KR870001240B1 - N-메틸-d-글루 카민염의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 염기 : 산의 분자비가 1 : 1인 N-메틸-D-글루카민과 3,4-디히드로 -5-메틸-6-(2-메틸프로필)-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산의 산부가염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 약품, 생체영향 및 인체치료형의 화합물로 분류되어진다.
본 염의 산 성분은 본 명세서에서 부호번호 MJ 12175로 약칭되며 다음의 구조식으로 나타내어진다.
디·엘·템플, 쥬니어, 미국특허번호 제4,054,656 및 4,159,377호에는 MJ 12175의 제조 및 그의 항알레르기성(antiallergic) 약제로서의 용도와 그의 칼륨염에 대하여 명시되어 있다.
후자의 것은 향상된 수용성으로 인하여 유리하기는 하나 이것의 용액은 알칼리성 pH로 인하여 비강투여(nasal instillation)에는 적합하지 못하다.
상기 문헌에 개시되어 있는 바와 같이, MJ 12175는 산 또는 금속염의 형태로서 알레르기방지 목적에 사용되어질 수 있다. 즉, 상기문헌에 주어진 예를 들자면 알칼리 금속인 나트륨, 칼륨등의 염을 제시하고 있다. 치료목적을 위한 항알레르기성 물질에 대한 신속한 반응을 이루기 위하여서, 점막에 국소적으로 투여될 수 있는 용량 형태가 요망된다.
일반적으로 이러한 것은 비자극성용액 또는 건조분말과 같은 약품으로 존재하여야 하며 ; 용액은, 예를 들어 비강투여의 경우에, 용량을 조정하는 어려움을 덜어주기 때문에 바람직하다.
따라서, 본 발명의 주목적은 수용성(water-slouble), 안정성이 있으며 치료적으로 허용가능한 형태의 국소투여가 가능한 항알레르기성 약제 MJ 12175를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 3,4-디히드로-5-메틸-6-(2-메틸프로필)-4-옥소티에노 [2,3-d]피리미딘-2-카르복실산의 N-메틸-D-글루카민염을 속효성 과민성반응(imme diate hypersensitivity reaction)을 억제하는 데 효과적인 양을 함유하는 비강투여에 적합한 용액, 바람직하게는 희석용액을 제공하는 데 있다. 전술한 바와 같이, 본 발명은 산 : 염기분자비가 각각의 당량의 비가 1 : 1이 되는 N-메틸-D-글루카민 및 MJ 12175로 구성된 아민염에 관한 것이다.
종래의 수많은 약학적으로 허용되는 MJ 12175 아민염들은 제한된 용해도, 안정성의 부족은 물론 pH의 범위가 생리적 pH(7.4)에서 조직자극의 문제를 일으킬 정도까지 다양하게 변화하므로 본 발명의 용도에는 적합하지 못하다.
다음의 표는 실온(약 25℃)에서의 MJ 12175의 각종 염에 대한 pH데이타 및 용해도를 나타낸 것이다.
표 1 MJ 12175의 염들
1. 강염기의 존재하에서, MJ 12175의 고리질소에 있는 양성자는 양이온으로도 대치될 수 있다.
2. 염번호 11은 정제되어질 수 없었으며 유리된 물질의 용해도는 정확하게 측정되어지지 않았으며, 유리물질은 완전한 수용성을 나타내지 않았다.
표1에 도시한 MJ 12175의 아민염은 첫째, 본 염의 4%수용액을 산출하기에 충분한 량의 물의 MJ 12175의 현탁액에 아민을 가함으로써 원상태로 제조하였다.
아민을 첨가함에 따라 침전이 형성되는 경우에(상대적 불용성을 지적하는 것임), 표 1의 염 4에서 8까지의 경우에서와 마찬가지고 pH가 측정되지 않았다. 용액이 원상태로 형성된 다른 염들과 함께 얻어졌다할지라도, 유리된 4개의 염들(번호 2,3,9 및 11)은 재용해시 4%이하로 용해되기 때문에, 이러한 용액의 과포화 (supersaturation)가 나타나기 쉽다.
이러한 유리염들 중 세개는 안정한 결정성 물질로 되려는 경향을 보이며, 반면에 네번째(번호 11) 것은 정제중에 비결정성타르(non-crystalline tar)로 남아 있는다.
세개의 결정염들은 정치시에 원용액으로부터 고체가 침전된 실예에 불과한 것이다. MJ 12175의 세개의 유리된 아민염중에서, 글루카민염이 수용성 및 pH기준면에서 가장 우수하다.
글루카민염의 개발연구를 통해서 저장기간의 연장시에 이것의 수용액의 안정도가 뛰어남이 입증되었다. 표 1에 나타난 바와 같이, 각종 아민염의 적합성은 수용해도 및 pH에 의거하여 예측되어질 수는 없는 것이다. MJ 12175의 글루카민염의 제조는 MJ 12175를 알코올에 현탁하고 이 현탁액을 염기, 즉 N-메틸-D-글루카민의 뜨거운 알코올성 용액으로 처리하는 것이다. 계속해서 교반한후 여과하여 산 : 염기비가 1 : 1 이되는 순수한 염 생성물을 얻는다.
본 발명의 염이 발휘하는 전술된 바람직한 용해도, 물리적적합성 및 pH특성뿐만 아니라, 그밖의 물리적 특성은 염을 국소투여용 완충용액으로 제제화하는 데 존재하는 양립성문제가 없도록하여야 한다.
국소투여에 양호한 용액은 pH범위 5.0-8.0 이내에서 완충된 보존수용액으로서 MJ 12175 글루카민염의 농도가 0.2%-1.2%(중량/부피)인 것이 바람직하다.
이러한 용액은 메틸파라벤, 프로필파라벤, 페닐에틸알코올 및 벤질알코올과 같은 방부제 및 시트레이트, 포스페이트 및 아세테이트와 같은 완충제 ; 에틸렌디아민, 테트라 아세트산염, 비스-(2-히드록시에틸)-글리신 및 타르타르산과 같은 키일레이트제 ; 나트륨 비설페이트, 아스코르빈산, 시스테인 히드로클로라이드와 같은 산화방지제 등을 포함할 수도 있다 이러한 약학적 첨가제들은 이런 형태의 생성물에 빈번히 사용된다. MJ 12175의 N-메틸-D-글루카민염은 다른 용량형태로 사용되어 투여되기도 한다. 그염은 탄화할로겐 또는 탄화수소 추진제계에 용해 또는 현탁시킬 수 있고, 계기된 용량의 에어로졸용기에 충진시킬 수도 있다. 공용매(coso lvent), 계면활성제 및 현탁제도, 이러한 용량형태에 포함될 수 있다. 또한, 이 염은 분말 흡입제로서 투여될 수 있는데, 적합한 입자크기의 글루카민염의 적당량과 혼합된 불활성성분 혼합물로 구성되어 분말흡입장치에 의해 투여된다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하는 것으로서, 이에만 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
MJ 12175 카르복실산의 제조
3,4-디히드로-5-메틸-6-(2-메틸프로필)-4-옥소티에노[2,3-d]피리미딘-2-카르복실산
물 1.1리터중의 이칼륨 3,4-디히드로-5-메틸-6-(2-메틸프로필)-4-옥소티에노 [2,3-d]피리미딘-2-카르복실레이트 히드레이트 37.6g(0.01몰)용액을 40℃에서 5g의 활성탄으로 처리한 후 여과하였다. 여액을 3시간 남짓 교반하면서 35-38℃로 유지되는 물 0.5리터중의 37% 염산용액 21㎖(0.25몰)에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 더 교반시킨 후 고형분을 여과 수집하여 물로 헹구고 공기 건조하여 회색의 생성물 26.5g을 얻었다. 융점 140.5-141.5℃(분해). 생성물을 250㎖메탄올로 슬러리시켜 담황색을 제거한 후 여과 및 공기건조시켰다. 적외선흡수스펙트럼 및 핵자기공명 스펙트럼은 MJ 12175의 구조식과 일치하였다.
분 석 : C12H14N2O3S·H2O의 계산치 ; C, 50.59 ; H, 5.67 ; N, 9.85 ; H2O, 6.34
실측치 : C, 50.87 ; H, 5.65 ; N, 10.00 ; H20, 5.19
상기 실시예에서 이용된 MJ 12175의 이칼륨염은 이미 인용된 템플특허 (Temple patents)에 요약된 방법, 특히, 본 명세서에 참조된 미합중국 특허 제4,159,377호의 방법 97에 따라 제조할 수 있다.
[실시예 2]
MJ 12175글루카민염의 제조
3,4-디히드로-5-메틸-6-(2-메틸프로필)-4-옥소티에노 [2,3-d]피리미딘-2-카르 복실산 N-메틸-D-글루카민염
실시예 1의 생성물인 MJ 12175 48.2g(0.18몰)을 25℃의 1.5리터 메탄올중에서 교반시켰다.
끓는 메탄올 300㎖중의 N-메틸-D-글루카민 35.3g(0.18몰) 용액을 한꺼번에 가하여 격렬하게 교반시켰다. 두꺼운 침전물이 형성되기전에 대부분의 고형분을 용해시켰다.
이 혼합물을 2시간동안 교반한 후 10℃로 냉각시켰다. 고체를 여과 수집하고, 메탄올로 헹군 후 공기건조시켰다. 백색고형분의 무게는 75.5g(이론치의 90. 4%)이었으며(거품상으로) 융점은 180.5-182℃였다.
분 석 : C12H14N2O3S·C7H17NO5의 계산치 ; C, 49.45 ; H, 6.77 ; N, 9.10 ; S, 6.95
실측치 : C, 49.47 ; H, 6.84 ; N, 9.06 ; S, 6.98
핵자기공명스펙트럼(DMSO-d6) ; 화학적 이동(양성자수, 다중도)-0.94(6,d) ; 1.85(1,m) ; 2.40(3,s) ; 2.60(3,s) ; 2.64(2,d) ; 3.10(2,m) ; 3.52(4,m) ; 3.71(1,m) ; 3.97(1,m) ; 6.00(8,bs).
적외선흡수스펙트럼(KBr) ; 1080,1370,1470,1570,1635,1670,2900,2930,2960, 3260,3370 및 3460㎝-1
[실시예 3]
국소 비강투여용 용액
본 발명의 MJ 12175글루카민염은 보존된 완충 수용액으로서 투여되는 것이 바람직하다. MJ 12175글루카민염의 몇몇의 대표적인 용액의 조성을 다음 표 2에 도시한다.
표 2 MJ 12175글루카민염용액의 조성
Claims (3)
- 3,4-디히드로-5-메틸-6-(2-메틸프로필)-4-옥소티에노(2,3-d)피리미딘-2-카르복실산을 알코올에 현탁한 후, N-메틸-D글루카민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 3,4-디히드로-5-메틸-6-(2-메틸프로필)-4-옥소-티에닐 [2,3-d]-카르복실산의 N-메틸-D-글루카민염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 N-메틸-D-글루카민은 N-메틸-D-글루카민의 뜨거운 알코올성 용액인 것을 특징으로 하는 3,4-디히드로-5-메틸-6-(2-메틸프로필)-4-옥소-티에닐 [2,3-d]-피리미딘-2-카르복실산의 N-메틸-D-글루카민염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 염은 산과 염기의 분자비가 1 : 1인것을 특징으로 하는 3,4-디히드로-5-메틸-6-(2-메틸프로필)-4-옥소-티에닐 [2,3-d]-피리미딘-2-카르복실산의 N-메틸-D-글루카민염의 제조방법.
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