DE2600325A1 - Butazonderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Butazonderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2600325A1
DE2600325A1 DE19762600325 DE2600325A DE2600325A1 DE 2600325 A1 DE2600325 A1 DE 2600325A1 DE 19762600325 DE19762600325 DE 19762600325 DE 2600325 A DE2600325 A DE 2600325A DE 2600325 A1 DE2600325 A1 DE 2600325A1
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pyrazolin
phenyl
butyl
butazone
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DE19762600325
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Nicolae S Bodor
Kenneth B Sloan
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C07D231/32—Oxygen atoms
    • C07D231/34—Oxygen atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, vorübergehende Arzneiini tte Ivor läufer, die als entzündungshemmende oder antiinf lammatorische Mittel bei Warmblütern (wie Menschen) brauchbar sind. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung bestimmte neue vorübergehende Arzn^iTnittelvorläuferformen von Phenylbutazon und Oxyphenbutazon, die bekannte und erprobte entzündungshemmende Mittel sind.
In diesem Zusammenhang bedeutet der Ausdruck " Arzneiini tte Ivorläufer" ein Derivat einer bekannten und erprobten Verbindung nach dem Stand der Technik (d.h. von Phenylbutazon und Oxyphen-
609828/0996
butazon), welches Derivat bei Verabreichung an einen Warmblüter sich derart aufspaltet, daß es das erprobte Arzneimittel freisetzt und es gestattet, daß dieses eine höhere therapeutische Konzentration und/oder eine geringere toxische Wirkung erhält als man bei Verabreichung des erprobten Arzneimittels als solches erhalten könnte.
Der Ausdruck "vorübergehend" bezeichnet eine enzymatische und/oder chemisch-hydrolytische Spaltung der Verbindungen nach der Erfindung in solcher Weise, daß das bekannte Arzneimittel (Phenylbutazon oder Oxyphenbutazon) freigesetzt wird und der übrige "abgespaltene" Rest ungiftig bleibt und in einer Weise umgewandelt wird, daß nicht-giftige Stoffwechselprodukte gebildet werden.
Phenylbutazon und Oxyphenbutazon sind nichthormonale entzündungshemmende Mittel, die bei der Behandlung rheumatoider Krankheiten und anderer nicht spezifischer Entzündungen äußerst wirksam sind. Chemisch gesehen sind Phenylbutazon und Oxyphenbutazon 4-Butyl-l,2-diphenyl-3,5-pyrazolidindion und 4-Butyl-2-(p-hydroxyphenyl)-1-pheny1-3,5-pyrazolidindion.
Die anaigetischen, antipyretischen und antiinflammatorischen Wirkungen von Phenylbutazon und Oxyphenbutazon zeigen sich als prompte Schmerζlinderung, Fiebersenkung und Verminderung von Schwellungen, Empfindlichkeit und örtlicher Hitze. Die Dosierung variiert mit der Größe des behandelten Patienten sowie mit dem Bedarf des Patienten hinsichtlich des Mittels. Gewöhnlich liegt eine Anfangstagesdosis bei Erwachsenen jedoch im Bereich von 300 bis 600 mg, aufgeteilt auf drei oder vier Einzeldosen.
ORIGINAL INSPECTED
80982Ö/0996
Obwohl Phenylbutazon und Oxyphenbutazon hochgeschätzte entzündungshemmende Mittel sind, verursachen ihre jeweiligen Löslichkeiten jedoch extreme Magenreizung, die sich in einem Blutverlust aus dem Magen-Darmkanal äußert. Phenylbutazon und Oxyphenbutazon sind im Magen-Darmkanal relativ unlöslich. Um diese Situation zu verbessern, wurden zahlreiche Salze und Komplexe dieser Verbindungen hergestellt. Diese neuen Derivate führen jedoch im Magen-Darmkanal extrem schnell zu Phenylbutazon bzw. Oxyphenbutazon zurück. Als Ergebnis hiervon werden Phenylbutazon und Oxyphenbutazon in dem Magen-Darmkanal (nicht im Blutstrom) freigesetzt, und wegen ihrer Unlöslichkeit dort werden sie erstens nicht leicht in den Blutstrom absorbiert, und zweitens tritt eine extrem starke Reizung des Magen-Darmkanals auf. Außerdem wurden in der Vergangenheit Verbindungen hergestellt, die jenen der Formel (I) verwandt sind·(siehe US-PS 2 905 694 und 3 607 sowie spanisches Patent 379 995). Diese Verbindungen sind jedoch relativ unlöslich, so daß sie keinen Vorteil gegenüber den vorher bekannten Verbindungen bieten. Das heißt, diese Verbindungen, die relativ unlöslich sind, werden durch den Magen-Darmkanal nicht leicht absorbiert. Als Folge hiervon setzen sie nicht gleich Phenylbutazon im Blutstrom frei und setzen die Reizung des Magen-Darmkanals nicht auf ein Minimum herab.
Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ausgewählte Derivate von Phenylbutazon und Oxyphenbutazon für die Verabreichung an Warmblüter (wie Menschen) zu bekommen, die durch den Magen-Darmkanal gehen und sich anschließend bei der Absorption in dem Blutstrom aufspalten und dabei Phenylbutazon und Oxyphenbutazon in einer entzündungshemmend wirksamen Menge an ihrer therapeutischen Aktivitätsstelle freisetzen.
υ I :> C / ο / ... ~ J O
Ein anderes Ziel der Erfindung besteht darin, ausgewählte Derivate von Phenylbutazon und Oxyphenbutazon, wie oben beschrieben, zu bekommen,· die nicht nur durch den Magen-Darmkanal gehen, sondern dort auch die Reizung stark vermindern.
Noch ein anderes Ziel der Erfindung besteht darin. Derivate von Phenylbutazon und Oxyphenbutazon, wie oben beschrieben, zu erhalten, worin nach der Aufspaltung des Arzneimittelvorläufers und damit nach der Freisetzung von Phenylbutazon oder Oxyphenbutazon an ihrer therapeutischen Aktivitätsstelle der Arzneimittelvorläuferrest (der nicht zu der ursprünglichen Verbindung gehört) in einer nicht giftigen Weise umgewandelt und abgebaut wird.
Alle obigen Ziele erreicht man mit ausgewählten vorübergehenden Arzneimittelvorläuferderivaten von Phenylbutazon und Oxyphenbutazon der allgemeinen Formel
worin R eine C1 -C^-O-Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe (wie Phenyl-, p-Tolyl- oder Naphthylsulfonylgruppe), eine Nicotinoylgruppe, eine Isonicotinoylgruppe, eine Picolinoylgruppe, einen N-geschützten, natürlich vorkommenden Aminosäurerest, worin die Schutzgruppe an der Aminogruppe des Aminosäurerestes durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse entfernbar ist, oder einen Aminosäurerest bedeutet, der eine C1-C2-N,N-Dialkylamino- oder eine C^-Cg-Cycloalkylaminogruppe enthält, oder der allgemeinen Formel
6 0 3b2 8/0996
2R00325
worin X und Y Wasserstoffatome oder die Gruppe -OR1 bedeuten, wobei entweder X oder Y ein Wasserstoffatom ist und R2 und R-gleich oder verschieden sind, worin R1 und R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-C2~O-Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe (wie Phenyl-, p-Tolyl- oder Naphthylsulfonylgruppe), eine Gruppe-CH2C00M, worin M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall
oder
(Na, K, Ca oder Mg) bedeutet, eine Gruppe -CO-R.,/ worin R3 eine geradkettige oder verzweigtkettige C.-C5~Alkylgruppe, eine C1-Cp-Alkoxygruppe, einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest, dessen Substituenten eine 2-, 3- oder 4-Hydroxylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Acetyloxygruppe oder eine 2-, 3- oder 4-Acetylaminogruppe bedeuten, eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, eine 1-, 2- oder 5-Imidazolylgruppe, einen Rest einer N-geschützten, natürlich vorkommenden Aminosäure, worin die Schutzgruppe an der Aminogruppe der Aminosäure über Hydrogenolyse oder Hydrolyse entfernbar ist, oder einen Aminosäurerest, der eine C1-C0-N,N-Dialkylamino- oder C^-Cc-Cycloalkylaminogruppe enthält, bedeutet, sind, oder der allgemeinen Formel
ORIGINAL INSPECTED
609828/0996
worin X oder Y Viasserstoff atome oder -OR1-GrUpPeH bedeuten, worin R.. wie oben definiert ist und entweder X oder Y ein Wasser stoff atom· bedeutet, R. ein Wasserstoffatom, eine C -Cc-Alkylgruppe, einen Arylrest (Phenyl, Styryl), eine 2-, 3- oder 4-Methoxyphenylgruppe oder eine -CH=CH9-Gruppe bedeutet und R1-
^ 7
eine -OOC-R,-Gruppe, eine -C-N -Gruppe oder eine -COOM-Gruppe
0 R8
bedeutet, worin M ein Alkali- oder Erdalkalimetall (Na, K, Ca oder Mg bedeutet) und R, die gleiche Bedeutung wie R. hat, wobei Rfi allerdings kein Wasserstoffatom sein kann, und R7 und R„ jeweils C1-C -Alky!gruppen bedeuten.
Bezüglich der Bedeutungen "N-geschützte, natürlich vorkommende Aminosäure" und "Aminosäurerest" im obigen Sinne kommt jede herkömmliche Aminosäure in Betracht, wie sie in der US-PS 3 303 120 beschrieben sind. Beispiele von N-Schutzgruppen sind jene, die in "Synthetic Peptides", Band 1, Seite 5 von George R. Pettit (1970) und in "Chemistry of the Amino Acids", Band 2, Seite VI von Jesse P. Greenstein und Milton Winitz (1961) beschrieben sind.
Obwohl die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe mit allen Verbindungen der Formeln I bis III oben gelöst wird, sind doch bestimmte Verbindungen bevorzugt, und diese sind nachfolgend aufgeführt:
1. 1,2-Diphenyl-4-butyl-5-(3I-carboxypyridyl)-4-pyrazolin-3-on
2. 1,2-Diphenyl-4-butyl-5- (2' -carboxypyridyl).-4-pyrazolin-3-on
3. 1,2-Diphenyl-4-butyl-5-(4'-carboxypyridyl)-4-pyrazolin-3-on
4. 1 , 2-Dip±ienyl-4-butyl-5-pivalyloxy-4-pyrazolin-3-on
5. 1,2~Diphenyl-4-butyl-5- (Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy) -4-pyrazolin-3-on
809828/0996
6. 1,2-Diphenyl-4-butyl-5- (U,N-diäthylcarbamoyloxy) -4-pyrazolin-3-on
7.1 ,2-Diphenyl-4-buty1-5- (N-formylglycyloxy) -4-PyIaZoIIn-B-On
8. 1,2-Diphenyl-4-butyl-5- (W-äthoxycarbonylglycyloxy) -4-pyrazolin-3-on
9. 1 r2-Diphenyl-4-butyl-5-{N-benzyloxycarbonylglycyloxy}-4-pyrazolin-3—on
10. 1,2-Dipfreny 1-4-buty1-5- (4' -methylphenylsulfonyloxy) -4-pyr azolin-3-on
11. 1 r2-Diph.enyl-4-but.yl-5-methylsulf onyloxy-4-pyrazolin-3-on
12. 1, 2-Diphenyl- 4-buty 1-5-äthylsulf ony loxy-4-pyrazolin-3-on
13. 1,2-Diphenyl-4-butyl-5-caraphersulfonyloxy-4-pyrazolin-3-on
14. 1,2-Dipenyl-4-butyl-5-pivalyloxymethoxy-4~pyrazolin-3-on
15. 1,2-Diphenyl-4-butyl-5-benzoyloxyraethoxy-4-pyrazolin-3-on
16. 1,2-Diphenyl-4-buty 1-5-cinnamoyloxymethoxy- 4-pyr azolin-3-on
17. 1,2-Diphenyl-4-butyl-5-benzoyloxybenzyloxy-4-pyrazolin-3-on
18. 112-Diphenyl-4-butyl-5-acetyloxyInethoxy-4-pyrazolin-3-on
19. 1,2-Diphenyl-4-butyl-5- (Ν,Ν-diinethylcarbamoylmethoxy) -A-pyrazolin-3-on
20. 1,2-Diphenyl-4-buty1-5-(N,N-diäthylcarbamoylmethoxy)-4-pyrazolin-3-on
21. 1-(4'-Acetyloxyphenyl)-2-phenyl-4-buty1-5-acetyloxy-4-pyrazolin-3-on
22. 1-(4'-Acetyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-(3 rcarboxypyridyl)-4-pyrazolin-3-on
23. 1-(4'-Acetyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-(2'-carboxypyridyl)-4-pyrazolin-3-on
24. 1-(4"-Acetyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-(4'-carboxypyridyl)-4-pyrazolin-3-on
25 . 1 - (4 ' -Acetyloxyphenyl) ^-
pyrazolin-3-on
6 (J 3 L- / b i ü 3 9 e
26. 1-(4'-Acetyloxyphenyl)-2-phenyl-4-buty1-5-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-4-pyrazolin-3-on
27. 1-(4'-Acetyloxyphenyl)-2-phenyl-4-buty1-5-(N,N-diäthylcarbamoyloxy) -4-PYrEZoHn-S-On
28. 1-(4'-Acetyloxyphenyl)-2-pheny1-4-buty1-5-(N-formylglycyloxy)-4-pyrazolin-3-on
29. 1-(4'-Acetyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-(N-äthoxycarbonylglycyloxy)-4-pyrazolin-3-on
30. 1-(4'-Acetyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-(N-benzyloxycarbonylglycyloxy)-4-pyrazolin-3-on
31. 1-(4'-Acetyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-(4'-methylphenylsulfonyloxy)-4-pyrazolin-3-on
32. 1-(4'-Acetyloxyphenyl)-2-pheny1-4-buty1-5-methylsulfonyloxy-4-pyrazolin-3-on
. 1-( 4'-Acetyloxyphenyl) ^-phenyl^-butyl-S-äthylsulfonyloxy-4-pyrazolin-3-on
34. 1-(4'-Acetyloxyphenyl)-2-pheny 1-4-buty 1-5-camphersulfonyloxy-4-pyrazolin-3-on
35. 1-(4'-Acetyloxyphenyl)-2-pheny1-4-buty1-5-pivalyloxymethoxy-4:-pyrazolin-3-on
36. 1-(4'-Acetyloxyphenyl)-2-phenyl-4-buty 1-5-benzoyloxymethoxy-4-pyrazolin-3-on
. 1- (4'-Acetyloxyphenyl) -2-pheny 1-4-buty 1-5-cinnainoyloxyinethoxy-4-pyrazolin-3-on
. 1- (4 ' -Acetyloxyphenyl) ^-phenyl^-butyl-S-benzoyloxybenzyloxy-4-pyrazolin-3-on
39. 1-(4'-Acetyloxyphenyl)-2-phenyl-4-buty1-5-acetyloxymethoxy-4-pyrazolin-3-on
40. i-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-4-butyl-5-acetyloxy-4-pyrazolin-3-on
41.1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-4-buty1-5-(3'-carboxypyridyl) 4-pyrazolin-3-on
6ÜÜO28/Ü996
42. 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-4-buty1-5-(2'-carboxypyridyl)-4-pyrazolin-3-on
43. 1-Phenyl-^-(4'-acetyloxyphenyl)-4-buty1-5-(4'-carboxypyridyl)-4-pyrazolin-3-on
44. 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-4-butyl-5-pivalyloxy-4-.pyrazolin-3-on
45. 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-4-buty1-5-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-4-pyrazolin-3-on
46. 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-4-butyl-5-(Ν,Ν-diäthylcarbamoyloxy)-4-pyrazolin-3-on
47. 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-4-buty1-5-(N-formylglycyloxy)-4-pyrazolin-3-on
48. 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-4-buty1-5-(N-äthyoxycarbonylglycyloxy)-4-pyrazolin-3-on
49. 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-4-buty1-5-(N-benzyloxycarbonylglycyloxy)-4-pyrazolin-3-on
50. 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-4-buty1-5-(4'-methylphenylsulfonyloxy)-4-pyrazolin-3-on
51. 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-4-buty1-5-methylsulfonyloxy-4-pyrazolin-3-on
52. 1-Phenyl-2-(4'-acety''.oxyphenyl) -4-butyl-5-äthylsulfonyloxy-4-pyrazolin-3-on
53. 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-4-butyl-5-camphersulfonyloxy-4-pyrazolin-3 -on
54. 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)^-butyl-S-pivalyloxymethoxy-4-pyrazolin-3-on
55. 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-4-buty1-5-benzoyloxymethoxy-4-pyrazolin-3-on
56. 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)^-butyl-S-cinnamoyloxymethoxy-4-pyrazolin-3-on
57. 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-4-buty1-5-benzoyloxybenzyloxy-4-pyrazolin-3-on
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8. 1 -Phenyl-2- (4' -acetyloxyphenyl) --l-butyl-S-acetyloxymethoxy-4-pyrazolin-3-on
59. 1-(4'-Benzoyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-benzoyloxy-4-pyrazolin-3-on
60. 1-(4'-Benzoyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-acetyloxy-4-pyra-.zolin-3-on
61. 1-(4'-Benzoyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-(3'-carboxypyridyl)-4-pyrazolin-3-on
62. 1-(4'-Benzoyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-(2·-carboxypyridyl)-4-pyrazolin-3-on
63. 1-(4'-Benzoyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-(4'-carboxypyridyl)-4-pyrazolin-3-on
64. 1 - (4' -Benzoyloxyphenyl) ^-phenyl^-butyl-S-pivalyloxy^- pyrazolin-3-on
65. 1-(4'-Benzoyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy)-4-pyrazolin-3-on
66- 1-(4'-BenzoyloxyphGnyl)-2-phenyl-4-butyl-5-(Ν,Ν-diäthylcarbamoyloxy)-4-pyrazolin-3-on
67. 1-(4'-Benzoyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-(N-formylglycyloxy)-4-pyrazolin-3-on
68. 1-(4'-Benzoyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-(N-äthoxycarbonylglycyloxy)-4-pyrazolin-3-on
69. 1-(4'-Benzoyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-(N-benzyloxycarbonylglycyloxy)-4-pyrazolin-3-on
70. 1-(4'-Benzoyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-(4'-methylphenylsulfonyloxy)-4-pyrazolin-3-on
71. 1-(4'-Benzoyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-methylsulfonyloxy-4-pyrazolin-3-on
72. 1-(4'-Benzoyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-äthylsulfonyloxy-4-pyrazolin-3-on
73. 1-(4'-Benzoyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-camphersulfonyloxy-4-pyrazolin-3-on
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260G325
l\. 1-(4'-Benzoyloxyphenyl) -^-phenyl-^-butyl-S-pivalyloxymethoxy-4-pyrazolin-3-on
75. 1-(4'-Benzoyloxyphenyl)-2-phenyl-4-buty1-5-benzoyloxymethoxy-4-pyrazolin-3-on
76. 1- (4'-Benzoyloxyphenyl) ^-phenyl^-butyl-S-cinnamoyloxymethoxy-4-pyrazolin-3-on
77. 1-(4)-Benzoyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-benzoyloxybenzyloxy-4-pyrazolin-3-on
78. 1-(4·-Benzoyloxyphenyl)-2-phenyl-4-butyl-5-acetyloxymethoxy-4-pyrazolin-3-on
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich in bequemer Weise herstellen, wie nachfolgend aufgeführt ist.
Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Methode "A" (Herstellung jener Verbindungen mit Ausnahme der SuIfonatderivate):
Zunächst wird Phenylbutazon in einem geringen Überschuß von Trifluoressigsaureanhydrid (TFAA) bei Raumtemperatur und Standarddruck während 1 bis 2 Stunden aufgelöst. Sodann wird die resultierende Zwischenverbindung mit einem geringen Überschuß des Säureanhydrids von "R" in der Formel (I) behandelt. Die überschüssige Säure wird über eine Extraktion einer Dichlormethanlösung des obigen Reaktionsgemisches mit drei Äquivalenten einer wäßrigen anorganischen Base eines Alkali- oder Erdalkalimetalles, wie KOH, NaOH oder NaHCO-, neutralisiert. Die Endverbindung wird durch Verdampfen des Dichlormethans isoliert, und Reinigung erfolgt in herkömmlicher Weise über eine Umkristallisation aus einem Gemisch von Chloroform und Heptan oder irgendeinem herkömmlichen halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel
G 0 f. H ? δ / U 'ό 3 6
(wie Chloroform/ Dichlormethan usw.) oder irgendeinem äquivalenten Lösungsmittel.
<
Das hier als Methode "A" beschriebene Verfahren dürfte neu sein, und als solches ist dieses spezielle Verfahren Teil des vorliegenden Erfindungsgedankens. Außerdem ist auch das Zwischenprodukt aus der Umsetzung zwischen Phenylbutazon und Trifluoressigsäureanhydrid (1,2-Diphenyl-3,5-ditrifluoracetyloxy-4-butyl-5-hydroxy-3-pyrazolin) neu und daher auch Teil des Erfindungsgedankens.
Methode "B" (Herstellung der Sulfonatderivate);
Ein geeignetes Salz von Phenylbutazon (K, Na, Triäthylammonium-Tl (I)-SaIz oder dergleichen) wird mit dem entsprechenden SuIfonylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran (THF), Benzol usw. während 1 bis 2 4 Stunden bei Raumtemperatur und Standarddruck umgesetzt. Das Halogenidsalz wird dann von dem Reaktionsgemisch abfiltriert oder ausgewaschen, und das Endprodukt wird nach Verdampfung des getrockneten Lösungsmittels isoliert. Wenn erforderlich, kann das Endprodukt in herkömmlicher Weise umkristallisiert werden.
Herstellung der Verbindungen der Formel (II)
Methode "A" (wenn R und R,, identisch sind und nicht die Gruppe -CH^COOM bedeuten):
Oxyphenbutazol wird mit zwei Äquivalenten eines herkömmlichen Trialkylamins, wie Triäthylamin, bei Raumtemperatur und Standarddruck in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (wie
GO a 828/0996
eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, z.B. Chloroform, oder Benzol) vermischt. Das resultierende Gemisch wird dann mit zwei Äquivalenten, eines geeigneten Acylchlorids (wie Acetylchlorid, Benzoylchlorid oder dergleichen) bei Raumtemperatur und Standarddruck während 1 bis 24 Stunden behandelt. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen des Lösungsmittels mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft und hinterläßt das Endprodukt. Wenn erforderlich, kann das Endprodukt nach herkömmlichen Verfahren umkristallisiert werden.
Methode "B" (wenn R 1 und R 2 nicht gleich sind und nicht die Gruppe -CH 2 COOM bedeuten);
Der Rest R-. der Formel (II) wird durch Umsetzung von Oxyphenbutazon mit einem Acylchlorid (wie Acetylchlorid, Benzoylchlorid usw.) oder einem Acylanhydrid in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Sulfosalicylsäure oder dergleichen, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einer Carbonsäure (wie beispielsweise Essigsäure), Äthylacetat, Toluol, Benzol usw. eingeführt. Nach der Neutralisation des Katalysators erhält man das Endprodukt über eine Lösungsmittelverdampfung. Wenn erforderlich, kann eine herkömmliche Umkristallisation des Endproduktes durchgeführt werden.
In der zweiten Stufe wird der Rest R2 der Formel (II) über die Methode "A" der Formel (II) entsprechend den obigen Angaben eingeführt, jedoch unter Verwendung nur eines Äquivalentes Triäthylamin. In dieser Stufe ist die Verwendung von nur einem Äquivalent Triäthylamin wichtig für die Einführung des Restes
609828/0996
Methode "C" (wenn R und/oder R^ die Gruppe -CH 2 COOM bedeuten) : Zunächst wird ein geeignetes Disalz von Oxyphenbutazon (wie das Na, K oder Tl (I)-SaIz) mit Chloressigsäure bei Raumtemperatur und Standarddruck während 1 bis 24 Stunden in Wasser oder einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie THF, Aceton oder Dichlormethan, umgesetzt. Nach dem Abfiltrieren der organischen Halogenide wird die Endverbindung über Lösungsmittel-Verdampfung isoliert. Die gebildete Dicarbonsäure kann in ihr M-SaIz umgewandelt werden, indem man einfach zwei Äquivalente einer Base M-OH in einem Alkohol zusetzt und sodann das Lösungsmittel verdampft, wobei M entsprechend den obigen Angaben ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet.
Verbindungen der Formel (III) Methode "A" (wenn X und Y beides Wasserstoffatome sind):
Ein geeignetes Salz von Phenylbutazon (wie ein Alkali- oder Erdalkali-, Tl (I)- oder Triäthylammoniumsalz) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dichlormethan, THF usw., mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HC-X
umgesetzt, worin R. und R5 wie oben in Formel (III) definiert sind und worin X ein Halogenatom, wie ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom,bedeutet. Die Umsetzung erfolgt bei Standarddruck und bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels während 1 bis 24 Stunden. Nach dem Abfiltrieren oder Auswaschen des gebildeten Halogensalzes wird das Endprodukt durch Verdamp-
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fen des Lösungsmittels isoliert. Wenn erforderlich/ kann das Endprodukt in herkömmlicher Weise umkristallisiert werden.
Während dieser Umsetzung kann in vielen Fällen außer den angegebenen Verbindungen der Formel (III) auch noch ein C.-Isomer dieser Verbindungen mit der folgenden Formel erhalten werden:
worin R. und R5 wie oben definiert sind.
Methode "B" (wenn X oder Y keine Wasserstoffatome bedeuten):
Der Rest R1, wie er in der Formel (III) definiert ist, wird über die Methode "B" eingeführt, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) oben beschrieben ist. Das so erhaltene geschützte Oxyphenbutazon wird dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HC-X
R5
entsprechend der oben beschriebenen Methode "A" für die Formel (III) umgesetzt, um das Endprodukt zu erhalten.
In den gesamten obigen Reaktionsschemen für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bis (III) werden stöchiometrische Mengen der jeweiligen Reaktionspartner verwendet, wenn nichts anderes ausdrücklich angegeben ist.
6ü9<i?8"/0Ö96
Es sei bemerkt, daß in jenen Fällen, wo vorübergehende Derivate von Oxyphenbutazon der Formeln (II) und (III) hergestellt werden, zwei Isomere, der folgenden Formeln sich bilden können:
Isomere für die Verbindungen der Formel (II): Isomere für die Verbindungen der Formel (III):
(VII)
(VIII)
In den obigen Formeln sind R1, R2, R4 und R5 wie oben definiert.
Es wurden keine Versuche unternommen, diese Isomere zu trennen, da ein mögliches Gemisch der Isomere dem gleichen Zweck dient, d.h. Oxyphenbutazon in der hier beschriebenen Weise freisetzt.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Wenn nichts anderes angegeben ist, beziehen sich alle Temperaturangaben auf Celsiusgrade.
0 9 6 28/0996
- 17 -
Beispiel 1
1,2-Diphenyl-4-butyl-5-(3'-carboxypyridyl)-4-pyrazolin-3-on
Phenylbutazon (1,2-Diphenyl-3,5-pyrazolidindion; 11,00 g, 0,035 Mol) wurde mit 11,55 g (0,055 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid
behandelt. Die resultierende Feststoffsuspension wurde geschüttelt oder mechanisch gerührt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde. Sodann wurde mit einem Magnetrührer bei Raumtemperatur
in einem dicht verschlossenen Kolben 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum 1 Stunde konzentriert, und der erhaltene
ölige Rückstand wurde in 50 ml Aceton gelöst und mit 12,5 g
(0,055 Mol) Nicotinsäureanhydrid umgesetzt. Die Anfangssuspension wurde nach 0,25 Stunden unter gleichzeitiger Bildung einer gelben Farbe homogen. Nach einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur wurde die gelbe Lösung in Vakuum konzentriert, und der
Rückstand wurde in 200 ml Dichlormethan aufgelöst. Die Dichlormethanlösung wurde zunächst mit einer, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (12,2 g, 0,145 Mol in 150 ml) extrahiert, sodann mit einer wäßrigen Natronlauge (28 g, 0,07 Mol in 56 ml) extrahiert und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Die Dichlormethanlösung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde laus Dichlormethan-Petroläther (Kp. = 30 bis 60° C) umkristallisiert und ergab 11,16 g (F. = 139 bis 141° C, Ausbeute 77,5 %) der oben bezeichneten Verbindung.
Analyse für C 25H23N3°3:
Berechnet: C 72,62, H 5,61, N 10,16
Gefunden: C 72,39, H 5,64, N 9,98
609828/0996
2500325
Beispiel 2
1 - (4 ' -Benzoyloxyphenyl) ^-phenyl^-butyl^-benzoyloxyM-pyrazolin-3-Όη und i-Phenyl-2-(4'-benzoyloxyphenyl)-4-butyl-5-benzoyloxy-4-pyrazolin-3-on
Eine Dichlormethanlösung (10 ml) mit einem Gehalt von 1,12 g (8,0 mMol) B en ζ oyl chlor id. wurde zu einer Dichlormethanlösung (50 ml) mit einem Gehalt von 0,81 g (8,0 mMol) Triäthylamin und 1,25 g (3,85 mMol) Oxyphenbutazon /T-Pheny1-2-(4'-hydroxyphenyl) -3,5-pyrazolidindion7 zugesetzt. Die resultierende Lösung erwärmte sich unmittelbar, und nach 1 Stunde bei Raumtemperatur zeigte die TLC-Analyse (Kieselgel, Äther) des Reaktionsgemisches, daß nur eine.Komponente beobachtet werden konnte. Die Lösung wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, und die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan-Heptan umkristallisiert und ergab 1,81 g (Asubeute 88 %) eines weißen Feststoffes, der einen breiten Schmelzbereich infolge der Tatsache besaß, daß er ein Gemisch der obigen Verbindungen war.
Analyse für co3H2 8N2°5:
Berechnet: C 74,42, H 5,29, N 5,24
Gefunden: C 74,58, H 5,41, N 5,06
Beispiel 3
1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-4-butyl-5-pivalyloxy-4-pyrazolin-3-on und 1-(4'-Acetyloxyphenyl)-2-phenyl-4-buty1-5-pivalyloxy-4-pyrazolin-3-on
Zunächst wurde 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-3,5-pyrazolidindion folgendermaßen hergestellt. Oxyphenbutazon (1,00 g, 3,1
609828/0998
mMol) wurde in 4 ml Eisessig suspendiert und mit 2 ml Acetylchlorid bei Raumtemperatur über Nacht umgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum bei 86 C konzentriert und ergab einen weißen Rückstand (F. = 126 bis 130° C). Der Rückstand wurde aus ChIoroform-Heptan (6 : 50) unter Kühlen umkristallisiert und ergab 0,81 g (F. = 132 bis 134° C, Ausbeute 71 %; Literaturschmelzpunkt 135 bis 137 C aus Methanol gemäß R. Pfester und F. Hafliger, Helvetica Chemical Actaf, 40, Seite 395, 1957) 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-3,5-pyrazolidindion.
Analyse für C2iH22N2°4i
Berechnet: C 68,83, H 6,05, N 7,65
Gefunden: C 69,08, H 6,01, N 7,38
Sodann wurde das Thallium (I)-SaIz von 1-Phenyl-2-(4'-acetyloxyphenyl)-3,5-pyrazolidindion (Acetyloxyphenbutazon; 0,77 g, 21,1 mMol) teilweise in 50 ml trockenem Äther suspendiert, und in diesen wurden 0,52 g (2,1 mMol) Thallium (I)-äthoxid, gelöst in 10 ml trockenem Äther, gegeben. Es bildete sich unmittelbar ein Niederschlag. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, und dann wurde die Suspension filtriert und der Rückstand getrocknet und ergab 1,-11 g des weißen festen Thallium (I)-Salzes von Acetyloxyphenbutazon (F. = 170 bis 175 C unter Zersetzung, Ausbeute 93 %) . Das Thallium (I)-SaIz wurde erneut in trockenem Äther (50 ml) suspendiert, und 0,21 g (1,9 mMol) Pivalylchlorid, gelöst in 10 ml trockenem Äther, wurden zu der Suspension zugesetzt. Die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und ergab dabei ein Öl. Das Öl kristallisierte teilweise aus Dichlormethan-Heptan-Äther und ergab 0,15 g
(F. = 151 bis 158 C) eines weißen Feststoffes/ der gemäß TLC-Analyse drei Komponenten enthielt. Die Hauptkomponente wurde
auf einer präparativen TLC-Platte (Kieselgel, Heptan-Äther 1:1) abgetrennt und ergab die obigen Verbindungen (F. =156 bis
158° C).
Analyse für C26H30N2O5:
Berechnet: C 69,31, H 6,71, N 6,22
Gefunden: C 69,03, H 6,77, N 6,11
Beispiel 4
1 ,2-Diphenyl-4-butyl-5-pivalyloxyInethoxy-4-pyrazol·in-3-on und 1,2-Diphenyl-4-butyl-4-pivalyloxymethyl-3,5-pyrazolidindion Kaliumcarbonat (2,26 g, 0,016 Mol) wurde in einer Acetonlösung (125 ml) von Phenylbutazon suspendiert, und die Suspension wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Am nächsten Tag wurde Pivalyloxymethylchlorid (4,99 g, 0,033 Mol) zu der resultierenden
Lösung zugesetzt, und die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde gekühlt und filtriert, der Rückstand (2,00 g, 83 %) war Kaliumchlorid. Das Filtrat wurde im
Vakuum konzentriert und der Rückstand in Äther suspendiert und sodann filtriert. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten gemäß TLC-Analyse kein Produkt mehr enthielten. Der Rückstand aus der Äthersuspension war das Kaliumsalz von Phenylbutazon (2,25 g, 20 %). Der Äther wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rückstand auf Kieselgel absorbiert und auf neutralem Kieselgel (CC-7, Mallinckrodt) unter Verwendung von Petroläther (Kp. = 30 bis 60° C)-Äther (1:1) als : :
Eluiermittel chromatographiert und ergab zwei Fraktionen. Die
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erste Fraktion (Rf 0,46, Kieselgel, Heptan-Äther 1:1) wurde aus Heptan-Petroläther (Kp. 30 bis 60° C) 1 : 1, umkristallisiert und ergab 0,63 1,2-Diphenyl-4-butyl-4-pivalyloxymethyl-3,5-pyrazolidindion (F. = 116 bis 117 C, Ausbeute 5 %). NMR (CDCl3) 6 4,40 (S, 2
Analyse für C25H3oN2°4:
Berechnet: C 71,07, H 7,16, N 6,63
Gefunden: C 70,98,H 7,20, N 6,63
Die zweite Fraktion (Rf 0,26, Kieselgel, Heptan-Äther 1:1) wurde aus Heptan-Petroläther (Kp. = 30 bis 60° C) kristallisiert und ergab 5,61 g 1,2-Diphenyl~4-butyl-5-pivalyloxymethoxy-4-pyrazolin-3-on (F. = 83 bis 85° C, Ausbeute 41 %). NMR (CDCl3) υ D'/D (-0-CH2-OC).
Analyse für C25H3oN2°4:
Berechnet: C 71,07, H 7,16, N 6,63
Gefunden: C 71,22, H 7,25, N 6,74
Beispiel 5
1,2-Diphenyl-4-buty1-5-(4'-methylphenylsulfonyloxy)-4-pyrazolin-3-on
Zunächst wurde das Thallium (I)-SaIz von Phenylbutazon hergestellt. Thallium (I)-äthoxid (2,24 gf 9 mMol) wurde in Äther (100 ml) gelöst und mit 2,84 g (9,2 mMol) Phenylbutazon . umgesetzt. Die weiße Suspension wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann filtriert, und der Rückstand wurde in einem Vakuumexsikkator getrocknet und ergab 4,55 g des Thallium (I)-Salzes von Phenylbutazon (F. =194 bis 202° C unter Zersetzung, Ausbeute 100 %).
609828/0996
Analyse für c 19 H ig N2°2 Tl:
Berechnet: C 44,59, H 3,74,
Gefunden: C- 44,26, H 3,93
Sodann wurde p-Toluolsulfonylchlorid (0,95 g, 5,0 mMol) mit einer Dimethylformamidsuspension (20 ml) des Thallium (I)-Salzes von Phenylbutazon umgesetzt. Innerhalb weniger Minuten wurde die Lösung rosa, und es wurde ein gelber Feststoff anstelle des weißen Thallium (I)-Salzes von Phenylbutazon in der rosa Lösung suspendiert beobachtet. Die Suspension wurde über Nacht in einem dicht verschlossenen Kolben gerührt, dann mit 100 ml Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um, den Äther zu entfernen, und das Dimethylformamid wurde unter einem Stickstoffstrom verdampft. Der Rückstand aus der Verdampfung v?urde in Dichlormethan suspendiert und filtriert. TLC-Analyse des Filtrates zeigte, daß es nur eine Hauptkomponente enthielt. Das Dichlormethan wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert und ergab 0,76 g gelber Kristalle (F. =112 bis 121° C, Ausbeute 33 %), die gemäß TLC-Analyse nur eine Komponente enthielten. Umkristallisation der gelben Kristalle ergab analytisch reine Kristalle, F. = 125 bis 127° C, mit Spektraleigenschaften, die identisch mit denen der Kristalle mit dem Schmelzpunkt F. = 112 bis 121° C waren.
Analyse für C0-H0^N0O71S:
Λ\) 2.K) 2. 4
Berechnet: C 67,51, H 5,66, N 6,06
Gefunden: C 67,65, H 5,74, N 5,89
603828/0998
Beispiel 6
1,2-Diphenyl-4-butyl-5-acetyloxy-4-pyrazolidin-3-on Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, jedoch mit der Ausnahme, daß die Dichlormethanlösung des Reaktionsproduktes nur mit der Natriumbicarbonatlosung extrahiert wurde.
Die obige Verbindung wurde aus Dichlormethan-Petroläther (Kp. = 30 bis 60° C) umkristallisiert und ergab weiße Kristalle,
F. = 49 bis 51° C, Ausbeute 54 %.
Analyse für C2iH22N2OV
Berechnet: C 71,97, H 6,33, N 7,99
Gefunden: C 71,79, H 6,19, N 8,16
Wenn die Dichlormethanlösung des Reaktionsproduktes nicht mit einer Base extrahiert, sondern aus Dichlormethan-Petroläther (Kp. = 30 bis 60° C) umkristallisiert wurde, wurde 1,2-Diphenyl-4-butyl-5-hydroxy-5-trifluoracetyloxy-S-acetyloxy-S-pyrazolin in 70 %-iger Ausbeute als durchsichtige farblose Kristalle erhalten, F. = 63 bis 66° C.
Analyse für C 23 H 23N2O5F3:
Berechnet: C 59,47, H 4,99, N 6,03, F 12,27 Gefunden: C 59,54, H 5,02, N 6,18, F 12,24
Beispiel 7
1,2-Diphenyl-4-butyl-5-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyloxy)-4-pyrazolidin-3-on
Eine Acetonlösung (75 ml) des Kaliumsalzes von Phenylbutazon (2,34 g, 6,8 mMol) wurde mit 0,74 g (6,9 mMol) N,N-Dimethylcarbamoy!chlorid unter Rückfluß während 48 Stunden umgesetzt. Die
6 Ü 9 8 2 H / 0 9 9 6
Acetonsuspension wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Dichlormethan suspendiert. Die Dichlormethansuspension wurde zweimal mit 20 ml 0,1 η Natronlauge extrahiert, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan-Hexan (3 : 50) umkristallisiert und ergab 1,25 g der obigen Verbindung (F. = 136 bis 137,5 C, Ausbeute 48 %) .
Analyse für C92H25N3°V
Berechnet: C 69,63, H 6,44, N 11,07
Gefunden: C 69,53, H 6,41, N 10,92
Beispiel 8
1 ,2-Diphenyl-4-butyl-5-pivalyloxy-4-pyrazolidin-3-on Zunächst wurde das Thallium (I)-SaIz auf gleiche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt, sodann wurden 5,12 g (10 mMol) des Thallium (I)-Salzes von Phenylbutazon in Äther (100 ml) suspendiert und mit 1,20 g (10 mMol) Pivalylchlorid umgesetzt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Petroläther (Kp. = 30 bis 60° C) angerieben und ergab 2,95 g der obigen Verbindung (F. = 114 bis 115° C, Ausbeute 75 %).
Analyse für C 24H 28N2°3:
Berechnet: C 73,44, H 7,19, N 7,14
Gefunden: C 73,40, H 7,06, N 7,18
Beispiel 9
1,2-Diphenyl-4-butyl-5-(N,N-diäthylcarbamoyImethoxy)-4-pyrazolidin-3-on und 1,2-Dipheny1-4-buty1-4-(N,N-diäthylcarbamoy!methyl)-3/5-pyrazolidindion
6Ü9828/0996
N,H-DiäthyIchloracetamid (3,00 g, 20 mMol) wurde zu einer Acetonlösung (6O ml) mit einem Gehalt von 6,O g (19,5 mMol) Phenyl butazon und .1,38 g (10 mMol) Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Suspension wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wurde sie filtriert, und der Rückstand (1,20 g, Ausbeute an Kaliumchlorid 81 %) wurde mit Aceton (100 ml) gewaschen. Das Acetonfiltrat wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand hiervon wurde in Dichlormethan aufgenommen. Die Dichlormethansuspension wurde filtriert und ergab 1,16 g des Kaliumsalzes von Phenylbutazon als weißer Rückstand (Ausbeute 17 %) . Das Dichlormethanfiltrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand (7,30 g) in Äther (50 ml) suspendiert. Die Äthersuspension wurde filtriert und der Rückstand mit 20 ml Äther gewaschen, dann im Vakuumexsikkator getrocknet und ergab 3,50 des C-alkylierten Produktes (F. = 134 bis 135° C, Ausbeute 43 %) . NMR (CDCl,.) 6 3,1 0 ό
Analyse für C 25H31N3O3:
Berechnet: C 71,23, H 7,41, N 9,97
Gefunden: C 71,14, H 7,26, N 1Of00
Das Ätherfiltrat wurde auf Kieselgel absorbiert und auf neutralem Kieselgel (89 g) unter Verwendung von Äther als Eluiermittel chromatographiert und ergab zwei Fraktionen. Die erste Fraktion (Rf 0,33, Kieselgel, Äther) war das C-alkylierte Produkt: 1,16g, F. = 129,5 bis 132° C, Ausbeute 13 %. Die zweite Fraktion (Rf 0,13, Kieselgel, Äther) war das 0-alkylierte Produkt: 2,25 g eines viskosen Öls, Ausbeute 22 %. Das O-alkylierte Produkt wurde schließlich aus Dichlormethan-Heptan 10 : 60 umkristallisiert und ergab 0,81 g weiße Nadeln (F. = 80,5 bis 82° C, Ausbeute
6 0 9 8 2 8/0996
10 %) die identische Spektraleigenschaften wie das rohe viskose Öl besaßen: NMR (CDCl2) Ö 4,73 (S, 2, Q_CH _£_N).
Analyse für *C 5H N O_:
Berechnet: C 71,23, H 7,41, N 9,97
Gefunden: C 71,15, H 7,41, N 9,82
Die obigen Beispiele können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden, indem man einfach die geeigneten allgemein oder speziell beschriebenen Reaktionspartner und/oder Betriebsbedingungen nach der Erfindung statt jener in den vorausgehenden Beispielen verwendet-
Die Arzneimittelvorläufer nach der Erfindung werden zweckmäßig in der Form oraler Dosen verabreicht, wie als Tabletten oder Kapseln, indem man sie in einer therapeutischen Mengen mit irgendeinem oral einnehmbaren pharmazeutisch verträglichen inerten Trägermaterial vereinigt, wie mit Lactose, Stärke (pharmazeutische Qualität), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit und Puderzucker. Wenn erforderlich, können auch geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Zerlegungsmittel und Färbemittel zugesetzt werden. Typische Bindemittel sind beispielsweise Stärke, Gelatine, Zucker, wie Rohrzucker, Melasse und Lactose, natürliche und synthetische Gummiarten, wie Akaziengummi, Natriumalginat, Extrakte von Irisch Moos, Carboxymethylcellulose, Methy!cellulose und Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol, Äthylcellulose und Wachse. Typische Schmiermittel für die Verwendung in diesen Dosierungsarten können beispielsweise Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyäthylenglycol sein. Geeignete Zerlegungsmittel sind beispielsweise Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose
6 0 9 828/0996
und Holzprodukte, Alginsäure, Guargummi, Citruspulpe, Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat. Gegebenenfalls kann,
wenn erwünscht, ein herkömmlicher pharmazeutisch verträglicher Farbstoff in die oral verabreichbare Dosierungseinheit eingearbeitet werden.
Jeder Fachmann kann aufgrund der obigen Ausführungen oral verabreichbare Dosierungsformen herstellen, indem er einfach das
Herstellungsverfahren für die Herstellung von oral einnehmbaren Dosierungsformen gemäß "Remington's Pharmaceutical Sciences",
14. Auflage (1970), Seiten 1659 bis 1698 anwendet.
Obwohl der Bereich für die therapeutische Dosierung der Verbindungen nach der Erfindung je nach der Größe und dem Bedarf des
Patienten variiert, liegt doch die Tagesdosis allgemein gesprochen auf Äquivalentgrundlage sehr ähnlich derjenigen für Phenylbutazon und Oxyphenbutazon. Siehe Physicians Desk Reference,
28. Auflage (1974), Seiten 772 bis 774.
609 8 28/0996

Claims (8)

  1. 26Ü0325
    Patentansprüche
    [I/. Butazonderivate der allgemeinen Formel
    DR
    worin R eine C1-C -O-Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine Nicotinoylgruppe, eine Isonicotinoylgruppe, eine Picolinoy!gruppe, einen N-geschützten, natürlich vorkommenden Aminosäurerest, worin die Schutzgruppe an der Aminogruppe des Aminosäurerestes durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse entfernbar ist, oder einen Aminosäurerest,' der eine C -C^NjN-Dialkylamino- oder eine C4-C -Cycloalkylaminogrüppe enthält, bedeutet, oder der allgemeinen Formel
    (II)
    ■ C4H9
    worin X und Y Wasserstoffatome oder die Gruppe -OR1 bedeuten, wobei eine der Gruppen X oder Y ein Wasserstoffatom ist und R3 in gleicher Weise wie R1 definiert ist und mit R1 gleich oder von diesem verschieden sein kann, wobei R1 ein Wasserstoffatom, eine C. -C2-O-Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, die
    büb828/ü996
    Gruppe -CH2COOM, worin M ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist, oder die Gruppe -CO-R., bedeutet, worin R-. eine geradkettige oder verzweigtkettige C -Cj.-Alkylgruppe, eine C -C^-Alkoxygruppe,
    einen Phenylrest, einen substituierten Phenylrest, dessen Substituenten eine 2-, 3- oder 4-Hydroxylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Acetyloxygruppe oder eine 2-,3- oder 4-Acetylaminogruppe sind, eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, eine 1-, 2- oder 5-Imidazolylgruppe, einen Rest einer N-geschützten, natürlich vorkommenden Aminosäure, worin die Schutzgruppe an der Aminogruppe der Aminosäure durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse entfernbar ist, oder
    einen Aminosäurerest, der eine Cj-C^-t^N-Dialkylamino- oder
    C .-Ct-~cYcl°alkylaminogruppe enthält, bedeutet, oder der allgemeinen Formel
    worin X und Y Wasserstoffatome oder die Gruppe -OR1 bedeuten,
    wobei R1 wie oben definiert ist und entweder die Gruppe X oder die Gruppe Y ein Wasserstoffatom bedeutet, R. ein Wasserstoffatom, eine Cj-C^-Alkylgruppe, einen Arylrest, eine 2-, 3- oder
    4-Methoxyphenylgruppe oder die Gruppe -CH=CH0 bedeutet, R1- die
    R/ ο
    ^ 7
    Gruppe -0OC R^1 die Gruppe -C-N^ oder die Gruppe -COOM be-
    0 Il \ TJ
    0 R8
    deutet, worin M ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist, R, wie
    R^ definiert ist, aber R kein Wasserstoffatom sein kann, und
    worin R7 und R- jeweils Cj-C^Alkylgruppen bedeuten.
    ORIGINAL INSPECTED
    609828/0996
  2. 2. Butazonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    die Arylsulfonylgruppen R bzw. R1 Phenylsulfonylgruppen, p-Tolylsulfonylgruppen und/oder Naphthylsulfonylgruppen bedeuten.
  3. 3. Butazonderivate nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Arylgruppen R. Phenylreste und/oder Styrylgruppen bedeuten .
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Butazonderivaten der. allgemeinen Formel
    ok
    worin R wie oben definiert ist, nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) Phenylbutazon in einem geringen Überschuß an Trifluoressig-" säureanhydrid bei Raumtemperatur und Standarddruck während 1 bis 2 Stunden auflöst und dabei die Zwischenverbindung 1,2-Diphenyl-3,5-ditrifluoracetyloxy-4-butyl-5-hydroxy-3-pyrazolin gewinnt,
    b) diese Zwischenverbindung mit einem geringen Überschuß an R-Anhydrid behandelt, worin R wie oben definiert ist,
    c) überschüssige Säure durch Extraktion einer Dichlormethanlösung des obigen Reaktionsgemisches mit drei Äquivalenten einer wäßrigen anorganischen Alkali- oder Erdalkalimetallbase neutralisiert und
    d) die Dichlormethanlösung der Stufe c) eindampft.
    609828/0996
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als wäßrige anorganische Alkali- oder Erdalkalimetallbase KOH, NaOH und/oder NaHCO-. verwendet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß
    man das Endprodukt der Stufe d) durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Chloroform und Heptan oder aus einem herkömmlichen halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel reinigt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als halogeniertes Kohlenwasserstofflösungsmittel Chloroform und/oder Dichlormethan verwendet.
  8. 8. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein Butazonderivat nach Anspruch 1 bis 3, vorzugsweise in einem üblichen oral verabreichbaren pharmazeutischen Trägermaterial.
    609828/0996
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