CN115417886A - 头孢类医药中间体的高效制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种头孢类医药中间体的高效制备方法。所述制备方法包括以下步骤：将化合物V加入到有机溶剂A中，搅拌溶解后，加入甲基化试剂进行反应，得到甲基化反应液D；然后加入到有机溶剂B中，加入反应物和分散剂，混合均匀后，通入康宁G4微通道连续流反应器进行反应，得到脱保护后反应液E；再加入浓盐酸，混合均匀后，通入康宁G4微通道连续流反应器进行反应，得到反应液F；最后进行离心、淋洗、干燥，即得头孢类医药中间体。本发明的高效制备方法，缩短了反应时间，提高了反应收率和产品纯度，减少了反应试剂用量，制备的产品经严格的稳定性考察稳定性良好，可用于工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种头孢类医药中间体的高效制备方法。
背景技术
头孢类抗生素按照发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四、五代，头孢洛林酯，属于第五代头孢类抗生素，由日本武田制药公司开发，用于治疗成人社区获得性细菌性肠炎、急性细菌性皮肤和软组织感染，包括MRSA所致的感染。头孢洛林酯是头孢洛林的前体药物，增加了其稳定性，在体内会迅速水解为头孢洛林而发挥药效。头孢洛林酯对大多数的革兰阴性菌、革兰阴性厌氧菌和革兰阳性厌氧菌具有较强的抗菌活性，且其不良反应与其他头孢菌素相比较轻，安全性较好。
7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸·二盐酸化物是合成头孢洛林酯的关键中间体。针对其制备方法，现有专利如CN1462275A及原研专利基本都是采用一锅法进行4位和7位的脱保护基反应，并且都采用了毒性较大的碘甲烷作为甲基化试剂，合成工艺路线图见图1。但是该工艺存在较多的弊端：
第一，碘甲烷经研究发现存在基因毒性，生产中尽量避免使用。
第二，因采用一锅法反应导致溶剂体系大，反应体系浓度相对较稀，这样就导致需要加大反应试剂的用量，或者提高反应的温度、压力或者延长反应的时间等，这样就导致能源的浪费或者工业三废物质的增多。
第三，因采用一锅法且溶剂用量大，导致产品析出颗粒极小，离心困难，另因本中间体的生产过程中需要用到吡啶、浓盐酸、五氯化磷等强烈刺激性物质，离心速度慢导致对工人的伤害加大，不利于工人健康。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种头孢类医药中间体的高效制备方法，缩短了反应时间，提高了反应收率和产品纯度，减少了反应试剂用量，制备的产品经严格的稳定性考察稳定性良好，可用于工业化放大生产。
本发明所述的头孢类医药中间体的高效制备方法，包括以下步骤：
(1)将化合物V加入到有机溶剂A中，搅拌溶解后，加入甲基化试剂进行反应，得到甲基化反应液D；
(2)将甲基化反应液D加入到有机溶剂B中，加入反应物和分散剂，混合均匀后，通入康宁G4微通道连续流反应器进行反应，得到脱保护后反应液E；
(3)在脱保护后反应液E中加入浓盐酸，混合均匀后，通入康宁G4微通道连续流反应器进行反应，得到反应液F；
(4)将反应液F进行离心，并有机溶剂D淋洗，干燥，即得头孢类医药中间体，结构式如下：
本发明步骤(1)中，化合物V的结构式如下：
本发明步骤(1)中，有机溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷中的一种或多种；优选为二氯甲烷。有机溶剂A与化合物V的质量比为(0.5～6):1，优选为2.5:1。
本发明步骤(1)中，甲基化试剂为对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯、对甲苯磺酸异丙酯、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯的一种或多种；优选为对甲苯磺酸甲酯。甲基化试剂与化合物V的质量比为1:(1.5～8.5)。
本发明步骤(1)中，反应温度为30～50℃，优选为40～45℃；反应时间为3～6h，优选为4h。
本发明步骤(2)中，有机溶剂B为乙二醇、1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、2-甲基-1-丙醇的一种或多种；优选为2-甲基-1-丙醇。甲基化反应液D与有机溶剂B的体积比为1:(1.5～10)，优选为1:2。
本发明步骤(2)中，反应物为PCl5或吡啶。反应物与化合物V的质量比为(0.95～2.5):1，优选为1.05:1。
本发明步骤(2)中，分散剂为焦磷酸钠、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠的一种或多种；优选为焦磷酸钠。分散剂与化合物V的质量比为(0.02～0.5):1，优选为0.05:1。
本发明步骤(2)中，混合温度为-15～20℃，优选为-5～0℃。
本发明步骤(2)中，康宁G4微通道连续流反应器的进料速度为0.2～200kg/min，优选为10kg/min；进料温度为-15～20℃，优选为-5～0℃。
本发明步骤(2)中，将脱保护后反应液E收集到反应釜中，搅拌混合后，HPLC检测其原料剩余量不高于0.5wt％。
本发明步骤(3)中，浓盐酸的浓度为34～36wt％；以浓盐酸所含HCI计，HCI与化合物V的质量比为1:(3～8)，优选为1:5。
本发明步骤(3)中，加入浓盐酸的温度为0～30℃，优选为0～5℃。
本发明步骤(3)中，康宁G4微通道连续流反应器的进料速度为0.25～400kg/min，优选为25kg/min；进料温度为15～35℃，优选为20～25℃。
本发明步骤(3)中，HPLC检测反应液F中原料剩余不高于0.1wt％。
本发明步骤(4)中，有机溶剂D为丙酮、乙酸乙酯、甲醇、石油醚、异丙醇的一种或多种；优选为丙酮。
以对甲苯磺酸甲酯作为甲基化试剂，以PCl5作为反应物为例，所述头孢类医药中间体的合成工艺路线如下：
本发明的制备方法主要有以下三个优点：第一，避免采用毒性较高的甲基化试剂制备甲基化反应液；第二，甲基化反应液采用康宁G4微通道连续流反应器进行两步脱保护反应；第三，两步脱保护反应中第一步脱保护反应涉及到固液反应，且固体含量占比10％左右，本发明通过加入混合溶剂增加固体溶解度，使固体含量占比5％以下，从而保证微通道反应器不堵塞，也保证可以应用于放大生产。
其中，与传统的釜式反应器相比，康宁G4微通道反应器在传热、传质、能量传递、流动性、安全性、连续性等方面都表现出一定的优势。相比于传统的釜式反应器，微通道反应器其比表面积非常大，混合效率和反应效率可以数量级提升。
本发明的制备方法与现有一锅法工艺相比，避免采用毒性较高的甲基化试剂，这样可以大大减少对人员的伤害；从反应角度考虑采用康宁G4微通道连续流反应器脱保护反应时间可由6小时降为0.5小时以内，反应条件更加温和易控制，对设备的损害低，且反应收率可提高15％以上，产品纯度可由96.5％提高到97.5％；另外，减少所用反应试剂的用量30％以上，节省能源的同时也极大的减少了工业三废的产生，符合当代绿色化学的宗旨；此外，用康宁G4微通道连续流反应器做出的产品晶体颗粒大，离心速度快，能够大幅减少离心过程对工人的伤害。本发明制备的产品经严格的稳定性考察稳定性良好，并已进行工业化放大生产，目前已做到吨级。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明的制备方法采用毒性相对较小的甲基化试剂进行甲基化反应，并通过康宁G4微通道连续流技术进行脱保护基反应，反应时间可由原来的6小时降为2.5小时以内，对设备的损害低，反应条件温和好控制，反应收率提高15％以上，产品纯度提高1％，减少所用反应试剂的用量30％以上，节省能源的同时也极大的减少了工业三废的产生，符合当代绿色化学的宗旨；
(2)本发明制备的产品晶体颗粒大，离心时间可由原来的18h降低为2h，能够大幅减少离心过程对工人的伤害，制备的产品经严格的稳定性考察稳定性良好，并已进行工业化放大生产，目前已做到吨级。
附图说明
图1为本发明对比例1(现有技术)一锅法合成工艺线路图；
图2为对比例1(现有技术)一锅法合成工艺所制备的产品的显微镜图片；
图3为本发明实施例2所制备的产品的显微镜图片；
图4为本发明对比例1所制备的产品的液相检测图谱；
图5为本发明实施例2所制备的产品的液相检测图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不仅限于此，该领域专业人员对本发明技术方案所作的改变，均应属于本发明的保护范围内。
实施例中所使用的原料，如无特别说明，均为市售常规原料；实施例中所使用的工艺方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。
实施方式中所用到的化合物V，结构式如下：
实施方式中所制备的头孢类医药中间体，结构式如下：
实施例1
采用本发明的制备方法制备头孢类医药中间体：
(1)将500g化合物V加入到1.25kg二氯甲烷中，搅拌溶解后，加入250g对甲苯磺酸甲酯，在42℃温度下反应4h，得到甲基化反应液D；
(2)将得到的甲基化反应液D和525gPCl5、25g焦磷酸钠加入到1.5kg常温的2-甲基-1-丙醇中，在0℃下搅拌至固体和液体混合均匀，以0.25kg/min的流速、0℃的进料温度通入康宁G4微通道连续流反应器进行反应，16min左右全部流过反应器，收集流出液至搪瓷反应釜中，即为脱保护后反应液E，HPLC检测其原料剩余量为0.11wt％；
(3)将脱保护后反应液E保持在0℃温度下，加入0.25kg 36wt％浓盐酸，混合均匀后，以0.32kg/min的流速、22℃的进料温度通入康宁G4微通道连续流反应器进行反应，15min左右全部流过反应器，收集流出液，即为反应液F；
(4)将反应液F进行抽滤，抽滤得到的湿品用丙酮淋洗，最后烘干，得到头孢类医药中间体，称重为286g，收率80.8％，高效液相色谱检测产物纯度97.62％。
实施例2
采用本发明的制备方法制备头孢类医药中间体：
(1)将500kg化合物V加入到1800kg三氯甲烷中，搅拌溶解后，加入300kg对甲苯磺酸甲酯，在43℃温度下反应3.5h，得到甲基化反应液D；
(2)将得到的甲基化反应液D和525kgPCl5、25kg焦磷酸钠加入到1500kg常温的2-甲基-1-丙醇中，在-5℃下搅拌至固体和液体混合均匀，以125kg/min的流速、-5℃的进料温度通入康宁G4微通道连续流反应器进行反应，40min左右全部流过反应器，收集流出液至搪瓷反应釜中，即为脱保护后反应液E，HPLC检测其原料剩余量为0.10wt％；
(3)将脱保护后反应液E保持在0℃温度下，加入250kg 36wt％浓盐酸，混合均匀后，以160kg/min的流速、20℃的进料温度通入康宁G4微通道连续流反应器进行反应，30min左右全部流过反应器，收集流出液，即为反应液F；
(4)将反应液F进行抽滤，抽滤得到的湿品用乙酸乙酯淋洗，最后烘干，得到头孢类医药中间体，称重为281kg，收率79.3％，高效液相色谱检测产物纯度97.47％。高效液相色谱检测产物纯度液相检测图谱见图5，产物显微镜图片见图3。
实施例3
采用本发明的制备方法制备头孢类医药中间体：
(1)将500kg化合物V加入到2500kg乙酸乙酯中，搅拌溶解后，加入280kg对甲苯磺酸甲酯，在45℃温度下反应3h，得到甲基化反应液D；
(2)将得到的甲基化反应液D和525kgPCl5、25kg焦磷酸钠加入到1250kg常温的2-甲基-1-丙醇中，在0℃下搅拌至固体和液体混合均匀，以105kg/min的流速、0℃的进料温度通入康宁G4微通道连续流反应器进行反应，50min左右全部流过反应器，收集流出液至搪瓷反应釜中，即为脱保护后反应液E，HPLC检测其原料剩余量为0.12wt％；
(3)将脱保护后反应液E保持在0℃温度下，加入250kg 36wt％浓盐酸，混合均匀后，以180kg/min的流速、22℃的进料温度通入康宁G4微通道连续流反应器进行反应，30min左右全部流过反应器，收集流出液，即为反应液F；
(4)将反应液F进行抽滤，抽滤得到的湿品用丙酮淋洗，最后烘干，得到头孢类医药中间体，称重为291kg，收率82.2％，高效液相色谱检测产物纯度97.85％。
对比例1
本对比例采用现有技术中的一锅法工艺制备头孢类医药中间体，反应路线如图1，步骤如下：
取500g化合物V加入到2kg二氯甲烷中，在加入0.05kg碘甲烷进行保持温度不高于-5℃，甲基化反应3小时，反应结束后加入525gPCl5，再将反应液加入到2.5kg常温的2-甲基-1-丙醇中，搅拌至固体和液体混合均匀，35℃下混合反应7h，然后保持搅拌状态下加入1.2kg 36wt％浓盐酸，保持55℃反应10h，抽滤，湿品用丙酮淋洗，最后烘干，得到头孢类医药中间体，称重为147.2g，收率63.0％，高效液相色谱检测产物纯度96.20％。液相检测图谱见图4，产物显微镜图片见图2。
Claims (10)
1.一种头孢类医药中间体的高效制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将化合物V加入到有机溶剂A中，搅拌溶解后，加入甲基化试剂进行反应，得到甲基化反应液D；
(2)将甲基化反应液D加入到有机溶剂B中，加入反应物和分散剂，混合均匀后，通入康宁G4微通道连续流反应器进行反应，得到脱保护后反应液E；
(3)在脱保护后反应液E中加入浓盐酸，混合均匀后，通入康宁G4微通道连续流反应器进行反应，得到反应液F；
(4)将反应液F进行离心，用有机溶剂D淋洗，干燥，即得头孢类医药中间体，结构式如下：
所述化合物V的结构式如下：
所述甲基化试剂为对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯、对甲苯磺酸异丙酯、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯的一种或多种；
所述反应物为PCl5或吡啶。
2.根据权利要求1所述的头孢类医药中间体的高效制备方法，其特征在于：步骤(1)中，有机溶剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷中的一种或多种；有机溶剂A与化合物V的质量比为1:(0.5～6)。
3.根据权利要求1所述的头孢类医药中间体的高效制备方法，其特征在于：步骤(1)中，甲基化试剂与化合物V的质量比为1:(1.5～8.5)。
4.根据权利要求1所述的头孢类医药中间体的高效制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度为30～50℃，反应时间为3～6h。
5.根据权利要求1所述的头孢类医药中间体的高效制备方法，其特征在于：步骤(2)中，有机溶剂B为乙二醇、1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、2-甲基-1-丙醇的一种或多种；甲基化反应液D与有机溶剂B的体积比为1:(1.5～10)。
6.根据权利要求1所述的头孢类医药中间体的高效制备方法，其特征在于：步骤(2)中，反应物与化合物V的质量比为(0.95～2.5):1。
7.根据权利要求1所述的头孢类医药中间体的高效制备方法，其特征在于：分散剂为焦磷酸钠、三聚磷酸钠、六偏磷酸钠的一种或多种；分散剂与化合物V的质量比为(0.02～0.5):1。
8.根据权利要求1所述的头孢类医药中间体的高效制备方法，其特征在于：步骤(2)中，康宁G4微通道连续流反应器的进料速度为0.2～200kg/min，进料温度为-15～20℃。
9.根据权利要求1所述的头孢类医药中间体的高效制备方法，其特征在于：步骤(3)中，康宁G4微通道连续流反应器的进料速度为0.25～400kg/min，进料温度为15～35℃。
10.根据权利要求1所述的头孢类医药中间体的高效制备方法，其特征在于：步骤(4)中，有机溶剂D为丙酮、乙酸乙酯、甲醇、石油醚、异丙醇的一种或多种。
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