NL8203280A - N-methyl-d-glucaminezout; oplossing daarvan. - Google Patents
N-methyl-d-glucaminezout; oplossing daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8203280A NL8203280A NL8203280A NL8203280A NL8203280A NL 8203280 A NL8203280 A NL 8203280A NL 8203280 A NL8203280 A NL 8203280A NL 8203280 A NL8203280 A NL 8203280A NL 8203280 A NL8203280 A NL 8203280A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- salt
- methyl
- solution
- glucamine
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 title claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- OKHYDGSCEJWKKB-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC(C(=O)O)=NC2=C1C=CS2 OKHYDGSCEJWKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 amine salt Chemical class 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(CO)(CO)CO QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 1
- 235000017647 Brassica oleracea var italica Nutrition 0.000 description 1
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N methyl diethanolamine Chemical compound OCCN(C)CCO CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WIZAMTSKPRSWIL-UHFFFAOYSA-N tiprinast Chemical compound N1=C(C(O)=O)NC(=O)C2=C1SC(CC(C)C)=C2C WIZAMTSKPRSWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
V **· * l· . _................
O' » VO 3669
Titel: N-methyl-D-glucaminezouty oplossing daarvan.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op het zuuradditiezout van 3,4-dihydro-5-methy1-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carbonzuur met N-methyl-D-glucamine dat een. base/zuur molecuulverhou-dlng van 1.:1 heeft. De verbinding volgens de uitvinding wordt in zijn 5 algemeenheid geclassificeerd als een geneesmiddel, een type verbinding voor het beinvloeden van het leven en het behandelen van het lichaam.
De zuurcomponent van het zout volgens de uitvinding wordt hier aange-„ duid met het codegetal MJ 12175 en heeft formule X van het formuleblad.
Door D.L. Temple, Jr., wordt in de Amerikaanse octrooischriften 10 4.054.656 en 4.159.377 de bereiding van MJ 12175 heschreven, alsmede zijn gebruik als anti-allergisch middel, en het kaliumzout daarvan. Laatstgenoemde is voordelig vahwege zijn betere oplosbaarheid in water, maar oplossingen daarvan zijn nlet gewenst voor. neusdruppeLeno . in ver-band met hun basische pH. Zoals daarin vermeld kan MJ 12175 voor anti-* 15 allergische doeleinden worden toegepast in de vorm van het zuur of de metaalzouten daarvan. Er worden dan ook voorbeelden gegeven die gericht zijn op zouten van de alkalimetalen, natrium en kalium. Teneinde een snellerresponsie met een anti-allergisch materlaal voor therapeutische doeleinden te realiseren, is een daseringsvorm vereist die tppicaal op 20 slijmmembranen kan worden toegediend. Dit vereist in het algemeen dat het geneesmiddel gepresenteerd wordt als een niet-irriterende oplossing of droog poeder, waarbij de oplossing de voorkeur heeft omdat het daar-mede minder lastig is om de dosering te beheersen wanneer deze bijvoor-beeld als neusdruppelpreparaat wordt geleverd.
25 . Het. doel van de onderhavige uitvinding is derhalve om een in water oplosbare, stabiele, therapeutisch aanvaardbare vorm van het anti-allergischemiddel MJ 12175 te verschaffen, die topicaal kan worden toegediend. Een ander doel van de uitvinding is om een oplossing te verschaffen, bij voorkeur. verdunde oplossing, die geschikt is voor 30 neusdruppelen en een vloeibare pharmaceutische drager omvat welke een hoeveelheid van het N_-methyl-D_-glueaminezout_van_.3 ,4-dihydro-5-methyl- 6—(2-methy;%ropyli}-4*-oxo-thieno[ 2,3-d] pyrimidine-2-carbonzuur bevat die· effectief een onmiddellijke hypergevoeligheidsreactie inhibeert.
8203280 - 2 i
Zoals eerder vermeld heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een aminezout, dat MJ 12175 alsmede N-methyl-D-glucamine omvat, waarin de zuur/base molecuulverhouding een 1:1 verhouding van equiva— lenten van beide omvat..
5 Vele conventionele pharmaceutisch aanvaardbare aminezouten van MJ 12175 zijn niet erg geschikt voor het onderhavige gebruik als. gevolg van een beperkte oplosbaarheid, gebrek aan stabiliteit,en pH. gebieden. die » r in voldoende mate van de fysiologische pH (7,4) afwijken om ervoor te zorgen dat weefselirritatie een probleem wordt.
10 De volgende tabel toont de oplosbaarheid en pH gegevensi voor verschillende zouten- van MJ 12175 bij kamertemperatuur (ongeveer 25°CI.
""820 3 280 - 3 -
TSBEL A
Zouten van MJ 12175
HjO oplosbaarheid, (mg/ml) .
Zout Not Base in situ gelsoleerd zout pH
1 dikalium* — 8,9 11,22 5 2 N-methy l-EHglucam ine >40 12 6,4 3 arginine >40 5 4,7 4 glycine ppt — 5 imidazool ppt — 6- ethanolamine ppt — i 0 7 ethyleendiamine ppt —- 8 tris (hydroxymethyl) aminoraethaan ppt — 9 diethanolamine >40 <1 6,81 10 triethylamine >40 — 4,55 2 15 11 triethanolamine >40 ^ 6,42 12 N-(2-hydroxyethyl1- morfoline >40 —~ 6,29 13 N-methyldi ethanolamine >40 — 8,08 14 tetramethyl- 20 ammoniumhydroxide >4Q — 9,59 . 1. In tegenwoordigheid van een sterke base, kan het proton aan het ringstikstof van MJ 12175 ook door een kation zijn vervangen.
2. Zout no.· 11 kon niet worden gezuiverd en de oplosbaarheid van het gelsoleerde materiaal werd niet nauwkeurig vastgesteld; het isolaat 25 gaf echter geen volledige oplosbaarheid in water.
De aminezouten van MJ 12175, getoond in tabel A, werden eerst in situ bereid door het amine toe^te voegen aan een suspensie van MJ 12175 in een hoeveelheid water die voldoende was onr een 4% us. waterige op-lossing van het resulterende zout te verkrijgen.Wanneer zich bij het 02 0 3 2 8 0 ' - 4 - toevoegen van amine een precipitaat vormde (hetwelk een relatieve op-losbaarheid aangaf), zoals in de gevallen van de zouten 4 tot 8 in tabel. A, werd. de pS niet gemeten. Hoewel oplo.ssingen werden verkregen . met de andere in situ gevormde zouten lijkt o'ververzadiging van deze 5 oplossingen waarschijnlijk omdat de vier_zouten (nrs. 2, 3, 9 en li) die geisoleerd werden, minder dan 4% oplosbaar waren bij opnieuw oplos— sen» Drie van deze gelsoleerde zouten neigden stabiele kristallijne materialen te zijn, terwijl het vierder.zout (no. 11) tijdens zuiverings-pogingen een niet-kristallijne teer bleef. De drie kristallijne zouten 10 waren, de enige voorbeelden waarbij uit de- in situ oplossingen bij staan vaste: stof neersloeg. Van de drie kristallijne geisoleerde aminezouten van. MJ 12175, voldoet het glucaminezout het best aan de criteria voor de wateroplosbaarheid en pH. Verdere ·onderzoekingen met het glucaminezout hebben de stabiliteit van zijn waterige oplossingen bij langdurig 15 bewaren aangetoond. Zoals onderzoek van tabel A laat zien, kan het geschikt’zijn van de verschillende aminezouten niet op basis van de wateroplosbaarheid en de pH worden voorspeld.
• De bereidiing van het glucaminezout van MJ 12175 omvat het suspenderen van MJ 12175 in alcohol en het behandelen van de suspensie 20 met een hete alcoholische oplossing van de base, N^nethyl-D-glucamine. Door het roeren voort te zetten en te filtreren wordt het zuivere zout produkt verkregen dat een zuur/zout verhouding van 1:1 heeft.
Behalve de bovenstaande vermelde gewenste oplosbaarheid, fysische geschiktheid en pH eigenschappen die door het onderhavige zout worden 25 vertoond, zijn zijn andere fysische eigenschappen zodanig dat geen compatibiliteitsproblemen bestaan bij het formuleren van het zout in gebufferde oplossingen die bestemd zijn voor topicale toediening.
Een geprefereerde oplossing voor topicale toediening is een geconserveerde waterige oplossing, gebufferd in het pH gebied vein 30. 5,0 tot 8,0, enneen MJ 12175 glucamlnezoutconcentratie van ongeveer 0.,2% tot ongeveer 1,2% (w/v) bevattend. Deze oplossing kan ook conser— veringsmiddelen bevatten zoals een methylparaben, propylparaben, fenylalcohol en benzylalcohol,* buffers zoals citraat, fosfaat, en acetaati chelaatvoxmende middelen zoals ethyleendiamine, tetraazlj nzuur-35. zouten, bis-(2-hydroxyethyl) glycine en wxjnsteenzuur? en:.antioxydatie- “T203280 : : ........ ' - 5 - .
middelen zoals natriumbisulfiet, ascorbinezuur en cysteinehydrochloride. Deze pharmaceutische additieven worden frequent in produkten van dit type gebruikt*
Het N-methyl-D-glucaminezout van MI 12175 kan ook ondar toepassing 5 van andere doseringsvormen worden toegediend. Het zout kan worden opge-lost of gesuspendeerd in een halogeen koolstof of koolwaterstof drijf-middelsysteem enrverpaktiworden in een aerosolhouder met dosisregeling, Nevenoplosmiddelen, oppervlakactieve stoffen en suspendeermiddelen kunnen ook in deze doseringsvorm worden opgenomen. Het zout kan ook 10 worden toegediend als een ihblaaspoeder, bestaande uit een mengsel van inerte ingredienten, gemengd met een geschikte hoeveelheid van het glucaminezout met gepaste deeltjesafmetingen, toegediend door een poe-derinblaasapparaat.
De uitvinding wordt aan de. hand van de volgende,. niet beperkende 15 voorbeelden toegelicht. .
VOORBEELD I
Bereiding van MJ 12175 carbonzuur 3,4-dihydro- 5-methyl-6- (2-me thy-lpropyi 1-4-oxothieno [ 2,3 -d ] pyrimidine-2-carbonzuur.
20 Een oplossing van 37,6'g (0,01 mol) dikalium. 3,4-dihydro-5- methyl-6- (2-methy Ipropy 1) -4-oxothieno [ 2,3 -d] pyrimidine-2-carboxy laat-hydraat in 1,1 liter water werd bij 40°C behandeld met 5 g geactiveerde houtskool en werd gefilteerd. Het filtraat werd onder roeren gedurende een periode van 3 uur toegevoegd aan een oplossing van 21 ml (0,25 moll 4 25 37%-ig zoutzuur in 0,5 liter water, gehouden op een temperatuur van 35 - 38°C. Het mengsel werd. gedurende nog. eens· twee uur geroerd, en daaraa werd. de vaste stof op een filter verzameld,. gespoeld met water en aan de lucht gedroogd, waarbij 26,5 g van een gebrokea witrpradukt met een smeltpunt van 14Q,5-141,5°C (ontleding) werd. verkregen. Het 30 produkt werd met 250 ml methanol tot een brij. gemaakt teneinde een lichtgele? kleur te verwijderen en daarna gefiltreerd en aan de lucht gedroogd. De IR en NMR spectra waren consistent voor de aan MI 12175 _______ _ - - 6 - toegekende structuur.
Anal, berekend voor C^2H14N2°3S*S20: C: Ht 5»67; N: 9,85,* H^Or. 6,34. Gevonden: Cr 50,87; H: 5,65; N: 10,00; H^Or S>19*
Het dikaliumzout van MJ 12175, gebruikt in het bovenstaande voor-5 beeld, kan worden verkregen met de procedure die in de eerdergenoemde octrooischriften van Temple is beschreven, in het bijzonder procedvire - 97 van het Amerikaanse octrooischrift 4.159.377, dat hier door ver-wijzing opgenomen moet worden geacht.
VOORBEELD II
10 Bereiding van MJ? 12175. glucaminezout 3,4 dihydro-5-methyl-6- (2-meth.ylpropyl} -4-oxothieno [ 2,3-d ] pyrimidine-2=carbonzuur-N-methyl-D-glucaminezout 48,2 g (0,18 mol) MJ 12175, het produkt van voorbeeld I, werd bij 25°C geroerd in. 1,5 liter methanol. Een oplossing van 35,3 g (0,18 mol) 15 N^methyl-D-glucamine in 300 ml kokende methanol werd in een. keer onder hevig roeren toegevoegd.. Bijna alle vast® stof.:iaste op voordat zich een dik. precipitant begon te vormen. Dit mengsel werd gedurende 2 uur geroerd en daarna tot 10°C afgekoeld. De vaste stof werd verzameld op een filter, gespoeld met extra methanol en aan de lucht gedroogd. De 20 witvaste stof woog 75,5 g (90,4% van de theorie), en had een smeltpunt van 180,5-182°C (met bellenvorming).
Anal, berekend voor ci2314N203S’C7H17N05: C: 49,45; H: 6,77; N: 9,10; S: 6,95. Gevonden: C: 49,47; Hr 6,84; N: 9,06; Sr 6,98.
NMR (DMSO-d,.): Chemische verschuiving (aantal protonen, multipliciteit) 6 25 - 0,94 (6,dl; 1,85 (l,m); 2,40 (3,s); 2,60 (3,s); 2,64 -(2,d)? 3,10 (2,m); 3,52 (4,m); 3,71 (l,m); 3,97 (l,m); 6,00 (8,bs).
IR (KBr) t 1080, 1370, 1470, 1570, 1635, 1670, 2900, 2930, 2960, 3260, -1 3370 en 3460 cm. .
8203280 - 7 -
VOORBEELD III
Oplossing voor topical® nasale toediening-
Het MJ 12175 glucaminezout volgens de'onderhavige. uitvinding wordt bij voorkeur toegediend als een geconserveerde gebufferde waterige 5 oplossing. De samenstelling van enkele typerende werkbare oplossingen· f ‘ van MJ 12175 glucaminezout worden in onderstaande tabel B getoond.
TABEL. B
samenstellinger van MJ 12175 glucamine zoutoplossingen
IngredlSnten % (W/V) .10 MJ 12175 glucaminezout 1,00 -JO,50 0,25 0,0 kaliumfosfaafc, dibasisch. 0,43 0,43 0,43 0,43
propyleenglycol 10,0- 10,0 10, Q 10,Q
zoutzuur on de pH in te stellen op 7,5
15 gezuiverd water, 100 100 10Q 1QQ
V.H.R., q.s.
820 3 280 ’ '
Claims (7)
1. Het N-methyl-D-glucaminezout van 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2- methylpropy1)-4-oxothienyl[2,3-d]pyrimidine-2-carbonzuur.
2. Het zout volgens conclusie 1, waarin de molecuulverhouding van N-methyl-D_-glucamine tot genoemd zuusr 1:1 bedraagt.
3. Zout volgens conclusie 1 in een oplossing, bij voorkeur een ver- dunde oplossing, geschikt voor neusdruppelen en omvattend een vloeibare pharmaceutische drager, welke een hoeveelheid van genoemd zout bevat, die effectief een onmiddellijke hypergevoeligheidsreactie inhibeert.
4. Gebufferde waterage oplossing voor nasale toediening, welke in 10 hoge mate niet irriterend voor slijmvliezen is, en ongeveer 0,2% tot 1,2% (w/v) van het zout volgens conclusie 1 bevat.
5. Werkwijze voor het bereiden van een N-methyl-D-glucaminezout van 3,4-dihydro-5-methyl-6--(2-methylpropyl ).-4.-roxothienyl [ 2,3,fd ] pyrimidine-2-carbonzuur, met het kenmerk, dat 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylproyl)-15 4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carbonzuur wordt gesuspendeerd in een geschikt oplosmiddel, by voorkeur alkohol, daarna in reactie wordt gebracht met N-methyl-D-glucamine, bij voorkeur met een hefce alkoho-lische oplossing van N-methyl-D-glucamine, waarbij de hoeveelheden van de reactiecomponenten zodanig zijn, dat het verkregen zout een 20 zuur/base molverhouding van 1:1 heeft.
6. Werkwijze voor het bereiden van een topicale oplossing, geschikt voor neusdruppelen, met het kenmerk, dat een effectieve hoeveelheid om een onmiddellijke hypergevoeligheidsreactie te inhiheren van het zout volgens conclusie 1 wordt opgelost in een farmaceutisch aanvaard- 25 bare drager.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, waarin de oplossing een waterige, gebufferde oplossing is, die ongeveer 0,2 - 1,2% (w/v) van het zout volgens conclusie 1 bevat. 82 0128 0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/294,962 US4377583A (en) | 1981-08-21 | 1981-08-21 | N-Methyl-D-glucamine salt of with 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid |
| US29496281 | 1981-08-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8203280A true NL8203280A (nl) | 1983-03-16 |
Family
ID=23135663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8203280A NL8203280A (nl) | 1981-08-21 | 1982-08-20 | N-methyl-d-glucaminezout; oplossing daarvan. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4377583A (nl) |
| JP (1) | JPS5843976A (nl) |
| KR (1) | KR870001240B1 (nl) |
| AT (1) | AT381314B (nl) |
| AU (1) | AU558004B2 (nl) |
| BE (1) | BE894162A (nl) |
| CA (1) | CA1224465A (nl) |
| CH (1) | CH651569A5 (nl) |
| DE (1) | DE3231103A1 (nl) |
| DK (1) | DK164059C (nl) |
| ES (1) | ES515156A0 (nl) |
| FI (1) | FI74965C (nl) |
| FR (1) | FR2511680B1 (nl) |
| GB (1) | GB2104521B (nl) |
| GR (1) | GR76250B (nl) |
| IE (1) | IE53804B1 (nl) |
| IT (1) | IT1149064B (nl) |
| LU (1) | LU84346A1 (nl) |
| MY (1) | MY8800122A (nl) |
| NL (1) | NL8203280A (nl) |
| PT (1) | PT75446A (nl) |
| SE (1) | SE453504B (nl) |
| ZA (1) | ZA826019B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5753701A (en) * | 1996-10-25 | 1998-05-19 | University Of Kentucky | N-chloro-N-methyl glucamine and N-chloro-N-methyl glucamine esters as novel safe agents for water disinfection |
| US20050239748A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-10-27 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical salts of 3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl) betulinic acid |
| US11571431B2 (en) * | 2013-12-04 | 2023-02-07 | Galmed Research And Development Ltd | Aramchol salts |
| EP3781155A4 (en) * | 2018-04-17 | 2021-10-06 | Cardurion Pharmaceuticals, LLC | MEGLUMINAL SALT OF THIENOPYRIMIDINES |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4054656A (en) * | 1975-09-10 | 1977-10-18 | Mead Johnson & Company | Thieno[2,3-d]pyrimidine antiallergic agents |
-
1981
- 1981-08-21 US US06/294,962 patent/US4377583A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-08-12 GR GR69028A patent/GR76250B/el unknown
- 1982-08-18 JP JP57142228A patent/JPS5843976A/ja active Granted
- 1982-08-18 ZA ZA826019A patent/ZA826019B/xx unknown
- 1982-08-19 AU AU87430/82A patent/AU558004B2/en not_active Ceased
- 1982-08-19 DK DK372282A patent/DK164059C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 PT PT75446A patent/PT75446A/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 IT IT49006/82A patent/IT1149064B/it active
- 1982-08-19 CA CA000409740A patent/CA1224465A/en not_active Expired
- 1982-08-20 SE SE8204792A patent/SE453504B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 FI FI822907A patent/FI74965C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 BE BE0/208853A patent/BE894162A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 DE DE19823231103 patent/DE3231103A1/de active Granted
- 1982-08-20 GB GB08224025A patent/GB2104521B/en not_active Expired
- 1982-08-20 KR KR8203744A patent/KR870001240B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 FR FR8214406A patent/FR2511680B1/fr not_active Expired
- 1982-08-20 LU LU84346A patent/LU84346A1/fr unknown
- 1982-08-20 IE IE2017/82A patent/IE53804B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 NL NL8203280A patent/NL8203280A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-08-20 ES ES515156A patent/ES515156A0/es active Granted
- 1982-08-23 CH CH5001/82A patent/CH651569A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 AT AT0318382A patent/AT381314B/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-30 MY MY122/88A patent/MY8800122A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI108637B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen (+)-(S)-2-(3-bentsoyylifenyyli)propaanihapon trometamiinisuolan valmistamiseksi | |
| US4161595A (en) | Levulinic acid salt | |
| US8063109B2 (en) | Formulations for parenteral administration of (e)-2, 6-dialkoxystyryl 4-substituted benzylsulfones | |
| US20100152096A1 (en) | Formulations for parenteral administration of amino-substituted (e)-2, 6-dialkoxystyryl 4-substituted benzylsulfones | |
| BR112015029463B1 (pt) | Bissulfato de inibidor da janus quinase (jak), seu uso e seu método de preparação, e composição farmacêutica | |
| EP0271709B1 (en) | Salt of diclofenac with a cyclic organic base and pharmaceutical compositions which contain it | |
| EP0186252B1 (en) | use of thiophene compounds for the manufacture of a medicament against tumours | |
| JPH0248526A (ja) | インドメタシン注射剤およびその製造方法 | |
| NL8203280A (nl) | N-methyl-d-glucaminezout; oplossing daarvan. | |
| IE54266B1 (en) | A salt of the (+)-isomer of flurbiprofen | |
| EP0177356B1 (en) | Method for treatment of antidiuresis | |
| SU1122225A3 (ru) | Способ получени кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой,моноэтаноламиновой или диэтаноламиновой соли @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида | |
| KR920006911B1 (ko) | 안정한 피록시캄 주사액 조성물 및 그의 제조방법 | |
| US4189499A (en) | Lysine 4-allyloxy-3-chlorophenylacetate and method of its preparation | |
| RU2135474C1 (ru) | Соли 1-дезокси-1-n-метиламиногексаспиртов с n-акридонуксусной кислотой, обладающие иммуномодулирующей активностью, и лекарственное средство на их основе | |
| FI69565C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett stabilt injektionspreparat av indometacin | |
| CA1276750C (en) | Process for preparing thiophene compounds | |
| SU1547251A1 (ru) | 2-Окси-3,5-дийод-N-[2-(4-галогеннафтокси-1)-5-хлорфенил]-бензамиды, обладающие противомал рийной активностью | |
| PT79193B (en) | Salts of antimalarial phenanthrenemethanol compounds | |
| TW202342460A (zh) | 結晶形式 | |
| EP0004740A2 (en) | A penicillin salt, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| Rakoczy et al. | Salts of α-Amino-p-toluenesulfonamide | |
| HU196211B (en) | Process for producing 1-hydroxy-5-oxo-5h-pindo/3,2-a/phenoxazine-3-carboxylic acid esters and pharmaceuticals comprising the same as active ingredient | |
| GB1567378A (en) | Acetylsalicylic acid derivative process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BV | The patent application has lapsed |