DE2202869A1

DE2202869A1 - Cycloalkanochinolonderivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2202869A1
Application number: DE19722202869
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr Phil Berger; Alfred Dr Phil Rhomberg; Winfriede Dr Med Vet Sauer; Kurt Dr-Ing Stach; Wolfgang Dr Med Voemel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1972-01-21
Filing date: 1972-01-21
Publication date: 1973-07-26
Also published as: ES410666A2; FR2168420B2; CH583706A5; JPS4880573A; FI51588C; NL7300665A; ZA73417B; FR2168420A2; GB1351585A; FI51588B

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1585 d

Cycloalkanochinolonderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Zusatz zur Patentanmeldung P 20 43 817.9

Gegenstand der Patentanmeldung P 20 43 817.9 sind Verbindungen der allgemeinen Formel

in welcher jeweils einer der Reste H, und R_?· ein Wasseretoffatom "bedeutet, während der andere der Reste R, und R₂ zusammen mit H, eine Alkylbrücke mit 3-5 C-Atomen bildet, und

X¹ einen niederen Alkylrest "bedeutet, der durch ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Arylmercapto-, Alky!sulfonyl- oder Arylsulfony!gruppe substituiert ist,

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deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung. Weitere Gegenstände der Anmeldung P 20 43 817.9 sind pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel 1', sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I' zu der Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.

Es wurde nun gefunden, daß eine Reihe von neuen Cycloalkanochinolonderivaten^die von der allgemeinen Formel der Anmeldung zwar umfaßt aber nicht als Beispiele explizit offenbart sind überraschenderweise eine besonders hohe und teilweise sogar überlegene antimikrobielle Wirkung besitzen. Gemeinsames Merkmal aller dieser Verbindungen ist die Substitution des Chinolon-Stickstoffes durch eine in.3-Stellung substituierte Propylgruppe.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel ι

(D,

2 , CH₂-CH₂-CH₂-X

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in welcher jeweils einer der Reste R, und R„ ein Wasserstoff atom bedeutet, während der andere der Reste R, und R„ zusammen mit R^, eine Alky!brücke mit 3-5 C-Atomen bildet, und

X eine Hydroxygruppe, Chlor _t eine Acetoxy oderoO-Chloracetoxygruppe darstellt,

deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie Verfahren zu Herstellung. Weitere Gegenstände vorliegender Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel 1, sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.

Die erfindungsgemäßen Cycloalkanochinolonderivate werden nach den Verfahren der Hauptanmeldung und unter den dort angegebenen Bedingungen hergestellt.

Als Applikationsformen kommen grundsätzlich alle diejenigen in Frage, die mit der Anmeldung P 20 43 817.9 genannt sind, wobei jedoch der Wirkstoffgehalt pro Dosis an der unteren Grenze des in der Anmeldung P 20 43 817.9 angegebenen Bereichs, d.h. in der Größenordnung von 50 - 250 mg pro Tablette liegen soll.

In den nachstehenden Beispielen sind die neuen Verbindungen näher charakterisiert.

3 0/9-8 3 U / 1 1 b

Beispiel 1

l-[ w-flydroxyrropyl]-l_t4-dih.ydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chi»olon-(4)

3,9 g 3-Caxbaethoxy-4-hydroxy-cyclopentano-(h)-chinolin, 4,5 g Kaliumcarbonat und 1,2g Kaliumjodid werden in 19,8 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Huehren bei I4O⁰ Badtemperatur eine Mischung von 4»25 g 3-Chlorpropanol-l und J ml Birnethylformamid innerhalb von 7 Stunden eingetropft. Es wird noch eine Stunde bei gleicher Badtemperatur nachgeruehrt, dann werden 30 ml Wasser zugegeben und 30 Minuten zum Rueckflußsieden erhitzt. Anschließend wird in 120 ml V/asser eingetragen und die erkaltete Loesung durch ein Seitz-Pilter filtriert. Die klnre Loesung wird mit 5 normaler Salzsaeure auf pH = 1 angesaeuert. Es scheiden sich 1,6 g rohes l-hp^Hydroxypropyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chJnolon-(4) ab, welches nach 2 maliger Umkristallisation aus einem Gemisch von 8 Teilen Dimethylformamid und 2 Teilen Wasser einen Schmelzpunkt von 227 - 230° C hat.

Beispiel

l-[Tr^>-Chlorpropyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4)

1»43 g l-[jJ'-Hydroxypropyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) werden in 26 ml 2 η Natronlauge geloest und 3,5 g Tween 20 (Polyoxyaethylencorbitanmonolaurat) als Loesungsvermittler hinzugefuegt.

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Dann werden 3,8 g p-ToluoOL«ulfo^acurechlorid unter liuehren bei 25 - JO⁰C innerhalb von JjO Minuten z\i,'₃'egeben und 1 Stunde bei Zimmer temperatur nachgeruchrt. Mach dem Abkuehlon v/ird mit 2 η HCl auf pH = 1 - 2 angenacuert, kurz aufgekocht, auf 0° al>. gekuehlt, abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Man erhaelt 5,2 β einer Mischung von l-[V-To3yloxy-propyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentanö-(h)-chinolon und Bydrolyceprodukten des Tween 20 .

4,5 8 dieser rohen Mischung werden in 22,5 ml Hitrobenzol auf I40 - I5O⁰ (Badtemperatur) erhitzt und bei dieser Temperatur unter Ruehren trockenes HCl-Gas ca. 3 Stunden lang eingeleitet. Der Portgang der Reaktion wird chromatographisch verfolgt, nach beendeter Reaktion "wird mit Ligroin versetzt und das abgeschiedene OeI durch Dekantieren getrennt und dieses mit einer Mischung auo 1 Teil Aether und 1 Teil Isopropanol angerieben. Man erhaelt 95° ^mf? l-[r-Chlorpropyl]-l,4-dihydro-3-carboxycyclopentano-(h)-chinolon-(4)·

Die Substanz kann durch Umkristallisation aus einem Dimethylformamid / Dioxan-gemisch gereinigt werden und schmilzt dann bei 249 - 25I⁰ C.

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Beispiel 3

l-[ y-Acctoxypropyl]-1»4-dihydro-3-carboxy-eyelopentano(h)-chinolon-(4)

If5 S l-[lT-Iiydroxypropyl]-l_f4-dihydro-5-carboxy-cyclopentano(h)-chinoion-(4) werden in J6 ml Acetylchlorid 3 ¹Zz Stunden am Rueckfluß gekocht, anschließend wird das ueberschuessige Acetylchlorid abgedampft und der Eindampfrest mit Eis zersetzt. Man er haelt 1,32 g chromatografisch einheitliches l-[lf-Acetoxypropyl]-l,4-clihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) · Zur weiteren Reinigung wird die Substanz in Methylenchlorid aufgenommen, die Loesung filtriert, eingedampft und der Eindampfrest aus Dioxan umkristallisiert. Man erhaelt 1,11 g Reinprodukt vom Pp = 181 - 185° C.

Beispiel

l-hr-ChloracetoxypropylJ-l^-dihydro-^-carboxy-cyclopentanoCh)· chinolon-(4)

1 g l-[rMiydroxypropyl]-l,4-dihyaro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) werden mit 6 ml Chloracetylchlorid 10 Minuten auf 120° erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrest mit Eis angerieben. Das auf diese V/eise erhaltene Bohprodukt (1,20 g, Pp = 165-167° C) wird 2 bis 3 mal aus waeßrigem Dimethylformamid oder waeßrigem Dimethylsulfoxyd umkristallisiert. Man erhaelt 0,86 g reines l-[iT-Chloracetoxypropylj-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopcntano(h)-chinolon-(4) vom Pp « 171 - 173° c.

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Claims

Patentansprüche

,.) Cycloalkanochinolonderivate der Formel I

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(D,

in welcher jeweils einer der Reste R, und R ein Wasserstoffatom bedeutet, während der andere der Reste R, und R_ zusammen mit R-> eine Alkylbrücke mit 3-5 C-Atomen bildet, und

X eine Hydroxygruppe, Chlor,eine Acetoxy-oder o^-Chloracetoxygruppe darstellt,

sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
2.) Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanochxnolonderivaten der Formel I

(D,

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in welcher jeweils einer der Reste R, und R_ ein Wasserstoffatom bedeutet, während der andere der Reste R, und R zusammen mit R- eine Alkylbrücke mit 3-5 C-Atomen bildet, und

X eine Hydroxygruppe, Chlor^ eine Acetoxy-oder «(-Chloracetoxygruppe darstellt,

sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Cycloalkanochinolone der Formel II

(II),

in welcher die Reste R., R₂ und R- die obengenannte Bedeutung haben und Y' eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe darstellt,

mit Verbindung der Formel III

x-z

in der X die oben angegebene Bedeutung hat und Z einen reaktiven Rest darstellt,

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umsetzt, die gegebenenfalls veresterte 3-Carboxygruppe basisch hydrolysiert und/oder den Substituenten in der Gruppe X in an sich bekannter Weise chemisch verändert, • sowie gegebenenfalls die Verbindungen I durch Umsetzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren in die Salze überführt.
3.) Verwendung von Cycloalkanochinolonderivaten der Formel I und deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Her stellung von Arzneimitteln mit antibakterieller Wirkung.
4.) l-ty'-Hydroxypropyl] -1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano (h) chinolon-(4)
5.) l-[}f-Chlorpropyl] -l^-dihydro-S-carboxy-cyclopentanoih) chinolon-(4)
6.) l-[^-Acetoxypropyl]-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon- (4)
7.) l-t^-Chloracetoxypropyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4)

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