CN114621226B - 一种苦参碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种苦参碱衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苦参碱衍生物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域。本发明以苦参碱和酰肼类或磺酰肼类化合物为原料合成了一系列苦参碱衍生物，在完整保留苦参碱结构的同时，形成了含有腙结构的苦参碱衍生物，增强了苦参碱衍生物的抑菌活性，为进一步开发抗痤疮丙酸杆菌和白色假丝酵母新药提供有益参考，值得进一步研究。

Description

一种苦参碱衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，特别是涉及一种苦参碱衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
苦参碱是从中药苦参中分离得到的一种天然生物碱，具有广谱的药理活性，如抗癌、抗炎、抗病毒、杀虫、抗菌和心肌保护作用等。苦参碱药理研究报道主要集中在抗肿瘤等方面，但对苦参碱的抗菌研究报道较少。由于大多临床抑菌药物只具有一个作用靶点，而苦参碱作为天然生物碱，发挥药理作用是多途径多系统的，并且还具有高效低毒的优点。因此如何制备得到一种具有广谱抑菌活性的苦参碱衍生物成为本领域技术人员亟待解决的技术难题。
发明内容
本发明的目的是提供一种苦参碱衍生物及其制备方法和应用，以解决现有技术中存在的问题。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明的技术方案之一：一种苦参碱衍生物，其特征在于，所述苦参碱衍生物的结构式如式(1)所示：
Figure BDA0003607137170000011
其中，R为
Figure BDA0003607137170000021
Figure BDA0003607137170000022
/>
Figure BDA0003607137170000023
中的任意一种。
本发明的技术方案之二：一种上述的苦参碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在苦参碱中加入有机溶剂溶解后，滴加三氯氧磷，加热回流至溶液呈棕红色；
(2)在上述棕红色溶液中滴加酰肼类或磺酰肼类化合物回流反应，得到所述苦参碱衍生物。
进一步地，当步骤(2)滴加的化合物为酰肼类时得到的苦参碱衍生物为酰腙类苦参碱衍生物；当步骤(2)滴加的化合物为磺酰肼类时得到的苦参碱衍生物为磺酰腙类苦参碱衍生物。
进一步地，所述苦参碱和三氯氧磷的摩尔比为1:1～1:2。
进一步地，当步骤(2)滴加的化合物为酰肼类化合物时，所述苦参碱与酰肼类化合物的摩尔比为1:1.2～1:2；当步骤(2)滴加的化合物为磺酰肼类化合物时，所述苦参碱与磺酰肼类化合物的摩尔比为1:1.2～1:2。
进一步地，步骤(1)中所述加热回流的温度为60℃。
进一步地，步骤(2)中所述回流反应的时间为7～12h。
更进一步地，所述式(1)的反应方程式如下：
Figure BDA0003607137170000031
本发明的技术方案之三：一种权利要求1所述的苦参碱衍生物在制备抑菌药物中的应用。
本发明公开了以下技术效果：
首先通过三氯氧磷作用将苦参碱酰胺的碳氧双键活化，然后与酰肼类化合物以及磺酰肼类化合物反应形成稳定的15位腙类苦参碱结构，共得到25个苦参碱衍生物。
本发明以苦参碱和酰肼类或磺酰肼类化合物为原料合成了一系列苦参碱衍生物。以苦参碱为母体引入了具有抗菌活性基团的酰肼类化合物，最终形成了含有腙结构的苦参碱衍生物，希望协同作用改变目标化合物的理化性质，增强了苦参碱衍生物的抑菌活性，为进一步开发抗痤疮丙酸杆菌和白色假丝酵母新药提供有益参考，值得进一步研究。
本发明的苦参碱衍生物克服了大多临床抑菌药物只具有一个作用靶点的缺陷，可以多途径多系统的发挥药理作用，并且还具有高效低毒的优点。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明使用的大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌、白色假丝酵母均为商购。
苦参碱衍生物的反应方程式如下：
Figure BDA0003607137170000051
实施例1
一种苦参碱衍生物(酰腙类苦参碱衍生物)的制备方法：
(1)在100mL圆底烧瓶中加入500mg(2.01mmol)苦参碱和10mL二氯甲烷溶解，缓慢滴加0.372mL(4mmol)三氯氧磷，60℃搅拌回流1h至溶液变为棕红色。
(2)称取350mg(2.57mmol)苯甲酰肼，加入10mL二氯甲烷溶解，得到苯甲酰肼二氯甲烷溶液，然后将苯甲酰肼二氯甲烷溶液滴加到步骤(1)中的棕红色溶液中，在60℃回流温度下搅拌反应10h，TLC检测产物，反应完毕后用质量分数20％氢氧化钠溶液中和反应液pH至8～9，粗产品用二氯甲烷萃取，干燥，经过柱层析分离[V(二氯甲烷)︰V(甲醇)＝80︰1]纯化，得到化合物15-(苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B1)，白色固体粉末，产率为71％，熔点为115～118℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.81–7.78(m,2H),7.45–7.40(m,1H),7.37(dd,J＝8.2,6.5Hz,2H),4.28(dd,J＝12.9,4.4Hz,1H),3.74–3.65(m,1H),3.17(t,J＝12.8Hz,1H),2.83–2.73(m,3H),2.26(ddd,J＝16.6,11.0,5.5Hz,1H),2.10–1.29(m,16H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.24,134.75,130.76,128.41,126.90,63.76,57.28,57.17,53.53,44.00,42.75,34.40,27.75,26.98,26.58,24.90,21.21,20.84,18.53.HR-MS(ESI)m/z:calculated for C22H30N4O[M+H]+:367.2540,found:367.2498.
实施例2
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的2-甲基苯甲酰肼，得到化合物15-(2-甲基苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B2)，白色固体，产率为77％，熔点为97～100℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.63(s,1H),7.41(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.32–7.27(m,1H),7.23–7.16(m,2H),4.39(dd,J＝13.0,4.4Hz,1H),3.72(d,J＝5.7Hz,1H),3.20(t,J＝12.8Hz,1H),2.88–2.70(m,4H),2.49(s,3H),2.15–1.34(m,17H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.19,164.47,136.69,135.86,130.98,129.67,126.95,125.63,63.88,57.31,57.21,53.48,43.90,42.77,34.45,27.73,27.00,26.59,24.85,21.18,20.82,19.95,18.65.HR-MS(ESI)m/z:calculated for C23H34N4O[M+H]+:381.2654,found:381.2654.
实施例3
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的2-氯苯甲酰肼，得到化合物15-(2-氯苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B3)，淡黄色固体，产率为79％，熔点为85～88℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.71(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),7.43–7.37(m,1H),7.37–7.29(m,1H),4.40(dd,J＝13.0,4.4Hz,1H),3.79(td,J＝9.8,5.5Hz,1H),3.26(t,J＝12.8Hz,1H),2.95–2.77(m,3H),2.32(ddd,J＝16.6,11.0,5.5Hz,1H),2.18(s,1H),2.13–1.34(m,16H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.37,162.62,134.96,130.94,130.94,130.42,130.07,127.04,63.88,57.24,57.15,53.44,43.94,42.76,34.41,27.63,26.96,26.47,25.16,21.06,20.70,18.48.HR-MS(ESI)m/z:calculated for C22H29ClN4O[M+H]+:401.2107,found:401.2108.
实施例4
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的2-溴苯甲酰肼，得到化合物15-(2-溴苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B4)，淡黄色固体，产率为84％，熔点为152～156℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.59(ddd,J＝9.0,7.8,1.4Hz,2H),7.34(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.28–7.23(m,1H),4.39(dd,J＝12.9,4.5Hz,1H),3.75(d,J＝5.7Hz,1H),3.23(t,J＝12.8Hz,1H),2.94–2.77(m,3H),2.33(td,J＝11.0,5.5Hz,1H),2.16–1.15(m,16H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.62,137.65,133.25,130.93,130.02,127.48,119.85,63.82,57.31,57.21,53.49,43.94,42.81,34.49,27.75,26.97,26.61,25.24,21.21,20.84,18.56.HR-MS(ESI+)m/z:calculated for C22H29BrN4O[M+H]+:445.1603,found:445.1604.
实施例5
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的2-羟基苯甲酰肼，得到化合物15-(2-羟基苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B5)，白色固体，产率为65％，熔点为169～172℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.88–6.83(m,1H),3.95–3.84(m,2H),3.51(d,J＝12.9Hz,1H),3.02(d,J＝17.7Hz,1H),2.91–2.79(m,3H),2.54(ddd,J＝17.0,9.9,5.7Hz,1H),2.22–1.23(m,23H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.51,159.91,132.01,127.37,118.44,99.99,63.14,57.04,56.94,54.39,45.31,42.81,34.88,27.52,26.41,26.26,25.78,20.95,20.58,17.23.HR-MS(ESI)m/z:calculated for C22H30N4O2[M+H]+:383.2449,found:383.2447.
实施例6
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的3-甲基苯甲酰肼，得到化合物15-(3-甲基苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B6)，淡黄色固体，产率为76％，熔点为89～92℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.74(s,0H),7.68(d,J＝2.1Hz,0H),7.45(d,J＝5.0Hz,2H),3.88(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.55(q,J＝6.9Hz,1H),2.96–2.81(m,1H),2.77–2.63(m,2H),2.42(s,3H),2.29(dt,J＝14.0,7.1Hz,1H),2.12(dtd,J＝12.6,7.1,1.3Hz,1H),2.03–1.91(m,2H),1.83–1.58(m,2H),1.51(dd,J＝7.3,5.2Hz,2H),1.43–1.07(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.44,138.32,134.69,131.63,128.36,127.63,123.71,63.84,57.32,57.22,53.57,44.03,42.80,34.45,27.78,27.03,26.60,24.90,21.39,21.22,20.86,18.58.HR-ESI-MZ,m/z:Calcd for C22H32N4O[M+H]+:381.2654,found:381.2652.
实施例7
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的3-氯苯甲酰肼，得到化合物15-(3-氯苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B7)，黄色固体，产率为82％，熔点为121～123℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.85(t,J＝1.9Hz,1H),7.73(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.47–7.37(m,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),4.21(dd,J＝13.0,4.4Hz,1H),3.79(ddd,J＝10.6,9.0,5.6Hz,1H),3.31(t,J＝12.8Hz,1H),2.94–2.74(m,3H),2.36(ddd,J＝16.7,10.8,5.5Hz,1H),2.16–1.35(m,18H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.31,136.94,134.45,130.59,129.68,127.24,124.98,63.63,57.22,57.13,53.79,44.36,42.84,34.57,27.69,26.84,26.53,25.14,21.13,20.76,18.18.HR-MS(ESI)m/z:calculated for C22H29ClN4O[M+H]+:401.2114,found:401.2108.
实施例8
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的3-溴苯甲酰肼，得到化合物15-(3-溴苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B8)，黄色固体，产率为85％，熔点为156～159℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.00(t,J＝1.8Hz,1H),7.78(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.56(ddd,J＝7.9,2.1,1.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),4.19(d,J＝12.8Hz,1H),3.88–3.72(m,1H),3.30(t,J＝12.9Hz,1H),2.95–2.75(m,4H),2.37(ddd,J＝16.8,10.7,5.5Hz,1H),2.19–1.22(m,18H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.20,137.23,133.48,130.11,129.94,125.46,122.55,63.61,57.23,57.13,53.80,45.95,44.37,42.84,34.57,27.71,26.84,26.54,25.16,21.14,20.77,18.18.HR-MS(ESI+)m/z:calculated for C22H29BrN4O[M+H]+:445.1603,found:445.1603.
实施例9
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的4-甲基苯甲酰肼，得到化合物15-(4-甲基苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B9)，白色固体，产率为85％，熔点为106～109℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.76(m,2H),7.50–7.36(m,3H),4.33(dd,J＝13.0,4.4Hz,1H),3.75(ddd,J＝10.5,9.1,5.5Hz,1H),3.24(t,J＝12.8Hz,1H),2.97–2.69(m,4H),2.30(ddd,J＝16.6,11.0,5.5Hz,1H),2.14–1.31(m,18H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.57,164.32,134.74,130.86,128.49,126.83,63.81,57.30,57.20,53.60,44.07,42.81,34.47,27.76,27.01,26.59,24.93,21.21,20.84,18.52.HR-MS(ESI)m/z:calculated for C23H32N4O[M+H]+:381.2648,found:381.2654.
实施例10
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的4-氟苯甲酰肼，得到化合物15-(4-氟苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B10)，白色固体，产率为74％，熔点为103～106℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.92–7.81(m,2H),7.17–7.02(m,2H),4.25(dd,J＝13.0,4.4Hz,1H),3.97–3.67(m,1H),3.27(t,J＝12.8Hz,1H),2.96–2.72(m,3H),2.33(ddd,J＝16.7,10.9,5.5Hz,1H),2.18–1.10(m,19H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.35,164.15,163.61,163.36,130.90,130.88,129.19,129.12,115.49,115.32,63.68,57.23,57.14,53.76,52.85,44.31,42.83,34.54,27.69,26.89,26.53,25.03,21.14,20.77,18.30.HR-MS(ESI)m/z:calculated for C22H30FN4O[M+H]+:385.2405,found:385.2404.
实施例11
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的4-氯苯甲酰肼，得到化合物15-(4-氯苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B11)，淡黄色固体，产率为81％，熔点为117～120℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),4.26–4.14(m,1H),3.81–3.70(m,1H),3.27(t,J＝12.8Hz,1H),2.92–2.77(m,3H),2.34(ddd,J＝16.6,10.8,5.5Hz,1H),2.15–1.09(m,20H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.57,136.71,133.45,128.60,128.31,63.65,57.25,57.15,53.74,46.05,44.26,42.84,34.54,27.74,26.90,26.56,25.09,21.17,20.80,18.30.HR-MS(ESI)m/z:calculated for C22H29ClN4O[M+H]+:401.2110,found:401.2108.
实施例12
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的4-溴苯甲酰肼，得到化合物15-(4-溴苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B12)，淡黄色固体，产率为84％，熔点为190～192℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.60–7.40(m,2H),4.20–4.08(m,1H),3.70(d,J＝5.6Hz,1H),3.19(t,J＝12.8Hz,1H),2.85–2.68(m,3H),2.29(ddd,J＝16.7,10.7,5.4Hz,1H),2.08–1.18(m,15H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.51,133.84,131.46,130.44,129.46,128.71,125.08,63.59,57.23,57.12,53.69,46.08,44.20,42.78,34.46,27.71,26.87,26.55,25.07,21.17,20.78,18.31.HR-MS(ESI+)m/z:calculated for C22H29BrN4O[M+H]+:445.1605,found:445.1603.
实施例13
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的4-甲氧基苯甲酰肼，得到化合物15-(4-甲氧基苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B13)，白色固体，产率为79％，熔点为89～92℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),4.25(dd,J＝13.0,4.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.70–3.57(m,1H),3.12(t,J＝12.7Hz,1H),2.83–2.68(m,3H),2.23(ddd,J＝16.6,10.9,5.4Hz,1H),2.12–1.13(m,14H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.90,163.88,161.64,128.66,126.98,113.60,63.78,57.28,57.17,55.31,53.51,43.96,42.72,34.33,27.73,27.01,26.57,24.89,21.21,20.83,18.58.HR-MS(ESI+)m/z:calculated for C23H32N4O2[M+H]+:397.2604,found:397.2606.
实施例14
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的4-叔丁基苯甲酰肼，得到化合物15-(4-叔丁基苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B14)，淡黄色固体，产率为68％，熔点为99～102℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),4.31(dd,J＝12.9,4.4Hz,1H),3.75–3.60(m,1H),3.16(t,J＝12.8Hz,1H),2.89–2.63(m,3H),2.24(ddd,J＝16.6,11.0,5.5Hz,1H),2.09–1.32(m,13H),1.30(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.95,164.12,154.14,131.77,126.71,125.35,63.82,57.30,57.19,53.50,43.95,42.76,34.81,34.39,31.18,27.75,27.01,26.59,24.87,21.23,20.85,18.57.HR-MS(ESI+)m/z:calculated for C26H38N4O[M+H]+:423.3128,found:423.3124.
实施例15
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的4-氰基苯甲酰肼，得到化合物15-(4-氰基苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B15)，淡黄色固体，产率为66％，熔点为104～106℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),3.87(ddd,J＝10.6,8.8,5.6Hz,1H),3.48(t,J＝12.9Hz,1H),3.22–3.00(m,1H),2.94–2.84(m,2H),2.53(ddd,J＝17.2,10.8,5.9Hz,1H),2.17–1.37(m,20H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.51,140.26,131.97,127.58,118.83,113.19,63.20,57.09,56.99,54.30,45.02,42.94,34.85,27.61,26.56,26.48,25.61,21.02,20.65,17.56.HR-MS(ESI+)m/z:calculated for C23H29N5O:[M+H]+:392.2445,found:392.2450.
实施例16
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的3，4-二甲氧基苯甲酰肼，得到化合物15-(3，4-二甲氧基苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B16)，白色固体，产率为72％，熔点为119～121℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(s,0H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),4.31(dd,J＝13.0,4.4Hz,1H),3.92(d,J＝7.2Hz,7H),3.74(td,J＝9.7,5.5Hz,1H),3.24(t,J＝12.8Hz,1H),2.90–2.74(m,3H),2.30(ddd,J＝16.6,11.0,5.5Hz,1H),2.14–1.35(m,12H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.93,164.11,151.29,148.92,127.29,119.21,110.50,110.37,63.80,57.29,57.20,56.01,55.97,53.67,44.18,42.83,34.48,27.75,27.01,26.58,24.99,21.21,20.83,18.50.MS(ESI+)m/z:calculated for C24H34N4O3[M+H]+:427.2711,found:427.2709.
实施例17
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的3，4，5-三甲氧基苯甲酰肼，得到化合物15-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰腙基)苦参碱(化合物B17)，白色固体，产率为74％，熔点为112～115℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.94(s,2H),3.98(dd,J＝12.8,4.3Hz,1H),3.69(d,J＝8.2Hz,1H),3.11–2.92(m,2H),2.85(d,J＝26.6Hz,2H),2.62(s,6H),2.30(s,3H),2.26–1.25(m,13H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.33,164.58,153.08,140.71,128.53,104.72,104.12,63.42,60.86,57.06,57.03,56.49,54.57,45.85,43.04,34.91,27.33,26.43,26.32,25.19,20.95,20.55,17.45,8.86,1.01.HR-MS(ESI+)m/z:calculated for C25H36N4O4[M+H]+:457.2814,found:457.2815.
实施例18
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的3-吡啶甲酰肼，得到化合物15-(3-吡啶甲酰腙基)苦参碱(化合物B18)，淡黄色色固体，产率为65％，熔点为118～121℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.89(s,1H),8.60–8.48(m,1H),8.20(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.83(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.38(ddd,J＝7.6,4.7,1.2Hz,1H),4.46(dd,J＝13.0,4.5Hz,1H),3.75(d,J＝8.3Hz,1H),3.24(t,J＝12.8Hz,1H),2.97–2.74(m,3H),2.32(ddd,J＝16.5,11.0,5.5Hz,1H),2.18–1.32(m,16H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.73,150.87,148.30,134.89,131.10,123.14,63.43,57.13,57.02,53.79,44.40,42.76,34.55,27.65,26.70,26.47,25.21,21.08,20.69,18.01.HR-MS(ESI)m/z:calculated for C21H29N5O[M+H]+:368.2456,found:368.2450.
实施例19
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的4-吡啶甲酰肼，得到化合物15-(4-吡啶甲酰腙基)苦参碱(化合物B19)，淡黄色色固体，产率为73％，熔点为162～165℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.72–8.63(m,2H),7.84–7.72(m,2H),6.26–5.41(m,3H),4.06–3.99(m,1H),3.90–3.81(m,1H),3.44(t,J＝12.9Hz,1H),3.03(d,J＝17.5Hz,1H),2.92–2.80(m,3H),2.48(ddd,J＝16.9,10.5,5.6Hz,1H),2.23–1.20(m,18H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.70,159.36,150.56,147.87,137.27,125.58,121.91,63.97,57.34,57.25,53.36,43.89,42.84,34.42,27.77,27.11,26.59,24.85,21.21,20.86,18.66.HR-MS(ESI)m/z:calculated for C21H29N5O[M+H]+:368.2453,found:368.2450.
实施例20
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的2-呋喃甲酰肼，得到化合物15-(2-呋喃甲酰腙基)苦参碱(化合物B20)，淡黄色固体，产率为71％，熔点为160～163℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.26(s,1H),7.36(d,J＝1.7Hz,1H),7.03(d,J＝3.4Hz,1H),6.41(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),4.29(dd,J＝12.9,4.4Hz,1H),3.72–3.60(m,1H),3.15(t,J＝12.8Hz,1H),2.85–2.61(m,3H),2.23(ddd,J＝16.5,10.9,5.5Hz,1H),2.06–1.27(m,18H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.39,155.01,148.15,143.46,113.33,111.79,63.80,57.27,57.17,53.43,43.91,42.73,34.38,27.76,26.96,26.56,24.89,21.19,20.82,18.53.HR-MS(ESI+)m/z:calculated for C20H28N4O[M+H]+:357.2295,found:357.2291.
实施例21
一种苦参碱衍生物(磺酰腙类苦参碱衍生物)的制备方法：
同实施例1，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯甲酰肼替换成2.57mmol的苯磺酰肼，得到化合物15-(苯磺酰腙基)苦参碱(化合物C1)，白色固体，产率为87％，熔点为202～205℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.86–7.74(m,2H),7.50–7.44(m,1H),7.44–7.39(m,2H),4.33(dd,J＝13.0,4.4Hz,1H),3.75(ddd,J＝10.6,9.2,5.5Hz,1H),3.24(t,J＝12.8Hz,1H),2.91–2.74(m,3H),2.30(ddd,J＝16.6,11.0,5.5Hz,1H),2.13–1.34(m,18H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.34,134.74,130.86,128.49,126.83,63.81,57.30,57.20,53.60,44.07,42.81,34.47,27.76,27.01,26.59,24.93,21.21,20.84,18.51.HR-MS(ESI)m/z:calculated for C21H30N4O2S[M+H]+:403.2164,found:403.2108.
实施例22
同实施例21，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯磺酰肼替换成2.57mmol的4-甲基苯磺酰肼，得到化合物15-(4-甲基苯磺酰腙基)苦参碱(化合物C2)，白色固体，产率为93％，熔点为88～91℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.30–7.26(m,3H),6.03(s,1H),4.09(dd,J＝12.8,4.2Hz,1H),3.71(s,1H),3.18–2.97(m,1H),2.93–2.76(m,2H),2.43(s,3H),2.18–1.34(m,12H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.49,143.31,135.37,128.95,128.40,63.97,57.25,57.17,53.35,43.92,42.74,34.64,27.87,26.86,26.44,25.33,21.59,21.17,20.75,18.34.HR-MS(ESI+)m/z:calculated forC22H33N4O2S[M+H]+:417.2324,found:417.2323.
实施例23
同实施例21，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯磺酰肼替换成2.57mmol的4-甲氧基苯磺酰肼，得到化合物15-(4-甲氧基苯磺酰腙基)苦参碱(化合物C3)，白色固体，产率为91％，熔点为178～181℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.77(m,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),5.97(s,1H),4.08(dd,J＝12.7,4.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.70(ddd,J＝10.5,8.4,5.6Hz,1H),3.13–2.99(m,2H),2.82(dd,J＝26.9,11.3Hz,2H),2.41(ddd,J＝17.1,10.3,5.3Hz,1H),2.13–1.30(m,15H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.50,162.96,130.46,130.07,113.51,63.92,57.27,57.18,55.57,53.41,43.97,42.80,34.71,27.93,26.88,26.49,25.33,21.23,20.81,18.36.HR-MS(ESI+)m/z:calculated for C22H33N4O3S[M+H]+:433.2273,found:433.2272.
实施例24
同实施例21，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯磺酰肼替换成2.57mmol的2，4，6-三甲基苯磺酰肼，得到化合物15-(2，4，6-三甲基苯磺酰腙基)苦参碱(化合物C4)，白色固体，产率为88％，熔点为172～175℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.94(s,2H),6.13(s,1H),3.98(dd,J＝12.7,4.3Hz,1H),3.66(s,1H),2.97(dd,J＝15.7,11.4Hz,2H),2.90–2.69(m,2H),2.62(s,6H),2.31(s,3H),2.11–1.30(m,15H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ141.95,140.02,132.95,131.54,63.92,57.26,57.16,53.28,43.65,42.73,34.55,26.95,26.47,25.16,23.51,21.16,20.97,20.78,18.42.HR-MS(ESI+)m/z:calculated forC24H37N4O3S[M+H]+:445.2637,found:445.2635.
实施例25
同实施例21，区别在于，将步骤(2)中的2.57mmol的苯磺酰肼替换成2.57mmol的2，4，6-三叔丁基苯磺酰肼，得到化合物15-(2，4，6-三叔丁基苯磺酰腙基)苦参碱(化合物C5)，白色固体，产率为74％，熔点为67～70℃。
氢谱、碳谱和质谱数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.16(s,2H),4.04(dd,J＝12.9,4.4Hz,1H),3.60(d,J＝5.6Hz,1H),3.10–2.88(m,3H),2.85–2.71(m,2H),2.24(ddd,J＝16.6,10.9,5.5Hz,1H),2.09–1.32(m,12H),1.31–1.24(m,19H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.45,150.88,132.32,123.35,63.91,57.27,57.15,53.37,43.63,42.70,34.27,34.15,30.03,27.73,27.06,26.51,25.08,24.99,24.93,23.65,23.62,18.67.HR-MS(ESI+)m/z:calculated for C33H55N4O2S[M+H]+:571.4046,found:571.4041.
实施例1～25制备得到的苦参碱衍生物的结构式见表1。
表1目标化合物的结构式
Figure BDA0003607137170000191
/>
Figure BDA0003607137170000201
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Figure BDA0003607137170000211
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Figure BDA0003607137170000221
效果例1
测定实施例1～25制备得到的苦参碱衍生物的抑菌活性。
菌株：选择了两种革兰氏阳性菌：大肠杆菌和铜绿假单胞菌；两种革兰氏阴性菌：金黄色葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌；一种真菌：白色假丝酵母。
实验方法：
1.培养基的配制
Luria-Bertani(LB)培养基的配制：向100mL去离子水中加入1g胰蛋白胨、0.5g酵母提取液和1g NaCl，搅拌均匀，微热使其完全溶解，瓶口用干净的纱布和纸张覆盖，最后用橡皮筋绑紧，防止引入杂菌，将培养基放入灭菌锅121℃，20min，烘箱内烘干，待后续实验之用。
YM培养基的配制：向100mL去离子水中加入0.5g蛋白胨、1g葡萄糖、0.3g酵母浸粉和0.3g麦芽糖，搅拌均匀，微热使其完全溶解，瓶口用干净的纱布和纸张覆盖，最后用橡皮筋绑紧，防止引入杂菌，将培养基放入灭菌锅115℃，20min，烘箱内烘干，待后续实验之用。
1053培养基的配制：向100mL去离子水中加入1g蛋白胨、0.5g葡萄糖、0.3g酵母浸粉、0.1g可溶性淀粉、1g牛肉膏、0.5g氯化钠、0.3g乙酸钠和0.05g L-半胱氨酸盐酸盐，搅拌均匀，微热使其完全溶解，瓶口用干净的纱布和纸张覆盖，最后用橡皮筋绑紧，防止引入杂菌，将培养基放入灭菌锅115℃，20min，烘箱内烘干，待后续实验之用。
2.供试菌的制备
培养铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌：从冰箱内取出供试菌，在超净工作台上量取50μL菌种接种于15mL LB肉汤中，置于37℃空气浴恒温培养箱中过夜培养，隔日观察菌落生长的情况，达到稳定期测定菌种OD600值为0.5～1。
培养白色念珠菌：从冰箱内取出供试菌，在超净工作台上量取50μL菌种接种于15mL YM肉汤中，置于30℃空气浴恒温培养箱中培养24h，隔日观察菌落生长的情况，达到稳定期测定菌种OD600值为0.5～1。
培养痤疮丙酸杆菌：从冰箱内取出供试菌，在超净工作台上量取50μL菌种接种于35mL 1053肉汤中，置于37℃空气浴恒温培养箱中培养48h，隔日观察菌落生长的情况，达到稳定期测定菌种OD600值为0.5～1。
3.供试菌的低温保存(未使用完的菌种)
低温保存时用30％的甘油与目标菌液以体积比1︰1混合，装入冻存管，密封后贴上标签，置于-20℃冰箱内保存。
4.待测化合物溶液的配制
称取16mg化合物样品，用微量移液枪量取10μL DMSO溶解，再加入990μL肉汤培养基稀释。铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌(LB培养基)；白色假丝酵母菌(YM培养基)；痤疮丙酸杆菌(1053培养基)。
5.最小抑菌浓度(MIC)的测试
采用二倍稀释法测试目标化合物抑菌活性。将实验所需的各种规格枪头、96孔板、配制好的待测样品等置于超净工作台中，紫外灭菌30min，用微量移液枪在96孔板的每个孔中加入100μL肉汤，然后再在第一排孔中加入100μL已配制为16mg/mL的待测试样品，将第一排的药液混合均匀后吸取100μL测试液进入第二排孔中，以此类推，直至加入到最后一孔，在最后一孔吸出100μL弃去，之后的每排孔都重复相同的操作，最终测试液浓度为：8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625mg/mL，每个样品重复3次试验。每孔中加入5μL培养好的菌液，将96酶标板置于37℃培养箱中孵育12h，再使用600nm波长的酶标仪测定吸光度(OD值)。不同菌种选择不同的抗生素作为阳性对照，同时，苦参碱也作为阳性对照，1％二甲基亚砜和肉汤培养基为阴性对照，实验结果见2。
表2苦参碱衍生物的抑菌活性实验结果
Figure BDA0003607137170000241
/>
Figure BDA0003607137170000251
大肠杆菌相应的阳性对照药为：硫酸卡那霉素(批号：91HR6RYX)；铜绿假单胞菌对照药为：头孢他啶(批号：9DDADRLX)；金黄色葡萄球菌对照药为：青霉素G钠(批号：4006206333)；痤疮丙酸杆菌对照药为：盐酸多西环素(批号：4006206333)；白色假丝酵母对照药为：氟康唑(批号：93MNRN8R)；以上标准品均购于萨恩化学技术(上海)有限公司。
从表2中可以看出，化合物B5对大肠杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的抑菌效果高于苦参碱，MIC值分别为：1mg/mL、1mg/mL、0.5mg/mL，但是抗菌活性没有相应阳性对照药硫酸卡那霉素、头孢他啶、青霉素G钠活性好。化合物B18，B19对痤疮丙酸杆菌和白色假丝酵母的MIC均为0.0625mg/mL，抑菌活性均优于苦参碱，并且还高于阳性对照药物盐酸多西环素和氟康唑。
已有报道证明苦参碱在治疗痤疮中发挥了重要的作用，说明苦参碱可能是一种潜在的痤疮缓解候选物。含有吡啶基团的化合物B18，B19对痤疮丙酸杆菌以及白色假丝酵母菌的抑菌活性优于阳性对照药的原因是：吡啶相比于苯环上多含有一对孤电子对，具有一定的亲核性，使得吡啶类化合物活性较苯环类化合物活性较高，脂溶性增强。真菌相比于细菌来说，细胞质中细胞器的组成不同，细菌只有核糖体一种细胞器，而真菌除核糖体外还具有多种细胞器，所以脂溶性对抗菌活性的影响较大。
总之，在苦参碱结构上引入酰腙、磺酰腙结构的目标化合物对不同菌株表现出不同的抑制作用，大部分测试化合物对大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌的抑菌效果较差，但对痤疮丙酸杆菌和白色假丝酵母都显示出较好的活性，含有吡啶结构的化合物B18、B19的最小抑菌浓度小于阳性对照药。该研究结果为进一步开发抗痤疮丙酸杆菌和白色假丝酵母新药提供有益的参考，值得进一步研究。
实施例26
为了提高腙类苦参碱衍生物的收率，以B1为例。本次正交实验对影响此步反应的四个因素进行考察：即反应温度(A)、苦参碱与苯甲酰肼的摩尔比(B)、反应时间(C)和三氯氧磷的摩尔比(D)。
表3 L9(34)正交实验因素水平
Figure BDA0003607137170000261
表4 L9(34)正交实验结果和分析
Figure BDA0003607137170000271
根据文献报道，COCl2、POCl3、SOCl2等均可以作为催化剂，但是COCl2有剧毒，SOCl2成本较高，而三氯氧磷的成本较低，是常用化学品，并且反应后的产物是磷酸和氯化氢气体，后处理较为方便。溶剂的选择上尝试了乙醇、甲醇、二氯甲烷和甲苯等溶剂，反应温度定为溶剂的沸点温度，实验结果显示当二氯甲烷为反应溶剂时，反应效果最好，回流状态下原料全部溶解，反应现象明显，并随着反应的进行固体产物增加。
由上表数据可知：反应温度所对应的R值最大，因此温度是影响本反应的最大因素，其次是原料的摩尔比、反应时间，三氯氧磷的量对反应的影响相差不大。当三氯氧磷的量增加到2.0等当量时，对反应产率影响较小。四个因素A、B、C、D所对应的最大k值分别为k3、k2、k2、k3，因此A3B2C2D3是各因素中的最优水平。即反应条件为：温度为60度，原料摩尔比为：1:1.5eq，反应时间为：7小时，三氯氧磷的量为：1：2eq，反应产率最高。在最优水平下重复进行3次验证性实验，产率仍保持在70％左右，具有可重复性。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (8)

1.一种苦参碱衍生物，其特征在于，所述苦参碱衍生物的结构式如式(1)所示：
Figure FDA0003607137160000011
其中，R为
Figure FDA0003607137160000012
Figure FDA0003607137160000013
Figure FDA0003607137160000014
中的任意一种。
2.一种权利要求1所述的苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在苦参碱中加入有机溶剂溶解后，滴加三氯氧磷，加热回流至溶液呈棕红色；
(2)在上述棕红色溶液中滴加酰肼类或磺酰肼类化合物回流反应，得到所述苦参碱衍生物。
3.根据权利要求2所述的苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于，当步骤(2)滴加的化合物为酰肼类时得到的苦参碱衍生物为酰腙类苦参碱衍生物；当步骤(2)滴加的化合物为磺酰肼类时得到的苦参碱衍生物为磺酰腙类苦参碱衍生物。
4.根据权利要求2所述的苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述苦参碱和三氯氧磷的摩尔比为1:1～1:2。
5.根据权利要求2所述的苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于，当步骤(2)滴加的化合物为酰肼类化合物时，所述苦参碱与酰肼类化合物的摩尔比为1:1.2～1:2；当步骤(2)滴加的化合物为磺酰肼类化合物时，所述苦参碱与磺酰肼类化合物的摩尔比为1:1.2～1:2。
6.根据权利要求2所述的苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述加热回流的温度为60℃。
7.根据权利要求2所述的苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述回流反应的时间为7～12h。
8.一种权利要求1所述的苦参碱衍生物在制备抑菌药物中的应用。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106146497A (zh) * 2016-06-29 2016-11-23 广西大学 苦参碱肟酯衍生物及其制备方法与应用
CN109422745A (zh) * 2017-08-21 2019-03-05 南开大学 苦参碱酰腙衍生物及其制备和在防治植物病虫害方面的应用
CN111153904A (zh) * 2020-01-14 2020-05-15 广西大学 一种苦参碱肟酯和肟醚衍生物及其制备方法和应用
CN113563340A (zh) * 2021-08-05 2021-10-29 广西大学 一种苦参碱并嘧啶衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106146497A (zh) * 2016-06-29 2016-11-23 广西大学 苦参碱肟酯衍生物及其制备方法与应用
CN109422745A (zh) * 2017-08-21 2019-03-05 南开大学 苦参碱酰腙衍生物及其制备和在防治植物病虫害方面的应用
CN111153904A (zh) * 2020-01-14 2020-05-15 广西大学 一种苦参碱肟酯和肟醚衍生物及其制备方法和应用
CN113563340A (zh) * 2021-08-05 2021-10-29 广西大学 一种苦参碱并嘧啶衍生物及其制备方法和应用

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