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Verfahren zur Herstellung von wasserunlöslichen Dipenicillinsalzen
aus Diaminen und Penicillinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von wasserunlöslichen Aminsalzen des Penicillins.
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Zur Herstellung von Penicillinsuspensionen, die sich für die orale
Applikation eignen, sollen möglichst stabile und geschmacklose Penicillinsalze verwendet
werden. Da ein enger Zusammenhang zwischen dem unangenehmen Geschmack der Penicillinsalze
einerseits und ihrer Wasserlöslichkeit andererseits besteht, ist es zweckmäßig,
für die Herstellung oral zu verabreichender Penicillinsuspensionen wasserunlösliche
kristalline Penicillinsalze zu verwenden. Außerdem haben Penicillinsalze in kristalliner
Form den Vorteil, daß sie sich leichter von der wäßrigen Lösung abtrennen lassen,
wodurch die Herstellung von oral zu verabreichenden Suspensionen mit verbesserten
Eigenschaften und von injizierbaren Penicillinpräparaten technisch einfacher wird.
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Für die als Salzbildungskomponenten verfahrensgemäß verwendeten Aminbasen
dient als Ausgangsverbindung das primäre Amin Dehydroabietylamin, das ein tricyclisches
Ringsystem mit gesättigten und ungesättigten Ringen folgender Formel darstellt:
Dehydroabietylamin wird aus Kolophonium gewonnen und bildet in seiner handelsüblichen
Form eine bernsteinfarbene viskose Flüssigkeit, die in Wasser praktisch unlöslich
ist, sich aber in den meisten organischen Flüssigkeiten löst. Dieses Amin wird als
»Rosin Amin D« in den Handel gebracht und enthält neben dem Dehydroabietylamin kleine
Mengen von Dihydroabietylamin und Tetrahydroabietylamin.
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Erfindungsgemäß werden nun als Salzbildungspartner für die Herstellung
stabiler, wasserunlöslicher Penicillinsalze solche durch zwei Dehydroabietylreste
substituierten Diamine verwendet, welche durch Umsetzung von 2 Mol Dehydroabietylamin
mit I Mol einer aliphatischen Dihalogenverbindung in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, wie Benzol, gebildet werden. Die Dipenicillinsalze dieser so erhältlichen
Dehydroabietylalkylendiaminbasen sind in Wasser verhältnismäßig schwer löslich,
haben außerordentlich hohe Schmelzpunkte und sind über längere Zeiträume hinweg
beständig. So sind z. B. die Dipenicillinsalze des N, N'-Bis-dehyrroabietylalkylendiamins
mit niedrig molekularen Alkylgruppen nahezu halb so löslich wie die schwerlöslichsten
der bisher bekannten Alkylendiamin-Dipenicillinsalze.
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Nach einer der Herstellungsmethoden für die erfindungsgemäß verwendeten
Diaminbasen werden 2 Mol Dehydroabietylamin mit I Mol eines Alkylendihalogenids,
z. B. Äthylendibromid, behandelt, und zwar so, daß man das Dehydroabietylamin in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, auflöst und die Mischung zur Bildung
des Alkylendiamins unter Rückfluß erhitzt. Man kann aber auch das Dehydroabietylamin
mit einem Disulfat oder Disulfonat einer aliphatischen Verbindung, beispielsweise
mit Athylendi-ptoluolsulfonat, umsetzen.
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Zur Herstellung der unlöslichen Dipenicillinsalze mit den vorstehend
angeführten Diaminbasen wird so verfahren, daß man die Diaminbasen, deren saure'
oder quaternäre Salze in einem geeigneten Lösungsmittel mit überschüssigem Penicillin
versetzt. Das Lösungsmittel kann aus einer Mischung von Wasser und organischem Lösungsmittel
oder nur aus Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äther, Chloroform
und/oder Dimethylformamid, bestehen. Zur Herstellung der Lösungen des Diamins können
dessen Salze, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie das Hydrochlorid
oder Hydrobromid, sein Acetat oder andere Salze, verwendet werden. Wird Wasser allein
als Lösungsmittel benutzt, so verwendet man vorzugsweise das Acetat oder solche
Salze, die in Wasser leichter löslich sind.
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In jedem Fall muß die Löslichkeit des Diaminsalzes, wie die des Penicillinsalzes
in dem Lösungsmittel größer sein als die des Diamin-Dipenicillinsalzes. Es sind
schon Penicillinsalze des »eosin Amin D« - das sind Penicillinsalze des Dehydroabietylamins,
die noch Dihydro und Tetrahydroabietylaminpenicillinsalze enthalten (vgl. USA.-Patentschrilt
2 585 436) - und Penicillinsalze von N, N'-disubstituierten Alkylendiaminen, beispielsweise
des Dibenzyläthylendiamins (vgl. Antibiotics and Chemotherapy> Bd. I (I95I),
S. 49I bis 498), bekanntgeworden. Beide Penicillinsalztypen weisen jedoch in wäßriger
Suspension eine so geringe Stabilität auf, daß sie in dieser Form nicht in den Handel
gebracht werden können.
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So zeigt das »Rosin Amin D«-Penicillinsalz schon nach einer Lagerzeit
von 3 Wochen bei Raumtemperatur eine Verfärbung und Aktivitätsabnahme. Außerdem
besitzt es einen sehr unangenehmen Geschmack, der es für orale Verwendungszwecke
von vornherein ungeeignet macht. Das Penicillinsalz des Dibenzyläthylendiamins hat
zwar einer" besseren Geschmack als das Penicillinsalz des »Rosin Amin D<r, jedoch
bei einer Lagerzeit von 6 Monaten bei Raumtemperatur weist es eine Verfärbung auf,
die das Anzeichen für eine Zersetzung ist.
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Das gemäß Erfindung gewonnene Penicillinsalz des N, N'-Bis-(dehydroabietyl)-äthylendiamins
ist dagegen beiden Penicillinsalztypen in wäßriger Suspension so. wohl im Geschmack
als auch in der Stabilität weit überlegen So zeigt es auch nach einer Lagerzeit
von 6 A ! Monaten bei Raumtemperatur keine Verfärbung, und be 400 treten erst nach
einer Lagerzeit von 6 Monaten die ersten Anzeichen einer Verfärbung auf, während
sich das Dibenzyläthylendiaminpenicillin salz unter diesen Bedingungen bereits nach
I Monat verfärbt.
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Beispiel a) N, N'-Bis-(dehydtoabletl)-äthylendiamin
57,3 g Dehydroabietylamin werden in 250 ccm wasserfreiem Benzol
aufgelöst und 6,2 g Äthylendibromid der Aminlösung zugefügt. Die Mischung wird I6
Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, und anschließend werden 3/4 des Lösungsmittels
abgedampft. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wird der viskose Rückstand mit einer
4001,igen Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht und das erhaltene freie
Diamin zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt und auf
dem Dampfbad konzentriert. Der dabei erhaltene viskose Rückstand wird zur Entfernung
von überschüssigem Dehydroabietylamin einer fraktionierten Destillation unterworfen,
wobei als Rückstand das höhersiedende Diamin verbleibt, das nach dem Abkühlen ein
sehr viskoses bernsteinfarbiges Öl darstellt. Dieses Öl löst man in wasserfreiem
Äther, entfernt geringe Mengen des gebildeten quaternären Salzes durch Filtration,
fügt überschüssigen Chlorwasserstoff in Äther hinzu, wobei das Dihydrochloridsalz
des N,N'-Bis- (dehydroabietyl)-äthylendiamins als ein gelatinöser weißer Feststoff
ausfällt. Bei der Umkristallisation aus Methanol wird eine feste Substanz mit einem
Schmelzpunkt von 295 bis 297" erhalten. Die chemische Analyse dieser Verbindung
ergab folgende Werte: 73,50 0/o C, 9,88 0in H und 4,04 0!o N. Für das Dihydrochloridmonohydratsalz
des N,N'-Bis- (dehydroabietyl) -äthylendiamins mit einer Bruttoformel von C42H64N2.
2HCl 2HC1H20 wurden folgende Werte berechnet: 7333 01c C, 9,96 0/o H und 4,07010
N. b) N, N' -Bis- (dehydroabietyl) - äthylendiamin - dibenzylpenicillin
2 g N, N'-Bis-(dehydroabietyl)-äthylendiamin werden in 50 ccm warmem Methanol aufgelöst.
Dann stellt man eine Penicillinlösung her, indem man 2,2 g Kalium-Penicillin-G in
5 ccm Wasser auflöst und diese Lösung mit Methanol auf 50 ccm auffüllt, und fügt
die N, N'-Bis- (dehydroabietyl) -äthylendiamin-Lösung zu der Penicillinlösung. Beim
Stehen setzt die Kristallisation ein. Man füllt die erhaltene Mischung mit Wasser
auf 200 ccm auf und kühlt sie, um die Kristallisation zu vervollständigen. Die Kristalle
werden abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das
hierbei erhaltene Produkt hat die empirische Formel C74H1N8 - O8S2, woraus sich
ein Gehalt von 70,22 0in C, 7, 95°/0 H und 6,64 0in N errechnet. Die chemische Analyse
dieses Dipenicillinsalzes ergibt aber folgende Zahlen: 69,91 0/o C, 8,34 0/o H und
6,7401o N, so daß das Salz wahrscheinlich als Hydrat vorliegt.
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Die Löslichkeit des obengenannten Salzes in Wasser bei Raumtemperatur
(25°) beträgt, wenn die Bestimmung mit Feststoffen durchgeführt wurde, o,og mg/ccm
und wenn die Bestimmung auf mikrobiologischem Wege erfolgte 80 bis 100 Einheiten/ccm.
Die berechnete Aktivität des wasserfreien Salzes beträgt 939 Einheitenlrng. Der
durchgeführte mikrobiologische Versuch ergab, daß die Aktivität des obengenannten
Produktes nahezu mit der berechneten Aktivität übereinstimmt. Der Schmelzpunkt des
Produktes beträgt nach Fisher-Johns I6I bis I63".
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An Stelle des im Abschnitt b) dieses Beispiels verwendeten Methanols
können auch andere Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Äthanol oder
Aceton oder deren Mischungen, verwendet werden. So kann das Methanol durch eine
Mischung von gleichen Teilen Methanol und Dimethylformamid ersetzt werden. Das Dipenicillinsalz
kann auch in Gegenwart anderer Lösungsmittel, wie Diäthyläther, n-Butanol, Essigester
oder Amylacetat, hergestellt werden, indem man die freie Base mit der freien Penicillinsäure
an Stelle der Salze miteinander umsetzt.
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Oral zu verabreichende Suspensionen der erfindungsgemäß hergestellten
Penicillinsalze werden in an sich üblicher Weise hergestellt, indem man das feinteilige
unlösliche Penicillinsalz in einer wäßrigen Lösung, beispielsweise einem Zuckersirup,
oder in einem nicht wäßrigen Trägermittel, wie Glycerin oder anderen pharmazeutischen
Glykolen, oder in einer Mischung von wäßrigen und nicht wäßrigen Trägermitteln suspendiert.
Gewöhnlich werden geringe Mengen eines Suspensionsmittels, wie Carboxymethylcellulose,
eine bakteriostatische Verbindung in den üblichen Mengenverhältnissen und gegebenenfalls
geeignete Färbe- und Aromastoffe dem Suspensionsmedium einverleibt.
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Die erfindungsgemäß hergestellten unlöslichen Penicillinsalze eignen
sich auch zur Herstellung von Penicillinsuspensionen für intramuskuläre Injektion.
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Zu diesem Zweck können sie entweder allein oder in
Kombination
mit schwer oder leicht wasserlöslichen Penicillinsalzen,wieDibenzyläthylendiamindipenicillin,
Procainpenicillin oder Kaliumpenicillin, verwendet werden. Auf Grund der nicht toxischen
Eigenschaften dieser Salze und infolge Fehlens jeglicher Reizwirkungen bei intramuskulären
Injektionen können die erfindungsgemäß hergestellten Salze auch zur Erzeugung eines
über längere Zeiträume hinweg anhaltenden Penicillinblutspiegels chemotherapeutisch
verwendet werden.
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Diese injizierbaren Suspensionen der erfindungsgemäß hergestellten
unlöslichen Penicillinsalze werden in der üblichen Weise hergestellt, indem man
die gewünschte Dipenicillinsalzmenge mit einem wäßrigen Trägermittel, welches ein
Suspensionsmittel, beispielsweise Carboxymethylcellulose, ein Netzmittel, einen
Puffer und ein bakteriostatisches Mittel enthalten kann, vermischt.
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Wenn auch die Erfindung am Beispiel der Bildung unlöslicher Dipenicillin-G-Salze
erläutert wurde, so können aus den erfindungsgemäß verwendeten Diaminen und Penicillin
0, Penicillin F, Penicillin X, Penicillin K und den biosynthetischen Penicillinen
ebenfalls unlösliche Dipenicillinsalze hergestellt werden.
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Unter der Bezeichnung » unlösliche Penicillinsalze« sollen Penicillinsalze
des beschriebenen Typs verstanden werden, deren Löslichkeit bei der Bestimmung mit
mikrobiologischen Standardmethoden nicht mehr als 200 Einheiten Penicillin pro ccm
beträgt.
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Während zur Herstellung der Diamine des Dehydroabietylamins vorzugsweise
Äthylenabkömmlinge verwendet werden, können an deren Stelle auch Diamine verwendet
werden, bei denen die Dehydroabietylaminreste an andere niedere Alkylengruppen mit
2 bis 8 C-Atomen im Molekül gebunden sind.
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I. Verfahren zur Herstellung von wasserunlöslichen Dipenicillinsalzen
aus Diaminen und Penicillinen, dadurch gekennzeichnet, daß in einem Lösungsmedium
ein Diamin des Kolophoniums vorzugsweise N, N'-Bis-(dehydroabietyl) -alkylendiamin,
N, N'-Bis- (dihydroabietyl) -alkylendiamin oder N, N' - Bis - (tetrahydroabietyl)
- alkylendiamin und eine Penicillinverbindung mit einer zur Salzbildung befähigten
Gruppe zu dem entsprechenden Dipenicillinsalz umgesetzt werden und dieses gegebenenfalls
mit Wasser ausgefällt wird.