CN107033162A - 7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明属于头孢菌素类药物中间体合成领域，公开了7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（简称GCLE）的制备方法，本发明以青霉素G钾盐为初始原料，首先与对甲氧基苄氯反应，过氧乙酸氧化，制得青霉素亚砜酯，青霉素亚砜酯先与2-巯基苯并噻唑反应，再与苯亚磺酸作用得开环物，开环物和氯气作用，在甲醇溶剂下，用甲醇钠闭环，得到7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，本发明溶剂简单易回收，反应条件温和，操作简便，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（简称GCLE）的制备方法。
背景技术
7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（简称GCLE）是重要的抗生素原料，它是重要的半合成抗生素母核之一，是既7-ACA、7-ADCA之后的又一新的母核，以此为先导化合物，可以制得C3位含双键、硫甲基、季铵盐等新一代头孢药物。如头孢克肟、头孢地尼、头孢丙烯、头孢妥仑匹酯、头孢他啶。由于其3位为-CH2Cl基，而更具活性、更易合成新的头孢菌素。有关7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的制备方法主要有：
一、青霉素亚砜酯的合成：
1、采用青霉素G钾盐为起始原料，先与对甲氧基苄氯酯化（或先用过氧乙酸氧化，再酯化），再经过氧乙酸氧化，生成青霉素亚砜酯。
2、对甲氧基苄氯用对甲氧基苄醇与浓盐酸反应制得。
3、青霉素G钾盐进行酯化反应时，采用DMF，丙酮，乙酸乙酯做溶剂，反应结束后浓缩去除溶剂，用二甲苯溶解，水萃取，去氧化。
4、过氧乙酸氧化后，用水洗涤，再用含水甲醇重结晶，收率90%，含量98%。
二、氮杂丁酮亚磺酸中间体的合成
1、开环（青霉素苯并噻唑酯）
采用二氧六环、甲苯或二氧六环与甲苯的混合溶剂做溶剂，在90~116℃进行开环反应，去除溶剂，用二氯甲烷溶解进行分相，或用含水的乙醇或异丙醇溶解。
2、置换（氮杂丁酮亚磺酸中间体）
采用二氯甲烷溶解，在盐酸和苯亚磺酸钠非均相体系中，进行置换反应。去除二氯甲烷，在含水异丙醇或乙醇中结晶，或直接用含水异丙醇或乙醇溶解后，直接与苯亚磺酸进行置换反应，两步总收率85-95%，含量98%。
三、关于GCLE合成
1、氯化
一般采用二氧六环或乙酸乙酯作溶剂，用次氯酸钠或电解氯化，转化率一般在80%，去除溶剂，用DMF，或甲醇与乙醇的混合溶剂溶解。
2、闭环
在DMF溶液中，用氨水或液氨闭环（加盐酸，终止反应），在水溶液中析出粗品，用甲醇重结晶，含量95-96%，但收率低。在甲醇与乙醇的混合溶剂中闭环，混合溶剂难回收，增加制造成本。
上述各方法均未能解决GCLE收率低、工业化生产成本高的问题，主要不足为：
1、采用DMF，丙酮，乙酸乙酯体系进行酯化反应，需要将反应溶剂浓缩，再用二甲苯溶解，去氧化，浓缩过程，增加动力消耗，溶剂损耗大，成本高。
2、现有方法中的开环一般用甲苯作溶剂，但由于开环温度较高，需要116℃回流，不好控制，反应杂质多，颜色深，开环转化率低。
3、次氯酸钠氯化或电解氯化，设备复杂，用次氯酸钠氯化，易形成多氯代物。
4、采用二甲基甲酰胺做溶剂，制备的GCLE粗品需要精制，产品收率降低，用甲醇乙醇混合溶剂作为闭环溶剂，溶剂回收困难，实现工业化生产难度较大。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种生产成本低、收率高，操作简单，溶剂使用数量少，适宜于工业化生产的GCLE合成方法。
本发明提供了一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯（简称GCLE）的制备方法。本发明方法包括下列步骤：
1、对甲氧基苄氯合成：
对甲氧苄醇与浓盐酸直接反应，分去盐酸层，直接制备对甲氧苄氯，对甲氧基苯醇与盐酸摩尔比为1:1.5~2.5。
2、青霉素亚砜对甲氧基苄酯：
在二甲苯和N,N-二甲基甲酰胺（简称DMF）的体积比为5：1~10：1的混合溶剂中，加入青霉素G钾盐，烷基溴化胺，对甲氧苄氯，在55~60℃反应，即生成青霉素对甲氧基苄酯二甲苯溶液，加水，分去水层。青霉素G钾盐：对甲氧基苄氯：烷基溴化胺摩尔比为=1:1.0~1.1:0.04~0.06上述青霉素对甲氧基苄酯二甲苯溶液中，在0~5℃，滴加过氧乙酸，酯化物与过氧乙酸摩尔比为1:1.2~1.3；即氧化成青霉素亚砜对甲氧基苄酯，过滤，水洗涤，通过甲醇精制,即得青霉素亚砜对甲氧基苄酯结晶固体。
3、氮杂丁酮亚磺酸中间体：
在二氧六环溶剂中，加入2-巯基苯并噻唑，青霉素亚砜对甲氧基苄酯固体，在90-110℃下开环，形成青霉素巯基苯并噻唑酯。减压去溶剂，用含水乙醇溶解，用苯亚磺酸（由苯亚磺酸钠制备）进行置换反应，形成氮杂丁酮亚磺酸中间体。摩尔比为青霉素亚砜对甲氧基苄酯：2-巯基苯并噻唑：苯亚磺酸1:1.1:1.4。
4、GCLE的合成：
氮杂丁酮亚磺酸中间体在二氧六环中，用氯气在其烯丙位基氯化，形成氮杂丁酮亚磺酸烯丙基氯化物，除去溶剂，用甲醇溶解，而后在0-5℃用甲醇钠闭环，形成GCLE。氮杂丁酮亚磺酸中间体：氯气：碳酸氢钠：甲醇钠摩尔比为=1:1.25:4.25:1.01。
经对比，本发明方法制备的GCLE经分析确证与印度VISHOW公司制备的GCLE一致。
本发明特点：
1、青霉素亚砜对甲氧基苄酯的合成，本发明在酯化氧化中采用同一种芳香烃二甲苯做溶剂，由于与水不互溶，大大降低分层萃取步骤导致的物料损失，设备操作简单，中间过程物料损失少。青霉素亚砜对甲氧基苄酯重量收率可达1.16（以青霉素G钾计）。
2、开环氮杂丁酮亚磺酸中间体的合成， 以二氧六环替代甲苯作为反应溶剂，开环温度降低，转化率高，不用分水，以含水乙醇作为溶解和结晶溶剂，直接与苯亚磺酸反应，降温结晶，操作过程简单，重量收率1:1.05（以青霉素亚砜对甲氧基苄酯计），含量≥98%。
3、GCLE的合成，氯化采用二氧六环溶剂，以碳酸氢钠作缚酸剂，用氯气直接氯化，副产物少，二氯代物含量低，取代电解氯化，操作简便。闭环过程，采用单一甲醇做溶剂，用甲醇钠闭环，替代液氨等低温反应闭环。杂质溶解在甲醇和二氧六环的混合体系中，GCLE形成结晶析出，质量大幅度提高，操作简化。重量收率1:0.6~0.625（以开环氮杂丁酮亚磺酸中间体计）。
本发明方法溶剂简化易于回收，产品质量稳定，含量≥95%，投资大大减少，操作方便，易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明内容
实施例1
（1）、对甲氧苄氯的合成
70g对甲氧基苄醇（0.508mmol），10~15℃下，缓慢滴加100g36%盐酸(0.986mmol），滴毕20℃保持反应1h，分去盐酸层，得对甲氧基苄氯80g。
（2）、青霉素亚砜对甲氧基苄酯的合成
称取青霉素G钾盐175g（0.470mol），烷基溴化胺8g（0.025mol），加二甲苯500ml，DMF60ml，开搅拌，向瓶中加上步制备的苄氯80g(0.510mol)，升温55~60℃保温反应6~8小时，降至室温，纯化水400ml，分出水层，用冷盐水降温，当内温在0~5℃时，向烧瓶中滴加含量20%的过氧乙酸220g（0.579mol）,30分钟滴完，氧化完后，控制温度在0-5℃，搅拌2h，抽滤，用水洗涤物料，抽干，将所得的湿品，加入250ml含水25%甲醇溶液，搅拌升温至64~65℃，搅拌1小时，降至室温，抽滤，用75ml含水25%的甲醇洗涤，真空干燥后，得青霉素亚砜对甲氧基苄酯的200g。含量98%，收率90%。
（3）、开环氮杂丁酮亚磺酸中间体的合成
2000ml二氧六环， 2-巯基苯并噻唑78.2g（0.467mmol）、200g青霉素亚砜对甲氧基苄酯（0.425mol），98~102℃回流反应8~10h，反应完毕，减压除去二氧六环，加1600 ml乙醇与400ml水的混合液溶解，加入苯亚磺酸100g（含量85%,0.597mol），35-40℃反应2h，降温至0~5℃，保温2h，过滤，用含水25%的乙醇洗涤，干燥，得白色氮杂丁酮亚磺酸中间体210g。含量98%，收率83%，水分≤0.5%。
（4）、GCLE的合成
2000ml二氧六环，碳酸氢钠120g（1.43mol）、200g氮杂丁酮亚磺酸中间体（0.336mmol），在10~15℃搅拌，缓慢通入氯气30g(0.422mol)，约3h，HPLC分析，原料峰面积占0.5%以下，停止通氯气，滤出碳酸氢钠，减压回收二氧六环，加入2000ml甲醇溶解，维持温度0~5℃，加入甲醇钠18g（0.34mol）与900ml甲醇配置的甲醇钠溶液，加毕后在0~5℃反应30分钟，加10%盐酸调节体系pH为4~6,降温至0~5℃，搅拌1h，过滤，用水和甲醇洗涤,干燥，得GCLE125g，收率76.3%，含量≥94%。
实施例2
GCLE的合成
3000ml二氧六环，碳酸氢钠180g（2.14mol）、200g氮杂丁酮亚磺酸中间体（0.336mmol），在10~15℃搅拌，缓慢通入氯气30g(0.422mol)，约3h，HPLC分析，原料面积占0.5%以下，停止通氯气，滤出碳酸氢钠，减压回收二氧六环，加入2000ml甲醇溶解，维持温度0~5℃，加入甲醇钠18g（0.34mol）与900ml甲醇配置的甲醇钠溶液，加毕后在0~5℃反应30分钟，加10%盐酸调节体系pH为4~6,降温至0~5℃，搅拌1h，过滤，用水和甲醇洗涤,干燥，得GCLE120g。收率73%，含量≥95%。
Claims (5)
1.一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的制备，其特征在于该方法包括下列步骤：
（1）、对甲氧苄氯的制备：用对甲氧苄醇和浓盐酸直接反应，分去水相，直接得到对甲氧苄氯；
（2）、青霉素亚砜对甲氧基苄酯的制备：在二甲苯和N，N-二甲基甲酰胺（以下简称DMF）的体积比为5：1~10：1的混合溶剂中，加入青霉素G钾盐和对甲氧苄氯、烷基溴化胺，55~60℃反应6~8h，生成青霉素对甲氧基苄酯溶液，向此溶液中加水，分去水层，在0~5℃，向青霉素对甲氧基苄酯二甲苯溶液中滴加含量为15~25%过氧乙酸，氧化成青霉素亚砜对甲氧基苄酯，过滤，水洗涤，溶剂重结晶，即得青霉素亚砜对甲氧基苄酯固体；
（3）、开环氮杂丁酮亚磺酸中间体的合成： 在二氧六环溶剂中，加入2-巯基苯并噻唑，青霉素亚砜对甲氧基苄酯固体，在90~110℃开环，先形成青霉素苯并噻唑开环物，减压除去溶剂，用乙醇：水体积比为4：1的的乙醇溶剂溶解，用苯亚磺酸进行置换反应，形成氮杂丁酮亚磺酸中间体；
（4）、GCLE的合成：氮杂丁酮亚磺酸中间体在二氧六环溶剂中，用氯气在其烯丙位基氯化，形成氮杂丁酮亚磺酸烯丙基氯化物，除去溶剂，用甲醇溶解，而后在0~5℃用甲醇钠闭环，得到GCLE。
2.根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的制备，其特征在于：步骤（1）对甲氧基苄氯合成中，对甲氧基苯甲醇：盐酸的摩尔比为1：1.5~1：2.5。
3.根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的制备，其特征在于：步骤（2）中，青霉素G钾盐:对甲氧基苄氯: 烷基溴化胺的摩尔比为1:1.0~1.1:0.04~0.06；氧化中的酯化物：过氧乙酸的摩尔比为1:1.2~1.3。
4.根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的制备，其特征在于：步骤（3）中，青霉素亚砜对甲氧基苄酯:2-巯基苯并噻唑:苯亚磺酸的摩尔比为1:1.1:1.4。
5.根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的制备，其特征在于：步骤（4）中，氮杂丁酮亚磺酸中间体:氯气:甲醇钠的摩尔比为1:1.25:1.01。
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