甲基-5-噻唑)乙基乙酸酯(东京化成试药)水解后、氧化而合成的。

通过使用内标的HPLC定量分析，求出在反应终点的目标物Z体(化合物(A))的反应收率，为87.4％。

此外，将此时的异构体E体含量用相对于Z体含量的E体含量的比例E/Z〔＝(E体的HPLC面积/Z体的HPLC面积)×100〕表示时，为3.13％。

HPLC分析通过以下条件实施。

柱：YMC-Pack ODS-A  AA12S05-1506WT

流动相：50mM磷酸缓冲液∶乙腈＝1∶1

检测波长：274nm

将反应结束后的反应液用饱和焦亚硫酸钠水溶液洗涤，然后，回收氯仿并加入甲醇，进行结晶化。通过玻璃过滤器进行过滤来回收所产生的晶体，使用蒸发器实施干燥并分离化合物(A)。

实施例2～5

如表1所示，改变工序4的条件(所使用的低级醇的种类、氯仿与低级醇的体积比、反应温度、反应结束时间)，除此以外，与实施例1同样操作进行工序1～4，得到作为Z体的化合物(A)。与实施例1同样操作进行的HPLC定量分析的Z体的反应收率和E体含量的结果示于表1。另外，表1中也一并示出实施例1中的工序4的条件和结果。

表1

	低级醇	氯仿∶低级醇	反应温度(℃)	反应结束时间(h)	Z体收率(％)	E体含量(％)
							实施例1	乙二醇	10∶0.5	-15±1	18	87.4	3.13
实施例2	乙二醇	10∶0.2	-20±1	22	88.1	2.93
							实施例3	1，2-丙二醇	10∶1	-15±1	19	86.0	3.62
实施例4	1，3-丙二醇	10∶1	-10±1	12	87.1	3.51
							实施例5	乙二醇单甲醚	10∶1	-20±1	18	90.3	2.76

实施例6

工序4中，如表2所示代替乙二醇而使用正丙醇，改变氯仿与正丙醇的体积比、反应温度和反应结束时间，除此以外，与实施例1同样操作进行工序1～4，得到作为Z体的化合物(A)。

通过与实施例1同样的HPLC定量分析求出在反应终点的目标物Z体(化合物(A))的产量，为34.04g。这相当于反应收率为88.6％。此时的异构体E体含量以E/Z表示时为3.76％。

将反应结束后的反应液用饱和焦亚硫酸钠水溶液洗涤，然后，回收氯仿并加入甲醇，进行结晶化。通过玻璃过滤器进行过滤来回收所产生的晶体，使用蒸发器进行干燥，分离出34.52g的化合物(A)，这相当于收率为89.8％。通过与实施例1同样条件的HPLC分析确认分离的化合物(A)的品质，异构体E体含量以E/Z表示时为1.86％，未检测出E体类的杂质，可确认是杂质含量极少的高品质。另外进行了2次与本实施例同样的操作，结果，异构体E体含量E/Z分别为2.02％和1.93％，可确认E/Z的数值的偏差小。

实施例7

使用前述化合物(1)作为起始物质，按照以下的顺序(以下，也称为工序1’)制造前述化合物(2)。

将71.48g(0.104摩尔)化合物(1)在氮气气氛下、溶解在640mL干燥DMF中，冷却至-30℃。接着，在-30～-20℃下一点一点地滴加28％氨水17.76g(0.292摩尔，相当于2.8倍摩尔)。滴加后在-30～-20℃熟化1小时。

反应结束后，在反应液中加入5重量％盐酸将pH调整至4～5后，加入1.92L醋酸乙酯，在0℃分离有机层。接着，将分离的有机层用饱和食盐水洗涤2次，进一步在该有机层中加入无水硫酸钠进行脱水。

接着，在减压下浓缩该脱水后的有机层，得到38.0g(纯度93.3％、收率70.0％)油状的化合物(2)。所得化合物(2)通过各种分析进行鉴定。以下示出鉴定数据。

鉴定数据

·¹H-NMR(δ，CDCl₃)

3.41(1H，d，j＝18.5)、3.59(1H，d，j＝18.5)、4.92(1H，d，j＝4.9)、5.82(1H，d，d，j＝4.9，9.3)、6.12(1H，d，j＝9.3)、3.58(1H，d，j＝16.1)、3.67(1H，d，j＝16.1)、7.40-7.28(5H，m)、4.39(1H，d，j＝11.9)、4.50(1H，d，j＝11.9)、5.20(2H，s)、7.32(2H，d，j＝8.6)、6.88(2H，d，j＝8.6)、3.80(3H，s)

·FT-IR(cm^-1，KBr)

3449cm^-1、3271cm^-1、1778cm^-1、1251cm^-1

·FAB-MS

M+1：487m/z

使用所得化合物(2)，在与实施例6相同的条件下实施(工序2)～(工序4)的反应，得到目标物Z体(化合物(A))。

实施在反应终点的目标物Z体(化合物(A))的HPLC定量分析，Z体为33.58g(反应收率87.4％)，E体含量以E/Z表示时为5.67％。此时与实施例6比较时，可知实施例7的反应收率低至约1.4％，生成了较多杂质E体、约1.9％。

实施例8～13

如表2所示，改变工序4的条件(氯仿与正丙醇的体积比、反应温度、反应结束时间)，除此以外，与实施例6同样操作进行工序1～4，得到作为Z体的化合物(A)。与实施例1同样进行的HPLC定量分析的Z体的反应收率和E体含量的结果示于表2。另外，表2中也一并示出实施例6和7的条件和结果。

表2

	化合物(2)	氯仿∶正丙醇	反应温度(℃)	反应结束时间(h)	Z体收率(％)	E体含量(％)
							实施例6	与实施例1同样操作通过工序1制造	10∶1	-15±1	18	88.6	3.76
实施例7	通过工序1’制造	10∶1	-15±1	18	87.4	5.67
							实施例8	与实施例1同样操作通过工序1制造	10∶1	-10±1	14	83.7	4.45
实施例9	″	10∶1	-20±1	26	86.2	3.50
							实施例10	″	10∶0.5	-5±1	18	83.8	4.57
实施例11	″	10∶0.5	0±1	12	81.2	4.93
							实施例12	″	10∶0.2	-5±1	22	82.2	4.56
实施例13	″	10∶0.2	0±1	18	80.8	5.25

比较例1～4

比较例1～3中，如表3所示改变工序4的条件(低级醇的种类、氯仿与低级醇的体积比、反应温度、反应结束时间)，除此以外，与实施例6同样操作进行工序1～4，得到作为Z体的化合物(A)。比较例4中，如表3所示改变工序4的条件，除此以外，与实施例7同样操作进行工序1’和工序2～4，得到作为Z体的化合物(A)。与实施例1同样操作进行的HPLC定量分析的Z体的反应收率和E体含量的结果示于表3。

表3

	低级醇	氯仿∶低级醇	反应温度(℃)	反应结束时间(h)	Z体收率(％)	E体含量(％)
							比较例1	乙二醇	10∶0	-15±1	48*1	76.3	2.86
比较例2	乙二醇	10∶2	-15±1	10	79.6	5.91
							比较例3	乙二醇	10∶1	10±1	4	72.8	8.33
比较例4	正丙醇	10∶2	-15±1	14	82.1	6.02

^*1：48小时尚未完成反应，在工业上不利。

关于比较例4，与实施例6同样地操作对化合物(A)进行结晶化，确认其品质，结果异构体E体含量以E/Z表示时为3.96％，可确认杂质含量高。此外，另外进行了2次与本比较例同样的操作，结果异构体E体含量E/Z分别为3.67％和4.21％，可确认E/Z的数值偏差大。

工业上的可利用性

如以上详述那样，根据本发明，可提供选择性且高收率地制造作为头孢菌素类抗生素的合成中间体有用的头孢烯化合物的Z体的方法。

Claims (3)

1.一种头孢烯化合物的制造方法，其特征在于，在氯代烃与低级醇以10∶1以下的体积比(前者∶后者)混合而成的混合溶剂中，使下述通式(I)所示的3-[(三苯基膦)甲基]-3-头孢烯化合物与下述式(II)所示的4-甲基噻唑-5-甲醛在+5℃～-50℃反应，得到下述通式(A)所示的3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯化合物，

式中，R₁、R₂表示取代或未取代的芳香族烃基，

式中，R₁、R₂表示取代或未取代的芳香族烃基。

2.根据权利要求1所述的头孢烯化合物的制造方法，前述低级醇为二醇类。

3.根据权利要求1所述的头孢烯化合物的制造方法，其通过依次进行下述工序1～3，得到前述通式(I)所示的3-[(三苯基膦)甲基]-3-头孢烯化合物之后，使所得的3-[(三苯基膦)甲基]-3-头孢烯化合物与前述式(II)所示的4-甲基噻唑-5-甲醛反应，

工序1：使下述通式(1)所示的氯化氮杂环丁酮衍生物与醇盐在包含醇的溶剂中在pH8以下反应，得到下述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的晶体，

式中，R₁、R₂表示取代或未取代的芳香族烃基，R₃表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环残基，

式中，R₁、R₂表示取代或未取代的芳香族烃基，

工序2：使工序1中得到的前述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的晶体与三苯基膦和碘化钠反应，得到下述通式(3)所示的3-三苯基碘化鏻甲基-3-头孢烯化合物，

式中，R₁、R₂表示取代或未取代的芳香族烃基，

工序3：使工序2中得到的前述通式(3)所示的3-三苯基碘化鏻甲基-3-头孢烯化合物与氢氧化钠或碳酸氢钠反应，得到前述通式(I)所示的3-[(三苯基膦)甲基]-3-头孢烯化合物。