JPS5843976A - Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は塩基対酸分子割合ｌ：ｌをもつ８，４−ジヒド
ロ−６−メチル−ε−（２−メチルプロピル）−４−オ
キソチェノ（１ｇ−ｄ）・ピリミジン−２−カルボン酸
とＮ−メチルーＤ−グルカミンの酸付加塩に関する。

本実Ｉ！ｊｉＯ化合物は一般に生体に影響を与える治療
型化合物薬品として分類される。本発明Ｏ塩の酸成分は
コード番号ＭＪ　　１１１７５とされ次の構造式：によ
って表わされる。

Ｄ−Ｌ、テンプルＪデ、の米国特許第４，０５４．６５
６号および４．１６９．１１７７号はＭＪ　　１２１７
６の製法、そのアレルギー治療剤としての用途およびそ
のカリウム塩について記載している。後者の特許はその
改良され死水溶性によって有利であるが、その溶液がア
ルカリ性ｐＨのため鼻注入ｌこは好ましくない。それに
記載のとおりＭＪ　　１２１７５は酸又はその金属塩の
形でアレルギー治療目的に使用できる。

し九がってそのＳにはアルカリ金属、ナトリウム又はカ
リウムの塩がある。治療目的においてアレルギー治療剤
で急速な応答をえるには粘膜に局部投与できる投薬形層
が会費である・一般にこれには非刺戟性溶液又は乾燥粉
末の様な薬剤が会費である。例えば鼻に注入の様な場合
薬量調節が容易なので溶液が好ましい。

したがって本発明の主目的は局所投与できるアレルギー
治療剤ＭＪ　　１！１７６の水溶性安定性な製薬上許容
される形態を提供することにある。本発明の他の目的は
鼻注入に適する直接感覚過敏性反応を防ぐに有効な量の
８．４−ジヒドロ−６−メチル−６−（２−メチルプロ
ピル）−４−オキソチェノ（ｇ、５−ｄ）ピリミジｙ−
２−カルボン酸ＯＮ−メチル−Ｄ−グルカミｌ塩を含む
製薬担体液より成る稀溶液を提供することにある。

上記のとおり本発明は酸対塩基分子比が各ｌ：ｌ当量比
であるＭＪ　　１？！１７６とＮ−メチル−Ｄ−グルカ
ミンより成るアミン塩に関する。

限られ九溶解度、安定性不良、およびｉｌ織刺戟が問題
となる程生理学的ｐＨ（７，４）からはなれたー範囲の
ためＭＪ　　１！１７６４０１通の多くのＩｌ架上許容
されるアずン塩は上述の用途に遍していない。

次表はＭＪ　　１４１７５０種々の塩の室温（約２６℃
）における溶解度と痩を示している。

表　Ｉ　　　　ＭＪ　　　１２１７５の塩腐　　　　　
塩　　基　　　　　その場で　単離塩　　ｐＨＩ　Ｚカ
リウムＩ　　　　　　　　　　　　−８，９１１，２２
２Ｎ−メチル−ｐ−グルカミン　）４０　　１２　　　
　６．４８　アルギニン　　　　　　　　　）４０　　
　５　　　４．７４　グリシン　　　　　　　　　　　
沈澱　　　−５イミダゾール　　　　　　　　沈澱　　
−６エタノールアミン　　　　　　　沈澱　　　−？　
エチレンジアミン　　　　　　沈澱　　−９ジェタノー
ルアミン　　　　　＞４０　　　＜１　　　　６．８１
１０　トリエチルアミン　　　　　　　）４０　　　−
　　　　４．５５１１　　）ジェタノールアミン　　　
　　）４０　　　−”　　　　６．４２１８　　Ｎ−メ
チルジェタノールアミン）４Ｇ　　　　−８，０８註１
６強塩基の存在においてＭＪ　　ＩＪｌ？５の環窒素上
のプロトンも陽イオンによって置換される。

２　塩Ａｌｌは精製できないので単離物質の溶解度は正
５確ｆｃ＠定できなかつ九。しかし単離物は完全な水溶
解度を与えないだろう。

表１に示されたＭＪ　　１２！１７５のアミン塩は塩の
４％水溶液とするに十分な水量中のＭＪ　　１２１７５
＠濁液中にアミンを加えて先づその場で製造した。！ｌ
！１の腐４から８の塩の場合の様にアミン添加番こより
沈澱が生じた場合（比較的非溶解性を示している）躍は
測定しなかった。その場で生成され九他の塩においては
溶液かえられたが、分離されえ４塩Ｃ４２，８，９およ
び１１）は再溶解において溶解度１％以下であつ九ので
上記溶液の過飽和ができたと思われる。精製すると８種
の分離塩は安定結晶性物質の様であったが、第４のム１
１塩は非結晶性タールのままであった。８結晶性塩は放
置によって固体が溶液からその場で沈澱する少ない例で
あった。ＭＪ　１２１７５の８結晶性単離アミ／塩のう
ちグルカミン塩が水溶解度とｐＨ基準に最適合している
。更にグルカミン塩について研究の結果その水溶液の長
期間にわたる安定性が証明された。表１の試験が示すと
おり、種々のアミン塩の適合性は水溶解度とｐＨに基ツ
いて予言できない。

ＭＪ　１２１７６のグルカミン塩の製法はＭＪ　１２１
７５をアルコール＆ｃ＠濁させ懸濁液をＮ−メチル−Ｄ
−グルカミンの熱アルコール性溶液を処理することより
成る。連続攪拌とＶ過して酸対塩基比軍１：ｌｔ含む純
塩生成物がえられる。

上記の望む溶解度の他にこの塩によって示される物理的
適合性とｐＨ性質その他の物理的性質は塩を局所投与用
の緩衝溶液に生成するに何の問題もない程である。

局所投与用に好ましい溶液は５．０乃至８．０のｐＨ範
囲内に緩衝され約０．２乃至約１．２％（Ｗ／Ｖ’）濃
度のＭＪ１２１７６グルカイン塩を含む保存水Ｓ液であ
る０この溶液ハメチルプラパン、フロピルブラパン、フ
ェニルエチルアルコールおよびベンジルアルコールや様
なｌｉｇ剤；？／）レイト、ホスフェイトおよびアセチ
イトの様な緩嚢剤；エチレンシアξン、４酢酸塩：ビス
−（２−ヒドロキシエチル）グリシンおよび酒石酸の様
なキレート剤；および重亜硫酸ナトリウム、アスコルビ
ン酸およびススティン塩酸塩の様な酸化防止剤を含んで
もよい。これら製薬添加剤はこの種の製品ｌこしばしば
使われる。

ＭＪ　１２１７６のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩はま
た他の投薬形態を用いて投与できる。この塩はハロカー
ボン又は炭化水素発射系ＩＩｃ＃！解又は懸濁させられ
また一定服用量エーロゾル容器につめられる。この投薬
形態−こは共溶剤、表面活性剤、および懸濁剤−會まれ
る。この塩はまた適当な粒子径をもつグルカミン塩の適
当量と混合した不活性成分の混合物より成る吸入用粉末
として粉末吸入器によって投与できる。

次の実施例は本発明を例証するものであるが、本発明を
限定するものではない。

実施例Ｌ ＭＪ１２１？６カルボン酸、８．４−ジヒドロ−５−メ
チル−６−（２−メチルプロピル）−４−オキソチェノ
４０℃の水１．Ｉ　ＩＩ中に２カリウム８．４−ジヒド
ロ−５−メチル−６−＜２−メチルプロピル）−４−オ
キソチェノ（２，ＩＩ−ｄ）ピリミジン−２−カルボキ
シレイト水化物８７４ｆ（０，０１モル）の溶液を活性
炭５ｆど処理し濾過した。Ｖ液’ｔ８６−８８℃番こ保
ちにれφこ０．５　Ｊの水中に８７％塩酸２１−の溶液
を８時間にわたり添加攪拌した。

混合物を更に２時間攪拌後置体を濾過捕集し水洗し風乾
して灰白色生成物２６．６　ｆ　ｔ？えた。融点１４０
−６−１４１．６（分解）生成物を２５９′Ｒ１のメタ
ノール中にスラリとし淡黄色がなくなつ九。−過し風乾
した。ＩＲとＮＭＲの結果はＭＪ１２１Ｔ６の構造と一
致した。

ＣｎＨ□ｈｂｏｓｓ　”　ＨＩ３に対する分析値％：計
算値：Ｃ，５０，６９：Ｈ，Ｌ６７　：Ｎ、９．８５　
：Ｈ宜０゜６．８４　測定値：（１’、５０．８７；Ｈ
，６，６６；７１／、１αＯＯ；ＨＮ３．６．１９゜ 上記実施例に用いたＭＪ　１２１７６の２ｐリウム塩は
前記テンプルの本国特許第４．１５９．８　？　７号の
方法９７に記載の方法によってえることができる。上記
特許は参考のため本明細書に加えておく。

実施例２ ＭＪ　１２１　？　６グルカ（ｙ塩、８，４−ジヒドロ
キシ−６−メチル−６−（２″−メチルプロピル）−４
−オキソチェノ（２，８−ｄ）ピリミジン−２−カルボ
ン酸　Ｎ−メチ実施例１の生成物ＭＪ　１２１７５　４
　ｇ、２　ｆ　（０，１８モル）を２６℃でメタノール
１．５　ｊ中に攪拌した。騰とうするメタノール８００
−中にＮ−メチル−Ｄ−グルカミンｓ　ｓ、ｓ　ｔ　（
０，１８モル）の溶液を上記メタノール液中に一度に加
え激しく攪拌した。殆んどの固体がとけた後多量の沈澱
が生じ友。混合物を２時間攪拌し死後ｌＯ℃に冷却した
。固体を濾過捕集し更にメタノールで洗い風乾し、白色
固体７翫６ｆをえた０収率理論値の９住４％。融点１８
Ｑ５−１８２℃（発ｍ’を伴なう）。

Ｃｎ１ＬｄＶ鵞０ｍ５−Ｃ１Ｈ＊ｄＲｋＫ、、対ｆる分
析値％：計算値：Ｃ，４９，４５：Ｈ，Ｌ？７：Ｎ、９
．１Ｏ；Ｓ。

６．９６゜測定値：Ｃｅ２Ｏ，４？：ｆｆｅ６．８４；
ＨＩ９−ｏ６；Ｓ　、　６．９８゜ ＮＭＲＣＤＭＳＯ４）：化学シフト（プロトン数、多重
性）（Ｌ９４（６−、ｄ）：　Ｌ８６（１，ｓ）；　２
．４Ｇ（８，ｓ）；Ｌ６０（８，ｓ）：２．６４（２，
４）；８．１Ｇ（２，ｓ）；＆５２（４，惰）；８．７
１（ｌｒｓ）：８．ＳＪ？（１，愼）；　　Ｓ、ＯＯ（
ｓ、１ｓ）ａ ＩＲＣＫＢデ）：　　１０８０．１８７０，１４７Ｇ、
１５７０゜１６８６．１６７Ｇ、２！９００．２９８０
．２９６０１８２６０．８８７Ｇ、および８４６０ｃａ
ｆ””。

実施例ａ 本発明のＭＪ１２１７６グルカミン塩社保存緩嘴水溶液
トシて投与できる。ＭＪ１２１’１６グルタξン塩の代
表的投与用溶液組成扛下の表２暑こ示されて−・る。　
　　　′表　　２ 成分　　　　　Ｗ／Ｖ％ ＭＪ１２１’１６−　　　１．００　　０．５０　　０
．２５　　０．０グルカイン塩 ２塩基性りん酸　　　０．４８　　０．４８　　０．４
８　　　（１４８カリウム プロピレングリコール　　１０．０　　１０．０　　１
０．０　　１０．０ｐＨ７，５とするため塩＃ｌを加え 精製水、ＶＥＪｌ、、　　　１００　　１００　　１０
０　　１０Ｇを加えて 特許出願人　　ブリストルーマイヤーズカンパニー／− 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５７年特許願第１４２２２８号 ２、発明の名称 Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩 ３、補正をすゐ者 事件との関係　　特許出願人 名称　ブリストルー！イヤーズ　カ／ノくニー（１）ａ
書の特許出願人の欄および代理権ｔｌＥする書面（ｚ）
　　ＩＩＩ書に添付の千書暑明細書６、補正の内容

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　８，４−ジヒドＥ２−５−メチル−６−（２−メチ
   ルプロピル）−４−オキソチェニル（２，８−ｄ）ビリ
   （ジン−２−カルボン酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン
   ｉｔ　Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの上記酸に対する分
   子比率がｌ＝１である特許請求の範囲１１１１［Ｋ：記
   載の塩。 １　直接感覚過敏性反応を防ぐに有効な量の上記塩を含
   む装架担体液体より成る鼻柱入用溶液、好ましくは稀溶
   液状の特許ｊｌ１京の範囲第１項に記載ＯＩＬ。 表　８．４−ジヒドロ−５−メチル−６−（２−メチル
   プロピル）−４−オキソチェニル（１ｇ−ｄ）ピリミジ
   ン−２−カルぎン酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン填約
   ０．２乃至約ｓ、ｔ（ｗ７ｖ）を含む鼻に適用するため
   の夾質的に粘膜を刺戟しない緩衝された水溶液。　　　
   　　　　　　　＆　　Ｌ４−ジヒドロ−５−メチル−６
   ↓（＝−メチルプロピル）−４−オキソチェノ（’１ｌ
   −ｄ）ビリミジンシ２−カルボン酸を溶媒、好ましくは
   アルコール、に懸濁さ・せ、次いでＮ−メチル−Ｄ−グ
   ルカミン、好ましくはＮ−メチル−μｍグルカンンＯ熱
   アルコール溶液と、両反応剤・が生成する垣がｌ：ｌの
   酸−塩基分子比を有するような量比にて、反応させると
   とを特徴とする８、４−ジヒドロ−６−メチル−６−（
   ２−メチルプロピル）−４−オキソテ、ぐエニｉ（２，
   ５−ｄ）ビリーミジン忙トカルボン酸ＯＮ−メチル−Ｄ
   −グルカミン塩の製造法。　　　　　　゛　・。 １　直接感覚過敏性反応を防ぐに有効な量ＯＦ、４−ジ
   ヒ゛ドロ゛−“１−メチに−６−＜２・−メチルプロピ
   ル）−４−オキソチェ’−，ｉ〔ｚ、５−ｄ）ビリミジ
   ンードカルボン酸ＯＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩を製
   薬上許容しうる担体に溶解させることを特徴とする鼻注
   入に好適な局所用溶液の製造法。 ？　溶液が約０．２乃至約ｘ、２　（Ｗ／Ｖ　）の該塩
   を含む水性の緩衝された水溶液である特許請求の範８菖
   ６項に記載の方法。