KR790001523B1 - 벤질아민의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

벤질아민의 제조방법

본 발명은 일반식 Ⅰ로 표시되는 새로운 벤질아민류와 이들의 생리학적으로 온화한 무기 또는 유기산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

단, 상기 식에서

Hal은 염소 혹은 브롬원자를 표시하고,

R₁은 수소, 염소 혹은 브롬원자를;

R₂는 몰폴리노-칼보닐메틸기 1 내지 3개의 수산기가 임의로 치환된 C₃-C₅의 측쇄알킬기 혹은 다음 구조식의 기를 표시하고,

단, 상기 식에서

R₃은 수소원자, 수산기 혹은 C₁-C₄의 알킬기를 표시하고,

n은 0,1 혹은 2인 숫자를,

A 및 B는 수소원자 혹은 함께 취하여

기(단, 여기서 R₅는 수소원자 혹은 C₁-C₂의 저급알킬기를 표시하고 m은 1 혹은 2인 숫자를 표시한다)를 표시한다]

R₄는 C₁-C₄의 직쇄 혹은 측쇄알킬기, C₂-C₄의 알케닐기, C₃-C₄의 사이클로알킬기 혹은, R₃이 수소가 아니거나 R₂가 1 내지 3개의 수산기로 임의 치환된 C₃-C₅의 측쇄알킬기 임을 전제로 하여 수소원자를 표시하고,

ℓ은 1 혹은 2인 숫자를 의미한다.

일반식 I의 화합물 및 그들의 생리학적으로 온화한 무기 혹은 유기산 부가염들은 유용한 약리적 특성, 특히 가래촉진 및 진해효과 외에 계면활성제의 생산촉진효과 혹은 폐포를 팽창시키는 효과를 갖고 있다.

이들 화합물은 다음의 제조방법에 따라 제조할 수가 있다.

일반식 Ⅱ의 화합물을 일반식 Ⅲ의 아민과 함께 반응시킨 다음 반응생성물을 가수분해한다.

단, 상기 식에서

R₁, Hal 및 ℓ은 처음 정의한 바와 같으며,

R₉는 알킬, 아릴 혹은 알알킬기를 표시한다.

단, 상기식에서

R₂및 R₄는 처음 정의한 바와 같다.

반응은 테트랄린 등 용제의 존재하에서, 일반식 Ⅲ의 아민을 과량 사용하여 100°내지 220℃의 온도에서, 특히 120°내지 180℃의 온도에서 수행하는 것이 적당하다. 그러나 물론 용제를 전혀 사용하지 않고 반응을 수행할 수도 있다.

다음의 가수분해는 황산 혹은 염산 등의 산의 존재하에서, 극성용제, 예를들어, 물, 에탄올/물 혹은 디옥산/물 중에서 그리고 사용 용제의 비점 이상의 온도에서 수행하는 것이 좋다.

R₉의 정의에서 언급한 기는 특히 메틸, 페닐 혹은 벤질기일 수도 있다.

상술한 제법에서 출발물질로 사용한 화합물은 일부 공지이며 공지의 방법에 따라 제조할 수가 있다.

일반식 Ⅱ의 화합물은 상응하는 화합물을 할로겐화 함으로써 얻는다.

이렇게 해서 얻은 일반식 I의 화합물은 무기 혹은 유기산에 의해 생리학적으로 온화한 염으로의 전환이 가능하다. 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 유산, 타타린산 혹은 말레인산이 이번 목적에 적합함이 밝혀졌다.

처음 언급한 바와 같이 새로운 일반식 I의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 보유하고 있다. 계면활성제 제조 촉진효과 혹은 불완전 폐포팽창방지효과 외에 그것들은 특히 가래촉진 및 진해능력을 나타낸다.

화합물

A = N-에틸-N-사이클로헥실-3,5-디브로모-2-하이드록시-벤질아민-하이드로클로라이드,

B= 3-브로모-2-하이드록시-N-(트란스-4-하이드록시-사이클로헥실)-벤질아민-하이드로클로라이드,

C = 3, 5-디브로모-2-하이드록시-N-(트란스-4-하이드록시-사이클로헥실)-벤질아민-하이드로클로라이드,

D = 3,5-디브로모-N-(디하이드록시-제3-부틸)-2-하이드록시-벤질아민-하이드로클로라이드,

E = 3,5-디브로모-2-하이드록시-N-제3페닐-벤질아민-하이드로클로라이드에 대하여 그들의 생물학적 활성에 관한 조사를 실시하였다.

1) 진해능

조시코재하는 물질을 50mg/kg의 비율로 10마리의 흰쥐에 각각 경구투여 하였다. 이 쥐들에게 7.5% 구연산 수용액을 살포하여 기침을 유발시켰다. 조사물질투여 30분 후에 평균 기침회수를 측정하여 10마리의 대조 군과 비교하였다(Engelhorn and Puschmann in Arzneimittelforschung13,474 480(1963) 참조).

2) 가래촉진 효과

가래 시험은 조사물질을 8 내지 10마리의 마취시킨 토끼 혹은 5마리의 마취시킨 기니아 돼지에게 경구로 8mg/kg씩 투여하여 실시하였다. 물질투여 전후 2시간 동안 분비액의 증가를 계산하였다.

조사물질의 혈액순화 효과는 클로탈로즈-우레탄으로 마취한 고양이에게 조사물질을 정맥주사하여 관찰하였다(1회 시험당 3마리씩).

토끼 실험 :

기니아 돼지 실험 :

3) 급성 독성

급성 독성은 5마리의 흰쥐에 각각 500mg/kg으로부터 5,000mg/kg까지 경구투여하여 측정하였다. (관찰 시간 : 72시간)

본 발명에 따라 제조된 일반식 1의 화합물은 타 유효성분과 임으로 조제하여 통상적인 의약 조제물로 제조할 수 있으며 단일투여량은 1 내지 20mg이나 2 내지 10mg이 적당하다.

다음의 실시예들은 본 발명을 설명키 위한 것이다.

[실시예 1]

3,5-디브로모-2-하이드록시-N-(트란스-4-하이드록시-사이클로헥실)-벤질아민

0.9g의 6,8-디브로모-2-메틸-1,3-벤즈디옥산 및 1.Og의 트란스-4-아미노-사이클로헥산율을 140℃에서 17시간 동안 가열하였다. 다음에 그 반응제품을 100ml의 묽은 염산으로 비등시켰다. 그 용액을 활성탄으로 처리한 후 감압 증류하여 용적이 약 5ml 되게 하였다. 그렇게 한 결과 3,5-디브로모-2-하이드록시-N-(트란스-4-하이드록시-사이클로헥실)-벤질아민-염산염이 석출하였다. 그것을 흡인 여과하고 물 및 아세톤으로 세척한 후 80℃에서 감압 건조하였다.

융점 : 212-218℃(분해)

[실시예 2]

N-에틸-N-사이클로헥실-3,5-디브로모-2-하이드록시-벤질아민

염산염의 융점 : 193-194℃(분해)

실시예 1과 유사한 방법으로, 6,8-디브로모-2-메틸-1,3-벤즈디옥산과 N-에틸-사이클로헥실아민으로부터 제조.

[실시예 3]

3,5-디브로모-N-(디하이드록시-제3-부틸)-2-하이드록시-벤질아민

1.8g의 (6,8-디브로모-2-메틸-1,3-벤조디옥산 및 1.8g의 디하이드록시-제3-부틸아민을 140℃에서 20시간 가열 환류시켰다. 다음에 그 반응제품을 100ml의 2n-염산에 가하고 비등시킨 후 활성탄을 가하고 여과, 증발 시켰다. 잔사를 절대 에탄올/에텔로부터 2회 재결정하여 3,5-디브로모-N-(디하이드록시-제3-부틸)-2-하이드록시-벤질아민-염산염의 순도를 높였다.

융점 ; 187-189℃

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와 같이 용매 존재하에 100-200℃사이의 온도에서 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시키고, 이어서 반응생성물을 극성용제 중에서 산의 존재하에 가수분해함을 특징으로 하는 다음 일반식(I)로 표시되는 벤질아민류를 제조하는 방법.

   

   식 중,

   Hal은 염소 또는 브롬원자이고,

   R₁은 수소, 염소 또는 브롬원자이며,

   R₂는 모르폴리노카르보닐메틸기, 1-3개의 하이드록실기에 의해 임의 치환된 탄소수 3-5개의 측쇄알킬기, 또는 다음 일반식(가)의 기를 표시하되,

   

   (가) 식 중,

   R₃는 수소원자, 하이드록시기 또는 탄소수 1-4개의 알킬기이고, n은 0, 1 또는 2의 수이며,

   라디칼 A 및 B는 수소원자를 표시하거나 또는 함께 다음 식(나)의 기를 표시하되,

   

   (나) 식 중,

   R₅는 수소원자 또는 탄소수 1-2개의 저급알킬기이고,

   m은 1 또는 2의 정수이며,

   R₄는 탄소수 1-4개의 직쇄 또는 측쇄알킬기,

   탄소수 2-4개의 알케닐기, 또는 탄소수 3-4개의 시클로알킬기를 표시하거나, 또는 R₃가 수소를 표시하지 않는 때, 혹은 R₂가 1-3개의 하이드록실기에 의해 임의 치환된 탄소수 3-5개의 측쇄알킬기를 표시하는 때는 또한 수소원자를 표시하며,

   ℓ은 1 또는 2의 정수이고,

   (Ⅱ) 식 중,

   R₁, Hal 및 ℓ은 위에서 규정한 것과 같되,

   R₉는 알킬, 아릴 또는 아랄킬기를 표시한다.