NO140345B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av vannopploeselige derivater av 6-deoksy-tetracykliner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte

til fremstilling av 6-deoksy-tetracykliner, og som har følgende generelle formel:

hvor X er en tetracyklinkjerne, Y er en gruppe

De nye derivater som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved stor oppløselighet i vann ved nøytral pH, og kan derfor tilføres både pr. os og intramuskulært og intravenøst, og bevarer dessuten uendret den antibiotiske aktiviteten til deoksycyklin.

Derivatene har bedret pasient-toleranse, stabilitet og

høyere blodnivå sammenlignet med både 6-deoksy-tetracykliner og deres vannoppløselige derivater. Videre er deres toksisitet lavere selv om man bevarer uendret de antibiotiske egenskaper man finner i 6-deoksy-tetracyklinet.

Forbindelser med generell formel I kan fremstilles ved å plassere en forbindelse av gruppen 6-deoksy-tetracykliner i kontakt med en ekvimolekylar mengde av metionin, i nærvær av formaldehyd i et polart oppløsningsmiddel og ved temperaturer og i tidsrom som er tilstrekkelige til at man får en fullstendig reaksjon.

Formaldehydet bør fortrinnsvis tilsettes i mengder på

1 mol pr. mol av nevnte 6-deoksy-tetracyklin, og kan være i form av en vandig oppløsning, en gass eller i fast form.

Egnede oppløsningsmidler er mono- eller polyhydroksylerte alkoholer med fra 1 til 4 C-atomer, vann, dioksan, tetrahydro-furan, metylisobutylketon, N,N'-dimetylformamid osv.

Reaksjonstemperaturene ligger mellom 10 og 80°C, fortrinnsvis mellom 30 og 40°C.

Reaksjonstiden kan variere fra 20 til 240 minutter.

Produktet kan isoleres ved at det utfelles fra samme opp-løsningsmiddel hvori det dannes, eller det kan utfelles ved hjelp av et annet oppløsningsmiddel i hvilket det er uoppløselig,

eller det kan oppnås ved hjelp av frysetørking.

Produktet kan brukes som sådant eller som dets mineral-syresalt eller som et organisk syreoppløselig salt hvis dette er terapeutisk akseptabelt, og dessuten som mono- eller polyvalente metallsalter.

Det er i det etterfølgende gitt et eksempel på en fremstilling av et derivat av doksycyklin, men dette er ikke ment som en begrensning, idet fremgangsmåten rent prinsipielt kan brukes også for fremstilling av derivater av andre 6-deoksy-tetracykliner.

Eksempel I

Ved 65°C ble 4,44 g doksycyklin-vannfri base oppløst under omrøring i 140 ml absolutt etanol.

Ved 35°C tilsatte man så 1,5 g metionin oppløst i 1,2 ml 30% NaOH og 1,1 ml 35% formaldehyd.

Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter ved 35°C og ytter-ligere 30 minutter ved 30°C, hvoretter man frafiltrerte det fremstilte produkt og vasket dette med etanol.

Etter vakuumtørking ved 40°C fikk man 4,85 g av produktet

i form av et lysegult pulver, smeltepunkt 208°C.

pH for en 5%'s vandig oppløsning var 7,1.

Oppløseligheten av produktet var mer enn 1 g pr. ml. Sammensetning: C2<gH>35<N>3<O>10<S> (Mol-vekt 605,6).

Beregnede verdier: C 55,5%; H 5,8%; O 26,4%; S 5,3%; N 7,0%. Funnede verdier: C 54,6%; H 5,9%; O 27,1%; S 5,4%; N 6,5%.

Det er i det etterfølgende gitt resultater av en del farmakologiske, kjemiske og kemoterapeutiske prøver for å illustrere de vesentlige egenskaper og karakteristika for produktet fra eksempel I. A) Produktet er oppløselig i vann ved pH-verdier nær nøy-tralitet: 1 g av derivatet vil oppløse seg i 0,7 ml vann. B) Stabiliteten for produktet i vandig oppløsning er tilsvarende eller bedre enn den man finner for doksycyklin under analoge betingelser. Dette ble bekreftet ved hjelp av spektro-fotometriske prøver. C) Den minimalt inhiberende konsentrasjon (MIC) for forbindelsen fra eksempel I, sammenlignet med den tilsvarende for doksycyklin med hensyn til standard bakterielle raser, slik disse er gitt i det etterfølgende, viser at når innholdet av doksycyklin er likt, så er derivatets aktivitet nesten identisk med den man finner for doksycyklin. D) Kemoterapeutisk aktivitet for forbindelsen fra eksempel I uttrykt som PD^q i mus infisert med forskjellige bakterieraser. tabell forts.

a) = Tilførselsmåte: oralt, intravenøst, subkutant.

b) = Doser: enkle (S) eller flere (M).

c) = Senkning i prosent for oralt PD5q-

d) = Raser av klinisk opprinnelse.

E) Innholdet i blodet av produktet fra eksempel I hos mus, rotter og kaniner etter en enkelt oral dose på 12,5 mg/kg er lik eller bedre, tatt på forskjellige tidsintervaller, enn det tilsvarende innhold for doksycyklin under samme betingelser. F) Akutt toksisitet (LD^^) for forbindelsen fra eksempel I hos mus og rotter.

Data sammenlignet med data for doksycyklin (i parentes).

eller 3,0 g/kg kroppsvekt, og ble deretter avsluttet ettersom disse prøver ikke var av særlig stor betydning.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av den antibio-tisk virksomme forbindelse med formelen:

   karakterisert ved at en forbindelse fra gruppen 6-deoksy-tetracykliner bringes i kontakt med en ekvimolar mengde av metionin i nærvær av formaldehyd i et polart oppløs-ningsmiddel ved en temperatur i området 10-80°C.