DE974085C - Verfahren zur Herstellung von wasserunloeslichen Dipenicillinsalzen aus Diaminen undPenicillinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von wasserunlöslichen Dipenicillinsalzen aus Diaminen und Penicillinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wasserunlöslichen Aminsalzen des Penicillins.
• Zur Herstellung von Penicillinsuspensionen, die sich für die orale Applikation eignen, sollen möglichst stabile und geschmacklose Penicillinsalze verwendet werden. Da ein enger Zusammenhang zwischen dem unangenehmen Geschmack der Penicillinsalze einerseits und ihrer Wasserlöslichkeit andererseits besteht, ist es zweckmäßig, für die Herstellung oral zu verabreichender Penicillinsuspensionen wasserunlösliche kristalline Penicillinsalze zu verwenden. Außerdem haben Penicillinsalze in kristalliner Form den Vorteil, daß sie sich leichter von der wäßrigen Lösung abtrennen lassen, wodurch die Herstellung von oral zu verabreichenden Suspensionen mit verbesserten Eigenschaften und von injizierbaren Penicillinpräparaten technisch einfacher wird.
• Für die als Salzbildungskomponenten verfahrensgemäß verwendeten Aminbasen dient als Ausgangsverbindung das primäre Amin Dehydroabietylamin, das ein tricyclisches Ringsystem mit gesättigten und ungesättigten Ringen folgender Formel darstellt: Dehydroabietylamin wird aus Kolophonium gewonnen und bildet in seiner handelsüblichen Form eine bernsteinfarbene viskose Flüssigkeit, die in Wasser praktisch unlöslich ist, sich aber in den meisten organischen Flüssigkeiten löst. Dieses Amin wird als »Rosin Amin D« in den Handel gebracht und enthält neben dem Dehydroabietylamin kleine Mengen von Dihydroabietylamin und Tetrahydroabietylamin.
• Erfindungsgemäß werden nun als Salzbildungspartner für die Herstellung stabiler, wasserunlöslicher Penicillinsalze solche durch zwei Dehydroabietylreste substituierten Diamine verwendet, welche durch Umsetzung von 2 Mol Dehydroabietylamin mit I Mol einer aliphatischen Dihalogenverbindung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, gebildet werden. Die Dipenicillinsalze dieser so erhältlichen Dehydroabietylalkylendiaminbasen sind in Wasser verhältnismäßig schwer löslich, haben außerordentlich hohe Schmelzpunkte und sind über längere Zeiträume hinweg beständig. So sind z. B. die Dipenicillinsalze des N, N'-Bis-dehyrroabietylalkylendiamins mit niedrig molekularen Alkylgruppen nahezu halb so löslich wie die schwerlöslichsten der bisher bekannten Alkylendiamin-Dipenicillinsalze.
• Nach einer der Herstellungsmethoden für die erfindungsgemäß verwendeten Diaminbasen werden 2 Mol Dehydroabietylamin mit I Mol eines Alkylendihalogenids, z. B. Äthylendibromid, behandelt, und zwar so, daß man das Dehydroabietylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, auflöst und die Mischung zur Bildung des Alkylendiamins unter Rückfluß erhitzt. Man kann aber auch das Dehydroabietylamin mit einem Disulfat oder Disulfonat einer aliphatischen Verbindung, beispielsweise mit Athylendi-ptoluolsulfonat, umsetzen.
• Zur Herstellung der unlöslichen Dipenicillinsalze mit den vorstehend angeführten Diaminbasen wird so verfahren, daß man die Diaminbasen, deren saure' oder quaternäre Salze in einem geeigneten Lösungsmittel mit überschüssigem Penicillin versetzt. Das Lösungsmittel kann aus einer Mischung von Wasser und organischem Lösungsmittel oder nur aus Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äther, Chloroform und/oder Dimethylformamid, bestehen. Zur Herstellung der Lösungen des Diamins können dessen Salze, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie das Hydrochlorid oder Hydrobromid, sein Acetat oder andere Salze, verwendet werden. Wird Wasser allein als Lösungsmittel benutzt, so verwendet man vorzugsweise das Acetat oder solche Salze, die in Wasser leichter löslich sind.
• In jedem Fall muß die Löslichkeit des Diaminsalzes, wie die des Penicillinsalzes in dem Lösungsmittel größer sein als die des Diamin-Dipenicillinsalzes. Es sind schon Penicillinsalze des »eosin Amin D« - das sind Penicillinsalze des Dehydroabietylamins, die noch Dihydro und Tetrahydroabietylaminpenicillinsalze enthalten (vgl. USA.-Patentschrilt 2 585 436) - und Penicillinsalze von N, N'-disubstituierten Alkylendiaminen, beispielsweise des Dibenzyläthylendiamins (vgl. Antibiotics and Chemotherapy> Bd. I (I95I), S. 49I bis 498), bekanntgeworden. Beide Penicillinsalztypen weisen jedoch in wäßriger Suspension eine so geringe Stabilität auf, daß sie in dieser Form nicht in den Handel gebracht werden können.
• So zeigt das »Rosin Amin D«-Penicillinsalz schon nach einer Lagerzeit von 3 Wochen bei Raumtemperatur eine Verfärbung und Aktivitätsabnahme. Außerdem besitzt es einen sehr unangenehmen Geschmack, der es für orale Verwendungszwecke von vornherein ungeeignet macht. Das Penicillinsalz des Dibenzyläthylendiamins hat zwar einer" besseren Geschmack als das Penicillinsalz des »Rosin Amin D<r, jedoch bei einer Lagerzeit von 6 Monaten bei Raumtemperatur weist es eine Verfärbung auf, die das Anzeichen für eine Zersetzung ist.
• Das gemäß Erfindung gewonnene Penicillinsalz des N, N'-Bis-(dehydroabietyl)-äthylendiamins ist dagegen beiden Penicillinsalztypen in wäßriger Suspension so. wohl im Geschmack als auch in der Stabilität weit überlegen So zeigt es auch nach einer Lagerzeit von 6 A ! Monaten bei Raumtemperatur keine Verfärbung, und be 400 treten erst nach einer Lagerzeit von 6 Monaten die ersten Anzeichen einer Verfärbung auf, während sich das Dibenzyläthylendiaminpenicillin salz unter diesen Bedingungen bereits nach I Monat verfärbt.
• Beispiel a) N, N'-Bis-(dehydtoabletl)-äthylendiamin 57,3 g Dehydroabietylamin werden in 250 ccm wasserfreiem Benzol aufgelöst und 6,2 g Äthylendibromid der Aminlösung zugefügt. Die Mischung wird I6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, und anschließend werden 3/4 des Lösungsmittels abgedampft. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wird der viskose Rückstand mit einer 4001,igen Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht und das erhaltene freie Diamin zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt und auf dem Dampfbad konzentriert. Der dabei erhaltene viskose Rückstand wird zur Entfernung von überschüssigem Dehydroabietylamin einer fraktionierten Destillation unterworfen, wobei als Rückstand das höhersiedende Diamin verbleibt, das nach dem Abkühlen ein sehr viskoses bernsteinfarbiges Öl darstellt. Dieses Öl löst man in wasserfreiem Äther, entfernt geringe Mengen des gebildeten quaternären Salzes durch Filtration, fügt überschüssigen Chlorwasserstoff in Äther hinzu, wobei das Dihydrochloridsalz des N,N'-Bis- (dehydroabietyl)-äthylendiamins als ein gelatinöser weißer Feststoff ausfällt. Bei der Umkristallisation aus Methanol wird eine feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 295 bis 297" erhalten. Die chemische Analyse dieser Verbindung ergab folgende Werte: 73,50 0/o C, 9,88 0in H und 4,04 0!o N. Für das Dihydrochloridmonohydratsalz des N,N'-Bis- (dehydroabietyl) -äthylendiamins mit einer Bruttoformel von C42H64N2. 2HCl 2HC1H20 wurden folgende Werte berechnet: 7333 01c C, 9,96 0/o H und 4,07010 N. b) N, N' -Bis- (dehydroabietyl) - äthylendiamin - dibenzylpenicillin 2 g N, N'-Bis-(dehydroabietyl)-äthylendiamin werden in 50 ccm warmem Methanol aufgelöst. Dann stellt man eine Penicillinlösung her, indem man 2,2 g Kalium-Penicillin-G in 5 ccm Wasser auflöst und diese Lösung mit Methanol auf 50 ccm auffüllt, und fügt die N, N'-Bis- (dehydroabietyl) -äthylendiamin-Lösung zu der Penicillinlösung. Beim Stehen setzt die Kristallisation ein. Man füllt die erhaltene Mischung mit Wasser auf 200 ccm auf und kühlt sie, um die Kristallisation zu vervollständigen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das hierbei erhaltene Produkt hat die empirische Formel C74H1N8 - O8S2, woraus sich ein Gehalt von 70,22 0in C, 7, 95°/0 H und 6,64 0in N errechnet. Die chemische Analyse dieses Dipenicillinsalzes ergibt aber folgende Zahlen: 69,91 0/o C, 8,34 0/o H und 6,7401o N, so daß das Salz wahrscheinlich als Hydrat vorliegt.
• Die Löslichkeit des obengenannten Salzes in Wasser bei Raumtemperatur (25°) beträgt, wenn die Bestimmung mit Feststoffen durchgeführt wurde, o,og mg/ccm und wenn die Bestimmung auf mikrobiologischem Wege erfolgte 80 bis 100 Einheiten/ccm. Die berechnete Aktivität des wasserfreien Salzes beträgt 939 Einheitenlrng. Der durchgeführte mikrobiologische Versuch ergab, daß die Aktivität des obengenannten Produktes nahezu mit der berechneten Aktivität übereinstimmt. Der Schmelzpunkt des Produktes beträgt nach Fisher-Johns I6I bis I63".
• An Stelle des im Abschnitt b) dieses Beispiels verwendeten Methanols können auch andere Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Äthanol oder Aceton oder deren Mischungen, verwendet werden. So kann das Methanol durch eine Mischung von gleichen Teilen Methanol und Dimethylformamid ersetzt werden. Das Dipenicillinsalz kann auch in Gegenwart anderer Lösungsmittel, wie Diäthyläther, n-Butanol, Essigester oder Amylacetat, hergestellt werden, indem man die freie Base mit der freien Penicillinsäure an Stelle der Salze miteinander umsetzt.
• Oral zu verabreichende Suspensionen der erfindungsgemäß hergestellten Penicillinsalze werden in an sich üblicher Weise hergestellt, indem man das feinteilige unlösliche Penicillinsalz in einer wäßrigen Lösung, beispielsweise einem Zuckersirup, oder in einem nicht wäßrigen Trägermittel, wie Glycerin oder anderen pharmazeutischen Glykolen, oder in einer Mischung von wäßrigen und nicht wäßrigen Trägermitteln suspendiert. Gewöhnlich werden geringe Mengen eines Suspensionsmittels, wie Carboxymethylcellulose, eine bakteriostatische Verbindung in den üblichen Mengenverhältnissen und gegebenenfalls geeignete Färbe- und Aromastoffe dem Suspensionsmedium einverleibt.
• Die erfindungsgemäß hergestellten unlöslichen Penicillinsalze eignen sich auch zur Herstellung von Penicillinsuspensionen für intramuskuläre Injektion.
• Zu diesem Zweck können sie entweder allein oder in Kombination mit schwer oder leicht wasserlöslichen Penicillinsalzen,wieDibenzyläthylendiamindipenicillin, Procainpenicillin oder Kaliumpenicillin, verwendet werden. Auf Grund der nicht toxischen Eigenschaften dieser Salze und infolge Fehlens jeglicher Reizwirkungen bei intramuskulären Injektionen können die erfindungsgemäß hergestellten Salze auch zur Erzeugung eines über längere Zeiträume hinweg anhaltenden Penicillinblutspiegels chemotherapeutisch verwendet werden.
• Diese injizierbaren Suspensionen der erfindungsgemäß hergestellten unlöslichen Penicillinsalze werden in der üblichen Weise hergestellt, indem man die gewünschte Dipenicillinsalzmenge mit einem wäßrigen Trägermittel, welches ein Suspensionsmittel, beispielsweise Carboxymethylcellulose, ein Netzmittel, einen Puffer und ein bakteriostatisches Mittel enthalten kann, vermischt.
• Wenn auch die Erfindung am Beispiel der Bildung unlöslicher Dipenicillin-G-Salze erläutert wurde, so können aus den erfindungsgemäß verwendeten Diaminen und Penicillin 0, Penicillin F, Penicillin X, Penicillin K und den biosynthetischen Penicillinen ebenfalls unlösliche Dipenicillinsalze hergestellt werden.
• Unter der Bezeichnung » unlösliche Penicillinsalze« sollen Penicillinsalze des beschriebenen Typs verstanden werden, deren Löslichkeit bei der Bestimmung mit mikrobiologischen Standardmethoden nicht mehr als 200 Einheiten Penicillin pro ccm beträgt.
• Während zur Herstellung der Diamine des Dehydroabietylamins vorzugsweise Äthylenabkömmlinge verwendet werden, können an deren Stelle auch Diamine verwendet werden, bei denen die Dehydroabietylaminreste an andere niedere Alkylengruppen mit 2 bis 8 C-Atomen im Molekül gebunden sind.
• I. Verfahren zur Herstellung von wasserunlöslichen Dipenicillinsalzen aus Diaminen und Penicillinen, dadurch gekennzeichnet, daß in einem Lösungsmedium ein Diamin des Kolophoniums vorzugsweise N, N'-Bis-(dehydroabietyl) -alkylendiamin, N, N'-Bis- (dihydroabietyl) -alkylendiamin oder N, N' - Bis - (tetrahydroabietyl) - alkylendiamin und eine Penicillinverbindung mit einer zur Salzbildung befähigten Gruppe zu dem entsprechenden Dipenicillinsalz umgesetzt werden und dieses gegebenenfalls mit Wasser ausgefällt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß getrennt hergestellte Lösungen der Diamin- und der Penicillin-Komponente zusammengegeben werden.

   3. Verfahren nach Anspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmedium ein oxganisches Lösungsmittel, wie Methylalkohol, Essigester oder Amylacetat, verwendet wird.

   4. Verfahren nach Anspruch I bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindungen N, N' -Bis- (dehydroabietyl)-äthylendiamin, N, N' -Bis- (dihydroabietyl)- äthylendiamin oder N, N'-Bis- (tetrahydroabietyl) -äthylendiamin verwendet werden.

   In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2 585 436, 2 627 49I ; Antibiotics and Chemotherapy, Brd. 1 (I95I), S. 491 bis 498; Antibiotic Medicine, Bd. I (I955), S. I36 und 388ff.