DE2043817B2 - M-Dihydro-S-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung antibakterieller Erkrankungen - Google Patents

M-Dihydro-S-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung antibakterieller Erkrankungen

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Description

in der
X' die Hydroxy-, Methoxy-, Chloracetoxy- oder die Methylmercaptogruppe bedeutet oder ein Chloratom ist,
sowie deren Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprach !,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Cyclopentanochinolonderivat der allgemeinen Formel II
CO2Y'
(H)
in der
Y' eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
X' — CH, — CH2
(III)
in der
X' die oben angegebene Bedeutung hat und Z einen reaktiven Rest darstellt,
umsetzt, die gegebenenfalls veresterte 3-Carboxygruppe basisch hydrolysiert und/oder den Substituenten X' chemisch verändert, sowie gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Γ durch Umsetzen mit pharmakologisch unbedenklichen Basen in die Salze überführt 3. Verwendung von Cyclopentanochinolonderivaten der allgemeinen Formel I und deren physiologisch unbedenklichen Salzen bei der Bekämpfung antibakterieller Erkrankungen.
Gegenstand der DE-PS 17 70 951 sind Cycloalkanochinolonderivate der allgemeinen Formel 1
R.
y /
OY
(I)
R X in welcher einer der Reste Ri und H? ein Wasserstoff-
atom bedeutet, während der andere der Reste Ri und R2
zusammen mit Rj einen 1,3-Propy|enrest bildet,
X ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe
und
Y eine Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe
bedeutet,
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
Ein weiterer Gegenstand der DE-PS 17 70 951 sind Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoffe und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Es wurde nun gefunden, daß eine Reihe von neuen Cycloalkanochinolonderivaten, die von der allgemeinen Formel des Patents 17 70951 nicht mehr unmittelbar umfaßt werden, in denen aber lediglich der Rest X zusätzlich substituiert ist und wobei Y immer eine Hydroxygruppe darstellt, in vitro und in vivo ebenfalls eine überraschend hohe und teilweise sog?r überlegene antimikrobielle Wirkung besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel Γ
CO2H
CH2-CH2-X'
in der
X' die Hydroxy-, Methoxy-, Chloracetoxy- oder die Methylmercaptogruppe bedeutet oder ein Chloratom ist,
deren pharmakologisch unbedenklichen Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung antibakterieller Erkrankungen.
Die erfindun^sgemäßen Cycloalkanochinolonderivate werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise Cycloalkanochinolone der allgemeinen Formel U
CO2Y'
vi in der
Y' eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe darstellt, mit Verbindungen der Formel III
X'- CH2- CH2- Z
in der
X' die oben angegebene Bedeutung hat und Z einen reaktiven Rest darstellt,
umsetzt, die gegebenenfalls veresterte 3-Carboxygruppe basisch hydrolysiert und/oder den Substituenten X' in an sich bekannter Weise chemisch verändert, sowie gegebenenfalls die Verbindungen Γ durch Umsetzen mit pharmakologisch unbedenklichen Basen in die Salze überführt.
Für die N-Alkylierung der Verbindungen Il mit den reaktiven Substanzen III kommen insbesondere die Verbindungen infrage. in denen Z einen Halogenid-
bzw. Sulfonsäurerest bedeutet Ebenfalls geeignet sind natürlich die symmetrischen Ester der Schwefelsäure, Für die Einführung von 0-Hydroxy-aIkyl-Substituenten sind weiterhin die entsprechenden Epoxyde brauchbar.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem höher siedenden, inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid unter Zusatz einer schwachen Base zum Abfangen der freiwerdenden Säure.
Eine Reihe von Substituenten der N-Alkylgruppe läßt sich besonders günstig nachträglich umwandeln. So kann z. B. ein Hydroxysubstituent mit einem reaktiven Säurederivat acyliert werden. Als reaktives Derivat kommen dafür insbesondere die Anhydride und Halogenide infrage, die bevorzugt in inerten Lösungsmitteln unter Zusatz einer schwachen Base mit der Hydroxyverbindung zur Reaktion gebracht werden. Durch Umsetzen mit Halogenwasserstoffgas kann die Hydroxygruppe weiterhin in das entsprechende Halogenderivat überführt werden, wobei das entstehende Wasser vorzugsweise durch azeotrope Destillation abgetrennt wird Stärkere Alkylierungsmittel, wie z. B. Aikyihalogenide oder Alkylsulfonate, überführen die Hydroxy- oder Mercaptosubstituenten in die Alkoxy- oder Alkylmercaptosubstituenten. Andererseits ist eine Abspaltung eines Alkoxy- oder Aralkoxysubstituenten durch Kochen mit Halogenwasserstoffsäure möglich, ohne daß dabei das übrige Molekülgerüst merklich angegriffen wird. Ferner kann die Halogenalkylgruppe durch Umsetzen mit dem Alkalisalz eines Mercaptans in einen Alkyl- oder Arylmercaptorest verwendet werden, jo Die Alkylsulfonylgruppe wird z. B. durch Oxydation aus der Alkyl-merctjiioverbindung erhalten, wobei z. B. Kaliumpermanganat oder Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel dienen können.
Als pharmakologisch unbedenkliche Basen zur v> Herstellung der erfindungsgemäßerr Salze der Verbindungen Γ kommen z. B. die Alkali-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumhydroxyde oder -carbonate infrage.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich sowohl in vitro als auch in vivo durch eine überraschend hohe
Tabelle 1 Bakteriostatische Wirkung in vitro
antibakterielle Aktivität aus und hemmen in geringen Konzentrationen das Wachstum von vielen gramnegativen und gram-positiven Mikroorganismen, wie z. B. Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Streptococcus pyogenes und Pseudomonas aeruginosa, welche als Erreger von Harnweginfektionen bekannt sind. Da die Substanzen der allgemeinen Formel Γ eine überraschend gute antibakterielle Wirkung auch im Urin entfalten, sind sie insbesondere zur Behandlung von Harnweginfektionen geeignet.
Einige erfindungsgemäße Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer antibakteriellen Wirksamkeit mit dem bekannten, in gleicher Weise wirksamen N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-1 -amino-hydantoin verglichen.
I = l-TJ-Hydroxy-äthyI]-l,4-dihydro-3-carboxy-
cyclopentano-fhj-chinolon-^) II = l-l^-Methoxyäthylj-l^-dihydro-a-carboxycyclopentano-fhj-chinolon-^)
III = l-fß-Chlor-äthyli-l^-dihydro-a-carboxy-cyclo-
pentano-(h)-chinolon-(4)
IV = l-rj-(Chloracetoxy)-äthyl]-l,4-dihydro-3-carb-
oxy-cyclopentano-fhj-chinolon-^j V = l-r3-Methylmercapto-äthyl]-l,4-dihydro-
3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) A = N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-l-amino-hydantoin
Die Prüfung der Substanzen wurde im üblichen Reihenverdünnungstest mit flüssigem Nährmedium durchgeführt Die Cyclopentanochinolon-Verbindungen wurden mit Hilfe lösungsvermittelnder organischer Lösungsmittel in wäßrige Lösung gebracht Bei jedem einzelnen Versuch wurde durch parallellaufende Kontrollverdünnungsreihen eine germistatische Eigenwirkung der organischen Lösungsmittel ausgeschlossen. Diese Kontrollverdünnungsreihen enthielten dieselben Lösungsmittelkonzentrationen wie die eigentlichen Versuchsreihen, jedoch keine Cyclopentanochinolon-Verbindungen. Die in den Tabellen genannte germistatische Minimalkonzentration ist die niedrigste Konzentration der geprüften Verbindungen, die jeweils das Bakterienwachstum vollständig unterdrückte.
Keimart
{ ) Keimstamm
Absolut germistatische Minimalkonzentration ^g I II III IV
Staphylococcus aureus (103) Escherichia coli (106) Proteus vulgaris (206) Pseudomonas aeruginosa (195)
2 16 2 8 1 8
0,62 0,5 0,125 0,25 0,125 4
0,125 0,5 0,031 0,25 0,062 128
>64 >64 8 >64 > 16 > 128
Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich wird, sind die neuen Cyclopentanochinolonderivate hinsichtlich ihrer germistatischen Wirksamkeit dem Handelsprodukt A überlegen. Besonders ins Auge fallend ist die hohe Wirksamkeit der neuen Verbindungen gegenüber Proteus vulgaris. Dieser Befund ist um so überraschender, als die meisten bekannten Chemotherapeutika und Antibiotica gegen diese Mikroorganismen wenig oder gar nicht wirksam sind.
Zufolge dieser Eigenschaften der neuen Cyclopcntanochinolon-Verbindungen stellen diese eine wertvolle Bereicherung des Ar/.neimiüelschatzes dar, da mit ihnen eine zuverlässige Bekämpfung der durch die genannten Mikroorganismen hervorgerufenen, sonst schwer heilbaren Harnweg-Infektionen durchgeführt werden kann.
Tabelle 2
Bakteriostatische Maximalverdünnung des Urins gegen Escherichia coli umgerechnet auf 50 ml (75 ml) Urin pro 22 Stunden nach 20 mg Substanz pro Kilogramm Körpergewicht bei 6 (9) Ratten. Jeder Wert stammt aus einem Versuch
! 11 III IV V A
1 :3U8 I :229 I : 1040 1:316 I :252 1 :19
Tabelle 2 zeigt die bakteriostatische Wirkung des Urins bei der Ratte nach oraler Gabe der Cyclopentanochinolonderivate. Wie ersichtlich, besitzen die neuen Verbindungen eine erheblich bessere Wirkung im Urin als das bekannte Handelsprodukt A, so daß sie zur Behandlung von Infektionen des Harntrakts besonders geeignet sind.
Die Toxizität der nsuen Cyclopentanochinolonderivate ist beträchtlich geringer als diejenige der bekannten Vergleichsbindung. In der folgenden Tabelle sind die Daten von drei charakteristischen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung den Daten der bekannten Verbindung A gegenübergestellt
Tabelle 3
Akute orale Toxizität an der Maus
Substanz
DL50 (mg/kg)
II
III
A
4545
>5000
>5000
250 mit einer Mischung aus 115 ml 2 η-Natronlauge und 28 ml Dioxan zum Rückflußsieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 5 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und die abgeschiedene Carbonsäure abfiltrien und getrocknet. Man erhält 7,0 g l-fJ?-Methoxyäthyl]-1 ^-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-ihJ-chinolon-(4). Umkristallisation kann aus Dimethylsulfoxyd erfolgen. Die Verbindung hat dann einen Fp. = 222 bis 226° C.
Beispiel2
l-fJi-Hydroxy-äthylj-l^-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)
Variante a)
2,5 g 1 -fJJ-Methoxyäthyl]-1 ^-dihydro-S-carboxy-
Die Substanzen I und ihre Salze können in Lösung, Suspension oder in fester Form enteral und parenteral appliziert werden.
Bevorzugt werden sie in Form von Tabletten oder Dragees mit einem Wirkstoffgehalt von 100—500 mg pro Tablette verabfolgt Die Tabletten können dabei weitere feste Trägerstoffe, wie Stärke, Lactose, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren, Magnesiumstearat, Gelatine, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol) und gegebenenfalls Geschmacks- und Farbstoffe, enthalten.
Suspensionen werden vorzugsweise mit einem Wirkstoffgehalt von 20—100 mg/ml und Wasser als Lösungsmittel appliziert Zur Stabilisierung der Suspension werden hochmolekulare, wasserlösliche Stoffe, wie Celluloseäther oder Polyäthylenoxyd zugegeben. Ferner können Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Aromen und Farbstoffe zugesetzt werden.
Für Injektionslösungen werden bevorzugt die besser löslichen Salze der Verbindungen Γ in wäßriger Lösung in Mengen von 10—100 mg/Dosis verwendet. Solche Injektionslösungen enthalten ferner die üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler, Puffer und Mannit oder Natriumchlorid in der zur Erzeugung einer isotonischen Lösung notwendigen Menge.
In den nachstehenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.
Beispiel 1
1 -[0-Methoxyäthyl]-1 ^-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)
14,48 g 3-Carbäthoxy-4-hydrcxy-cyclopentano-(h)-chinolin, 59,2 g Kaliumcarbonat und 5,64 g Kaliumjodid werden in 145 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren bei 100— 110°C eine Mischung von 4OgI-Chlor-2-methoxyäthan und 128 ml Dimethylformamid innerhalb von 7 Stunden eingetropft. Es wird heiß vom anorganischen Material abgesaugt, der Rückstand mit heißem Dimethylformamid nachgewaschen und das Filtrat zusammen mit dem Waschfiltrat im Vakuum eingedampft. Der F.mdaniDfrest wird eine halbe Stunde cyclopentano-ihj-chinolon-^) werden VIa Stunden mit 25 ml 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure auf 100-1100C erhitzt Dann wird in 125 ml Wasser eingetragen, abgesaugt und getrocknet Es werden 2,2 g nahezu reines l-Tfl-Hydroxy-dihyn-l^-dihydro-S-carboxy-cyclopentanoHjhJ-chinolon^) erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Dioxan/Dimethylformarr.id Gemisch hat die Verbindung einen Fp.=240—241°C.
2r> Variante b)
1 g l-Tj3-Benzyloxyäthyl]-1,4-dihydro-3-carboxycyclopentano-(h)-chinolon-(4) werden mit 15 ml konzentrierter Salzsäure l'/2 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt Dann werden 15 ml Wasser hinzugefügt und die abgeschiedenen Kristalle abgesaugt Man erhält 0,71 g
1 -[Hydroxy-äthyl]-1 ^-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-(h)-chino!on-(4) vom Fp. = 233 -235° C.
Beispiel 3
1 -rji-Chlor-äthyl]-1 ^-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)
500 mg l-rj3-Hydroxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxycyclopentano-(h)-chinolon werden in 10 ml Nitrobenzol auf 1400C erhitzt und gleichzeitig Chlorwasserstoff-Gas durchgeleitet Das Fortschreiten der Reaktion wird chromatographisch verfolgt Die Reaktion ist beendet wenn kein Ausgangsmaterial mehr im Chromatogramm gefunden wird.
Das bei der Halogenierung gebildete Wasser muß während des ganzen Reaktionsverlaufes ständig entfernt werden (Abdestillation).
Nach beendeter Reaktion wird mit ca. 50 ml Ligroin
so verdünnt, dabei scheidet sich ein braunes öl ab. Die überstehende Ligroin/Nitrobenzollösung wird abdekantiert und das zurückbleibende Ol mit Isopropancl angerieben und kristallisiert. Man erhält 310 mg nahezu reines 1 -TjJ-Chlor-äthyl]-1 ^-dihydroO-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4). Nach Umkristalliration aus Dimethylformamid/Dioxan (3 :7) wird ein Fp. = 252 bis 253° C erhalten.
Beispiel 4
1 -[/J-(Chluracetoxy)-äthyl]-1 ^-dihydro-S-carboxycyclopentano-(h)-chinolon-(4)
273 mg !-[ß-Hydroxy-äthylj-l^-dihyüfo-S-carboxycyclopentano-ihj-chinolon-^) und j g Chloracetylchlorid werden unter Rühren bei 10 Minuten auf 120°C h> erhitzt. Dann wird zur Trockene abgedampft und der ölige Eindamplrest mit Eis versetzt. Dabei tritt Kristallisation ein. Das Kristallisat (ca. 320 mg) wird abgesaugt, mit Wasser und anschließend mit etwas isoDrooanol
7 8
gewaschen und aus Dioxan nmkristallisiert. Man erhält suspendiert und eine Lösung von 2,4 g festem Natriun
200 mg l-[/?-(Chloracetox>)·äthyl]-l,4-dihydro-3-carb- methylmcrcaptid in 10 ml Methanol zugegeben. Nat
oxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) vom Fp.= 163 bis zweistündigem Rühren bei 60"C wurde abgekühlt,20 r
I65°C. Wasser hinzugefügt und mit 5 η-Salzsäure angesäuei
Beispiel 5 -, Das abgeschiedene l-[j3-Methylmercapto äthyl]-l,4-d
l-t^-Me.hylmercapto-äthyll-l^-dihydro-a-carboxy- hydro:3-carboxy-cyclopentano-(h).chinolon-(4) wurc
cyclopentanon -chinolon-(4) I" '™ncrt Z"11' ^«rocknc, (Ausbeute: 950 mg). Die Vc
1 v y ' v ' bindung kann aus Dimethylsulfoxyd umknstallisie
1,0g ]-[^-Chloräthyl]-1.4-dihydro-3-carboxy-cyclt werden und hat dann einen Fp. von 228 — 23O"C.
pentano-(h)-chinolon-(4) werden in 10 ml Dioxan m

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 1 ^-Dihydro-S-carboxy-cydopentano-fhJ-chinolon-(4)-derivate der allgemeinen Formel Γ
CO1H
(Γ)
CH2-CH2-X'
DE2043817A 1968-07-23 1970-09-04 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung antibakterieller Erkrankungen Expired DE2043817C3 (de)

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