JPH0476995B2 - - Google Patents

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JPH0476995B2
JPH0476995B2 JP57142228A JP14222882A JPH0476995B2 JP H0476995 B2 JPH0476995 B2 JP H0476995B2 JP 57142228 A JP57142228 A JP 57142228A JP 14222882 A JP14222882 A JP 14222882A JP H0476995 B2 JPH0476995 B2 JP H0476995B2
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JP
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methyl
salt
glucamine
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oxothieno
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JP57142228A
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JPS5843976A (ja
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Ei Raasen Ooburii
Ei Ooenzu Donarudo
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は塩基対酸分子割合１：１をもつ３，４
−ジヒドロ−５−メチル−６−（２−メチルプロ
ピル）−４−オキソチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−２−カルボン酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカ
ミンの酸付加塩に関する。 本発明の化合物は一般に生体に影響を与える治
療型化合物薬品として分類される。本発明の塩の
酸成分はコード番号MJ12175とされ次の構造式： によつて表わされる。 D.L.テンプルJr.の米国特許第4054656号および
4159377号はMJ12175の製法、そのアレルギー治
療剤としての用途およびそのカリウム塩について
記載している。後者の特許はその改良された水溶
性によつて有利であるが、その溶液がアルカリ性
PHのため鼻注入には好ましくない。それに記載の
とおりMJ12175は酸又はその金属塩の形でアレル
ギー治療目的に使用できる。したがつてその例に
はアルカリ金属、ナトリウム又はカリウムの塩が
ある。治療目的においてアレルギー治療剤で急速
な応答をえるには粘膜に局部投与できる投薬形態
が必要である。一般にこれには非刺戟性溶液又は
乾燥粉末の様な薬剤が必要である。例えば鼻に注
入の様な場合薬量調節が容易なので溶液が好まし
い。 したがつて本発明の主目的は局所投与できるア
レルギー治療剤MJ12175の水溶性安定性な製薬上
許容される形態を提供することにある。本発明の
他の目的は鼻注入に適する即時型過敏反応を防ぐ
に有効な量の３，４−ジヒドロ−５−メチル−６
−（２−メチルプロピル）−４−オキソチエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−カルボン酸のＮ
−メチル−Ｄ−グルカミン塩を含む製薬担体液よ
り成る稀釈液を提供することにある。 上記のとおり本発明は酸対塩基分子比が各１：
１当量比であるMJ12175とＮ−メチル−Ｄ−グル
カミンより成るアミン塩に関する。 限られた溶解度、安定性不良、および組織刺戟
が問題となる程生理学的PH（7.4）からはなれた
PH範囲のためMJ12175の普通の多くの製薬上許容
されるアミン塩は上述の用途に適していない。 次表はMJ12175の種々の塩の室温（約25℃）に
おける溶解度とPHを示している。
【表】 表１に示されたMJ12175のアミン塩は塩の４％
水溶液とするに十分な水量中のMJ12175懸濁液中
にアミンを加えて先づその場で製造した。表１の
No.４から８の塩の場合の様にアミン添加により沈
澱が生じた場合（比較的非溶解性を示している）
PHは測定しなかつた。その場で生成された他の塩
においては溶液がえられたが、分離された４塩
（No.２，３，９および11）は再溶解において溶解
度４％以下であつたので上記溶液の過飽和ができ
たと思われる。精製すると３種の分離塩は安定結
晶性物質の様であつたが、第４のNo.11塩は非結晶
性タールのままであつた。３結晶性塩は放置によ
つて固体が溶液からその場で沈澱する少ない例で
あつた。MJ12175の３結晶性単離アミン塩のうち
グルカミン塩が水溶解度とPH基準に最適合してい
る。更にグルカミン塩について研究の結果その水
溶液の長期間にわたる安定性が証明された。第１
の試験が示すとおり、種々のアミン塩の適合性は
水溶解度とPHに基づいて予言できない。 MJ12175のグルカミン塩の製法はMJ12175をア
ルコールに懸濁させ懸濁液をＮ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンの熱アルコール性溶液を処理することよ
り成る。連続撹拌と過して酸対塩基比率１：１
を含む純塩生成物がえられる。 上記の望む溶解度の他にこの塩によつて示され
る物理的適合性とPH性質その他の物理的性質は塩
を局所投与用の緩衝溶液に生成するに何の問題も
ない程である。 局所投与用に好ましい溶液は5.0乃至8.0のPH範
囲内に緩衝され約0.2乃至約1.2％（Ｗ／Ｖ）濃度
のMJ12175グルカミン塩を含む保存水溶液であ
る。この溶液はメチルプラバン、プロピルプラバ
ン、フエニルエチルアルコールおよびベンジルア
ルコールの様な防腐剤；シトレイト、ホスフエイ
トおよびアセテイトの様な緩衝剤；エチレンジア
ミン、４酢酸塩；ビス−（２−ヒドロキシエチル）
グリシンおよび酒石酸の様なキレート剤；および
重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸およびスス
テイン塩酸塩の様な酸化防止剤を含んでもよい。
これら製薬添加剤はこの種の製品にしばしば使わ
れる。 MJ12175のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩はま
た他の投薬形態を用いて投与できる。この塩はハ
ロカーボン又は炭化水素発射系に溶解又は懸濁さ
せられまた一定服用量エーロゾル容器につめられ
る。この投薬形態には共溶剤、表面活性剤、およ
び懸濁剤も含まれる。この塩はまた適当な粒子径
をもつグルカミン塩の適当量と混合した不活性成
分の混合物より成る吸入用粉末として粉末吸入器
によつて投与できる。 次の実施例は本発明を例証するものであるが、
本発明を限定するものではない。 実施例 １ MJ12175カルボン酸、３，４−ジヒドロ−５−
メチル−６−（２−メチルプロピル）−４−オキ
ソチエノ〔２，３−ｄ〕−ピリミジン−２−カ
ルボン酸の製造 40℃の水1.1中に２カリウム３，４−ジヒド
ロ−５−メチル−６−（２−メチルプロピル）−４
−オキソチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−
カルボキシレイト水化物37.6ｇ（0.01モル）の溶
液を活性炭５ｇと処理し過した。液を35−38
℃に保ちこれに0.5の水中に37％塩酸21mlの溶
液を３時間にわたり添加撹拌した。混合物を更に
２時間撹拌後固体を過捕集し水洗し風乾して灰
白色生成物26.5ｇをえた。融点140.5−141.5（分
解）生成物を250mlのメタノール中にスラリとし
淡黄色がなくなつた。過し風乾した。IRと
NMRの結果はMJ12175の構造と一致した。 C12H14N2O3S・H2Oに対する分析値％： 計算値：Ｃ，50.69；Ｈ，5.67；Ｎ，9.85；
H2O，6.34 測定値：Ｃ，50.87；Ｈ，5.65；Ｎ，10.00；
H2O，5.19。 上記実施例に用いたMJ12175の２カリウム塩は
前記テンプルの米国特許第4159377号の方法97に
記載の方法によつてえることができる。上記特許
は参考のため本明細書に加えておく。 実施例 ２ MJ12175グルカミン塩、３，４−ジヒドロキシ
−５−メチル−６−（２−メチルプロピル）−４
−オキソチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２
−カルボン酸 Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩
の製造 実施例１の生成物MJ12175 48.2ｇ（0.18モル）
を25℃のメタノール1.5中に撹拌した。騰とう
するメタノール300ml中にＮ−メチル−Ｄ−グル
カミン35.3ｇ（0.18モル）の溶液を上記メタノー
ル液中に一度に加え激しく撹拌した。殆んどの固
体がとけた後多量の沈澱が生じた。混合物を２時
間撹拌した後10℃に冷却した。固体を過捕集し
更にメタノールで洗い風乾し、白色固体75.5ｇを
えた。収率理論値の90.4％。融点180.5−182℃
（発泡を伴なう）。 C12H14N2O3S・C7H17NO3に対する分析値％： 計算値：Ｃ，49.45；Ｈ，6.77；Ｎ，9.10；
Ｓ，6.95。 測定値：Ｃ，49.47；Ｈ，6.84；Ｎ，9.06；
Ｓ，6.98。 NMR（DMSO−d6）：化学シフト（プロトン
数、多重性）−0.94（6.d）；1.85（１，ｍ）；2.40
（３，ｓ）；2.60（３，ｓ）；2.64（２，ｄ）；3.10
（２，ｍ）；3.52（４，ｍ）；3.71（１，ｍ）；3.97
（１，ｍ）；6.00（8.bs）。 IR（KBr）：1080、1370、1470、1570、1635、
1670、2900、2930、2960、3260、3370、および
3460cm-1。 実施例 ３ 局所鼻投与用溶液 本発明のMJ12175グルカミン塩は保存緩衝水溶
液として投与できる。MJ12175グルカミン塩の代
表的投与用溶液組成は下の表２に示されている。
【表】 塩
【表】 て

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ３，４−ジヒドロ−５−メチル−６−（２−
    メチルプロピル）−４−オキソチエノ〔２，３−
    ｄ〕ピリミジン−２−カルボン酸のＮ−メチル−
    Ｄ−グルカミン塩。 ２ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの上記酸に対す
    る分子比率が、１：１である特許請求の範囲第１
    項に記載の塩。 ３ ３，４−ジヒドロ−５−メチル−６−（２−
    メチルプロピル）−４−オキソチエノ（２，３−
    ｄ）ピリミジン−２−カルボン酸を溶媒に懸濁さ
    せ、次いでＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの熱溶液
    と、両反応剤が生成する塩が、１：１の酸−塩基
    分子比を有するような量比にて、反応させること
    を特徴とする、３，４−ジヒドロ−５−メチル−
    ６−（２−メチルプロピル）−４−オキソチエノ
    〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２−カルボン酸のＮ
    −メチル−Ｄ−グルカミン塩の製造法。 ４ ３，４−ジヒドロ−５−メチル−６−（２−
    メチルプロピル）−４−オキソチエノ〔２，３−
    ｄ〕ピリミジン−２−カルボン酸のＮ−メチル−
    Ｄ−グルカミン塩を含む、製薬担体液体より成る
    即時型過敏反応を防ぐための鼻注入用溶液。 ５ 該グルカミン塩約0.2乃至約1.2％（Ｗ／Ｖ）
    を含む、鼻に適用するための実質的に粘膜を刺激
    しない緩衝された、請求項４記載の溶液。 ６ ３，４−ジヒドロ−５−メチル−６−（２−
    メチルプロピル）−４−オキソチエノ〔２，３−
    ｄ〕ピリミジン−２−カルボン酸のＮ−メチル−
    Ｄ−グルカミン塩を、製薬上許容しうる担体に溶
    解させることを特徴とする、即時型過敏反応を防
    ぐ鼻注入に好適な局所用溶液の製造法。 ７ 溶液が約0.2乃至約1.2％（Ｗ／Ｖ）の該塩を
    含む、水性の緩衝された水溶液である、特許請求
    の範囲第６項に記載の方法。
JP57142228A 1981-08-21 1982-08-18 Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン塩 Granted JPS5843976A (ja)

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US294962 1981-08-21

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JPS5843976A JPS5843976A (ja) 1983-03-14
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