CH651569A5 - N-methyl-d-glucaminsalz von 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno(2,3-d)pyrimidin-2-carbonsaeure. - Google Patents
N-methyl-d-glucaminsalz von 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno(2,3-d)pyrimidin-2-carbonsaeure. Download PDFInfo
- Publication number
- CH651569A5 CH651569A5 CH5001/82A CH500182A CH651569A5 CH 651569 A5 CH651569 A5 CH 651569A5 CH 5001/82 A CH5001/82 A CH 5001/82A CH 500182 A CH500182 A CH 500182A CH 651569 A5 CH651569 A5 CH 651569A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- methyl
- salt
- glucamine
- oxothieno
- methylpropyl
- Prior art date
Links
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 title claims description 12
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical class [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- WIZAMTSKPRSWIL-UHFFFAOYSA-N tiprinast Chemical compound N1=C(C(O)=O)NC(=O)C2=C1SC(CC(C)C)=C2C WIZAMTSKPRSWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-Phenylethanol Natural products OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Säureadditionssalz von 3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure mit N-Methyl-D-glucamin, in welchem das Molverhältnis von Base zu Säure vorzugsweise 1:1 beträgt.
Die erfindungsgemässe, im Patentanspruch 1 definierte Verbindung, wird im allgemeinen als biowirksames Arzneimittel für äusserliche Anwendung klassiert.
Die Säurekomponente des erfindungsgemässen Salzes wird im nachstehenden mit der Kodenummer «MJ12175» bezeichnet und entspricht der Strukturformel
0
NH
COOH
Die Herstellung von MJ12175, deren Verwendung als antiallergisches Mittel und das Caliumsalz davon wurden von D.L. Temple, Jr. in den US-PS 4.054.656 und 4.159.377 beschrieben. Das genannte Caliumsalz ist auf Grund von dessen verbesserter Wasserlöslichkeit vorteilhaft, jedoch sind dessen Lösungen für nasale Anwendung auf Grund des alkalischen pH-Wertes unerwünscht. Wie in den genannten Veröffentlichungen angegeben, kann MJ12175 für antiallergische Verwendungszwecke in Form der Säure oder deren
Metallsalze verwendet werden. Dementsprechend sind in den genannten Veröffentlichungen beispielsweise Angaben betreffend Salze der Alkalimetalle Natrium und Calium angeführt. Zur Erzielung einer rapiden Wirkung einer antiallergischen Substanz für therapeutische Zwecke wird eine Dosierungsform benötigt, die äusserlich auf Schleimhäute zur Anwendung gebracht werden kann. Dies verlangt im allgemeinen Darstellung des Arzneimittels in Form einer nicht reizenden Lösung oder eines trockenen Pulvers, wobei die Lösung zu bevorzugen ist, da sie weniger Dosierungsschwierigkeiten, beispielsweise bei nasaler Anwendung, ergibt.
Demgemäss ist es die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, eine wasserlösliche, stabile, therapeutisch annehmbare Form des antiallergischen Mittels MJ12175 zu schaffen, die äusserlich angewendet werden kann.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist im Patentanspruch 3 definiert.
Viele konventionelle, pharmazeutisch annehmbare Amin-salze von MJ12175 sind für den vorgesehenen Verwendungszweck nicht gut geeignet auf Grund beschränkter Löslichkeit, fehlender Stabilität und pH-Bereichen, die sich vom physiologischen pH-Wert 7,4 in solchem Ausmass unterscheiden, dass Gewebereizungen zu einem Problem werden.
In der nachstehenden Tabelle sind Löslichkeits- und pH-Werte für verschiedene Salze von MJ12175 bei Zimmertemperatur von etwa 25°C angegeben.
Tabelle 1
Salze von MJ12175
Salz
Base
Löslichkeit in Wasser, mg/ml
Nr.
in situ isoliertes Salz pH-Wert l
Dicalium1
8,9
11,22
2
N-Methyl-D-glucamin
>40
12
6,4
3
Arginin
>40
5
4,7
4
Glycin ppt
-
5
Imidazol ppt
-
6
Aethanolamin ppt
-
7
8
Aethylendiamin Tris-(hydroxymethyl)-
ppt
—
aminomethan ppt
-
9
Diäthanolamin
>40
> 1
6,81
10
Triäthylamin
>40
-
4,55
11
Triäthanolamin
>40
_2
6,42
12
N-(2-Hydroxyäthyl)-
morpholin
>40
-
6,29
13
N-Methyldiäthanol-
amin
>40
-
8,08
14
Tetramethylammonium-
hydroxid
>40
—
9,59
1. In Gegenwart einer starken Base kann das Proton an Ringstickstoff von MJ12175 auch durch ein Kation ersetzt werden.
2. Das Salz Nr. 11 konnte nicht gereinigt werden und die Löslichkeit des isolierten Materials wurde nicht genau bestimmt. Das isolierte Material würde jedoch keine vollständige Wasserlöslichkeit aufweisen.
Die in Tabelle 1 angeführten Aminsalze von MJ12175 wurden zuerst in situ hergestellt durch Zusatz des Amins zu einer Suspension von MJ12175 in genügend Wasser, um eine 4 gew.%ige wässrige Lösung des gebildeten Salzes zu ergeben. Wenn bei der Aminzugabe eine Ausfällung gebildet wurde,
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
651569
was auf relative Unlöslichkeit hinweist, wie im Fall der Salze Nr. 4-8 in Tabelle 1, wurde der pH-Wert nicht gemessen. Obwohl mit den anderen in situ gebildeten Salzen Lösungen erhalten wurden, ist eine Übersättigung dieser Lösungen wahrscheinlich, da die vier Salze Nr. 2,3,9 und 11, die isoliert wurden, bei erneuter Lösung weniger als 4 Gew.% löslich waren. Drei dieser isolierten Salze neigten dazu, stabile kristalline Materialien darzustellen, während das vierte Salz Nr. 11 während der angestrebten Reinigung ein nichtkristallines, teerähnliches Material blieb. Die drei kristallinen Salze waren die einzigen Beispiele, bei denen beim Stehenlassen der in situ gebildeten Lösungen Festkörper ausfielen. Von den drei kristallierten, isolierten Aminsalzen von MJ12175 entspricht das Glucaminsalz den Anforderungen hinsichtlich Wasserlöslichkeit und pH-Wert am besten. Weitere Entwicklungsarbeiten mit dem Glucaminsalz erwiesen Stabilität von dessen wässriger Lösung bei längerer Lagerung. Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, dass die Eignung der verschiedenen Amin-salze auf Basis der Wasserlöslichkeit und des pH-Wertes nicht vorausgesagt werden kann.
Die Herstellung des Glucaminsalzes von MJ12175 umfasst beispielsweise Suspension von MJ12175 in Alkohol und Behandlung der erhaltenen Suspension mit einer heissen alkoholischen Lösung der Base N-Methyl-D-glucamin,
wobei nach längerem Rühren und Filtration das reine Salz mit einem Molverhältnis von Säure zu Base von 1:1 anfällt.
Ausser der wie bereits erwähnt erwünschten Löslichkeit, physikalischen Eignung und den pH-Eigenschaften des erfmdungsgemässen Salzes, sind dessen anderen physikalischen Eigenschaften solcherart, dass sich bei dessen Formulierung zu gepufferten Lösungen für äusserliche Anwendung keinerlei Probleme hinsichtlich der Verträglichkeit ergeben.
Eine bevorzugte Lösung für äusserliche Anwendung ist eine auf einen pH-Wert im Bereich von 5,0-8,0 gepufferte wässrige Lösung, die das MJ12175-Glucaminsalz in einer Konzentration von 2-12 mg/ml enthält. Diese Lösung kann auch Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylparaben, Phenäthyl- und Benzylalkohol; Puffer wie Citrat, Phosphat und Acetat; Chelatbildner, wie Äthylendiamin, Tetraessigsäuresalze, bis-(2-hydroxyäthyl)-glycin und Weinsäure; Antioxidantien, wie Natriumbisulfit, Ascorbinsäure und Cystein-Hydrochlorid, enthalten. Derartige pharmazeutische Zusatzmittel werden in Produkten dieser Art oftmals eingesetzt.
Das erfindungsgemässe N-Methyl-D-Glucaminsalz von MJ12175 kann auch in anderer Dosierungsform angewendet werden. Das Salz kann in einem gegebenenfalls haloge-nierten Kohlenwasserstoff-Treibmittelsystem gelöst oder suspendiert und in einem für die Abgabe abgemessener Dosierung eingerichteten Aerosolbehälter verpackt sein. Eine derartige Dosierungsform kann auch Hilfslösungsmittel, oberflächenaktive Mittel und Suspendierungsmittel enthalten. Das Salz kann auch in Form eines einblasbaren Pulvers angewendet werden, indem es in zweckentsprechendem Mengenanteil in Form eines Pulvers entsprechender Teil-chengrösse mit inerten Hilfsmitteln vermischt und in einem Zerstäuber verpackt wird.
Beispiel 1
Herstellung der MJ12175 Carbonsäure 3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure
Eine Lösung von 37,6 g (0,01 mol) Dicalium-3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carboxylat-hydrat in 1,11 Wasser von 40°C wurde mit 5 g
Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde unter Rühren über einen Zeitraum von 3 h zu einer Lösung von 21 ml (0,25 mol) 37 gew.%iger Salzsäure in 0,51 Wasser von 35-38°C gegeben. Das Gemisch wurde während weiteren 2 h s gerührt, dann der gebildete Festkörper abfiltriert, mit Wasser gespült und luftgetrocknet, wobei 26,5 g eines weisslichen Produktes mit F. 140,5-141,5°C (Zers.) erhalten wurden. Das erhaltene Produkt wurde mit 250 ml Methanol aufge-schlämmt, um einen leichten Gelbstich zu entfernen, dann io abfiltriert und luftgetrocknet. Die Resultate der IR-und NMR-Analyse entsprachen der Struktur von MJ12175.
Elementaranalyse für C12H14N2O3S.H2O, Gew.%:
15 Ber. %: C 50,69; H 5,67; N 9,85; H2O 6,34 Gef. %: C 50,87; H 5,65; N 10,00; H2O 5,19
Das verwendete Dicaliumsalz von MJ12175 ist nach dem in der vorstehend bereits genannten US-PS 4.159.377, auf 20 welche hier ausdrücklich Bezug genommen wird, beschriebenen Verfahren, insbesondere dem dort beschriebenen Vorgehen 97, erhältlich.
Beispiel 2
25 Herstellung des N-Methyl-D-glucaminsalzes der 3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-djpyrimidin-carbonsäure MJ12175
48,2 g (0,18 mol) des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produktes MJ12175 wurden in 1,51 Methanol von 25°C einge-30 rührt. Dann wurde unter heftigem Rühren in einem Guss eine Lösung von 35,3 g (0,18 mol)N-Methyl-D-glucamin und 300 ml siedendem Methanol zugesetzt. Nahezu der gesamte Festkörpergehalt löste sich, bevor die Bildung einer dicken Ausfällung einsetzte. Dieses Gemisch wurde während 2 h 35 gerührt und dann auf 10°C abgekühlt. Der gebildete Festkörper wurde abfiltiert, mit zusätzlichem Methanol gespült und luftgetrocknet. Es wurden 75,5 g (90,4% der Theorie) eines weissen Festkörpers mit F. (unter Bläschenbildung) von 180,5-182°C der nachstehenden Analysendaten erhalten.
40
Elementaranalyse für C12H14N2 O3S.C7H17NO5, Gew.%:
. Ber. %: C 49,45; H 6,77; N 9,10; S 6,95 Gef.%: C 49,47; H 6,84; N 9,06; S 6,98
45
NMR (DMSO-dó): Chemische Verschiebung (Anzahl Protonen, Multiplizität) - 0,94 (6,d); 1,85 (l,m); 2,40 (3,s); 2,60 (3,s); 2,64 (2,d); 3,10 (2,m); 3,52 (4,m); 3,71 (l,m); 3,97 (l,m); 6,00 (8,bs).
so IR(KBr): 1080,1370,1470,1570,1635,1670,2900,2930, 2960,3260,3370 und 3460 cm-'.
Beispiel 3
55 Lösung für äusserliche nasale Anwendung
Das erfindungsgemässe MJ12175-glucaminsalz wird vorzugsweise in Form einer konservierten, gepufferten wäss-rigen Lösung angewendet.
In der Praxis bewährte derartige Lösungen enthalten das 60 erfindungsgemässe MJ12175-glucaminsalz beispielsweise in einer Konzentration von 200,250,500 bzw. 1000 mg, zusammen mit je 430 mg zweibasischem Caliumphosphat und je 10 000 mg Propylenglykol, gelöst in Aqua purificata auf ein Gesamtvolumen von 100 ml und mit Salzsäure auf 65 den pH-Wert 7,5 gestellt.
B
Claims (8)
- 6515692PATENTANSPRÜCHE1. Das N-Methyl-D-glucaminsalzvon 3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure.
- 2. Das Salz nach Anspruch 1, worin das Molverhältnis von N-Methyl-D-glucamin zur genannten Carbonsäure 1:1 beträgt.
- 3. Nasal anwendbare Lösung in einem flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Träger, enthaltend einen zur Verhinderung einer unmittelbaren Hypersensitivitätsreaktion wirksamen Mengenanteil des Salzes nach Anspruch 1 oder 2.
- 4. Gepufferte, Schleimhäute praktisch nicht reizende, wässrige Lösung nach Anspruch 3 für nasale Anwendung, enthaltend 2-12 mg/ml des genannten Salzes.
- 5. Verfahren zur Herstellung des N-Methyl-D-glucamin-salzes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure in einem Lösungsmittel suspendiert und dann mit N-Methyl-D-glucamin zur Reaktion bringt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonsäure und das Glucamin in solchen Mengenanteilen zur Reaktion bringt, dass das erhaltene Salz ein Molverhältnis von N-Methyl-d-glucamin zu Carbonsäure von 1:1 aufweist.
- 7. Verfahren zur Herstellung einer nasal anwendbaren Lösung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen zur Verhinderung einer unmittelbaren Hypersensitivitätsreaktion wirksamen Mengenanteil des genannten Salzes in einem flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Träger löst.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Salz in einer Konzentration von 2-12 mg/ml in einer gepufferten wässrigen Lösung löst.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/294,962 US4377583A (en) | 1981-08-21 | 1981-08-21 | N-Methyl-D-glucamine salt of with 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH651569A5 true CH651569A5 (de) | 1985-09-30 |
Family
ID=23135663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH5001/82A CH651569A5 (de) | 1981-08-21 | 1982-08-23 | N-methyl-d-glucaminsalz von 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno(2,3-d)pyrimidin-2-carbonsaeure. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4377583A (de) |
| JP (1) | JPS5843976A (de) |
| KR (1) | KR870001240B1 (de) |
| AT (1) | AT381314B (de) |
| AU (1) | AU558004B2 (de) |
| BE (1) | BE894162A (de) |
| CA (1) | CA1224465A (de) |
| CH (1) | CH651569A5 (de) |
| DE (1) | DE3231103A1 (de) |
| DK (1) | DK164059C (de) |
| ES (1) | ES515156A0 (de) |
| FI (1) | FI74965C (de) |
| FR (1) | FR2511680B1 (de) |
| GB (1) | GB2104521B (de) |
| GR (1) | GR76250B (de) |
| IE (1) | IE53804B1 (de) |
| IT (1) | IT1149064B (de) |
| LU (1) | LU84346A1 (de) |
| MY (1) | MY8800122A (de) |
| NL (1) | NL8203280A (de) |
| PT (1) | PT75446A (de) |
| SE (1) | SE453504B (de) |
| ZA (1) | ZA826019B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5753701A (en) * | 1996-10-25 | 1998-05-19 | University Of Kentucky | N-chloro-N-methyl glucamine and N-chloro-N-methyl glucamine esters as novel safe agents for water disinfection |
| US20050239748A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-10-27 | Panacos Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical salts of 3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl) betulinic acid |
| US11571431B2 (en) * | 2013-12-04 | 2023-02-07 | Galmed Research And Development Ltd | Aramchol salts |
| WO2019204298A1 (en) | 2018-04-17 | 2019-10-24 | Cardurion Pharmaceuticals, Llc | Meglumine salts of thienopyrimidines |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4054656A (en) * | 1975-09-10 | 1977-10-18 | Mead Johnson & Company | Thieno[2,3-d]pyrimidine antiallergic agents |
-
1981
- 1981-08-21 US US06/294,962 patent/US4377583A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-08-12 GR GR69028A patent/GR76250B/el unknown
- 1982-08-18 ZA ZA826019A patent/ZA826019B/xx unknown
- 1982-08-18 JP JP57142228A patent/JPS5843976A/ja active Granted
- 1982-08-19 PT PT75446A patent/PT75446A/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 CA CA000409740A patent/CA1224465A/en not_active Expired
- 1982-08-19 IT IT49006/82A patent/IT1149064B/it active
- 1982-08-19 DK DK372282A patent/DK164059C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 AU AU87430/82A patent/AU558004B2/en not_active Ceased
- 1982-08-20 FR FR8214406A patent/FR2511680B1/fr not_active Expired
- 1982-08-20 FI FI822907A patent/FI74965C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 LU LU84346A patent/LU84346A1/fr unknown
- 1982-08-20 KR KR8203744A patent/KR870001240B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 DE DE19823231103 patent/DE3231103A1/de active Granted
- 1982-08-20 IE IE2017/82A patent/IE53804B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 GB GB08224025A patent/GB2104521B/en not_active Expired
- 1982-08-20 BE BE0/208853A patent/BE894162A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 SE SE8204792A patent/SE453504B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 NL NL8203280A patent/NL8203280A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-08-20 ES ES515156A patent/ES515156A0/es active Granted
- 1982-08-23 CH CH5001/82A patent/CH651569A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 AT AT0318382A patent/AT381314B/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-30 MY MY122/88A patent/MY8800122A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3517709A1 (de) | Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren | |
| DE69218557T2 (de) | Stabile Zusammensetzung die ein Enalapril-Salz enthält, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE1768806A1 (de) | Als Antikoagulans und/oder Lipaemiegegenmittel wirksamer Heparinoid-Komplex | |
| CH651569A5 (de) | N-methyl-d-glucaminsalz von 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno(2,3-d)pyrimidin-2-carbonsaeure. | |
| DE1518764C3 (de) | In der 7-Stellung substituierte S-Phenyl-2-oxo-23-dihydro-lH-1 ^-benzodiazepin-S-carbonsäuresalze und -alkylester | |
| DE1129501B (de) | Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsaeuren | |
| DE1961595A1 (de) | Pyridincarbonylderivate des 7-[Omega(N-Alkylamino)-hydroxyalkyl]-theophyllins und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1620177C3 (de) | N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinocarboxymethyl-tetracyclin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DD253569A5 (de) | Verfahren zur herstellung von basischen zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren | |
| DE829166C (de) | Verfahren zur Herstellung von N-(p-Arsenosobenzyl)-glycinamid und dessen Salzen | |
| JPS595575B2 (ja) | ヒドロキシルアミンの安定化剤 | |
| DE2404931A1 (de) | Psychotonikum | |
| DE2528795A1 (de) | 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido- n-methylisophthalamische saeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende roentgenkontrastmittel | |
| JPS60501594A (ja) | 小粒子の形成 | |
| DE1493894A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ornithinasparaginat | |
| SU1182043A1 (ru) | Способ получени 5-замещенных бензимидазо @ 2,1- @ хиназолинонов-12 | |
| DE2024062C3 (de) | Verfahren zur Abtrennung und Ge winnung von L Lysin | |
| DE915338C (de) | Verfahren zur Herstellung einer wasserloeslichen Theophyllinverbindung | |
| DE974085C (de) | Verfahren zur Herstellung von wasserunloeslichen Dipenicillinsalzen aus Diaminen undPenicillinen | |
| DE2521905A1 (de) | Fumarsaeuresalz des 1-diaethylamino- aethyl-3-(p-methoxybenzyl)-1,2-dihydro- chinoxalin-2-ons, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
| DE1922578C3 (de) | 4,7,10-Trioxatrldecan-1,13-dioyibis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) und dessen Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
| DE2132614A1 (de) | Jodierte N-Acyl-Derivate von aromatischen Amino-Carbonsaeuren | |
| AT207381B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuer Pyrviniumsalze der Pamoinsäure | |
| DE1767212C (de) | Verfahren zur Herstellung injizier barer Arzneimittel | |
| DE1445638C (de) | 9 geschweifte Klammer auf gamma eckige Klammer auf N* (beta hydroxyaryl) piperazino eckige Klammer zu propyl geschweifte Klam mer zu 9,10 dihydro 9,10 athano (1,2) anthra zen und seme Salze, Verfahren zu deren Her stellung und pharmazeutisches Mittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |