DK164059B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et n-methyl-d-glucaminsalt af 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothienyloe2,3-daapyrimidin-2-carboxylsyre - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af et n-methyl-d-glucaminsalt af 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothienyloe2,3-daapyrimidin-2-carboxylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK164059B DK164059B DK372282A DK372282A DK164059B DK 164059 B DK164059 B DK 164059B DK 372282 A DK372282 A DK 372282A DK 372282 A DK372282 A DK 372282A DK 164059 B DK164059 B DK 164059B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- salt
- dihydro
- methylpropyl
- glucamine
- Prior art date
Links
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical class [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- WIZAMTSKPRSWIL-UHFFFAOYSA-N tiprinast Chemical compound N1=C(C(O)=O)NC(=O)C2=C1SC(CC(C)C)=C2C WIZAMTSKPRSWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 amine salt Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPEPFDHEYUYTMO-WZTVWXICSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxo-3h-thieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.N1=C(C(O)=O)NC(=O)C2=C1SC(CC(C)C)=C2C OPEPFDHEYUYTMO-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N methyl diethanolamine Chemical compound OCCN(C)CCO CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i
DK 164059 B
Den foreliggende opfindelse vedrører en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af syreadditionssaltet af 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methyl-propyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carboxylsyre med N-methyl-D-gluc-amin indeholdende et base til syre molekylært forhold på 1:1. Fremgangs-5 måden er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne. Den omhandlede forbindelse har antiallergisk virkning. Syrekomponenten af det omhandlede salt omtales her ved kodetal let MJ 12175 og den har følgende strukturformel.
” v-Å·
1 Π. I
N^^COOH
MJ 12175 15 D.L. Temple, Jr., beskriver i US patentskrifterne nr. 4.054.656 og 4.159.377 fremstillingen af MJ 12175, dens anvendelse som et antiallergisk middel og kaliumsaltet deraf. Sidstnævnte er fordelagtigt på grund 20 af dets forbedrede vandopløselighed, men opløsninger deraf er ikke ønskelige til nasal instillation på grund af deres basiske pH-værdi. Som anført det pågældende sted kan MJ 12175 anvendes til antiallergi ske formål i form af syren eller dens metalsalte. Følgelig er der dér givet eksempler vedrørende salte med alkalimetallerne natrium og kalium. For 25 at opnå en hurtig reaktion med et antiallergisk stof til terapeutiske formål kræves en dosisform, som kan administreres topisk til slimhinder.
Dette kræver i almindelighed præsentation af lægemidlet som en non-irriterende opløsning eller et tørt pulver; opløsningen foretrækkes på grund af færre vanskeligheder ved at kontrollere den givne dosis, f.eks.
30 som en nasal instillation.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en vandopløselig, stabil terapeutisk acceptabel form af det antiallergi ske middel MJ 12175, som kan administreres topisk. Især kan den omhandlede forbindelse administreres i en opløsning, fortrinsvis en fortyndet opløsning, der er egnet 35 til nasal instillation og som omfatter en flydende farmaceutisk bærer indeholdende en mængde af N-methyl-D-glucaminsaltet af 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carboxylsyre, som er effektiv til inhibering af en umiddelbar hypersensitivitets-
DK 164059 B
2 reaktion.
Som anført ovenfor omhandler den foreliggende opfindelse et amin-salt bestående af MJ 12175 og N-methyl-D-glucamin, hvori det molekylære syre til base forhold udgør 1:1 baseret på ækvivalenter af hver.
5 Mange konventionelle farmaceutisk acceptable aminsalte af MJ 12175 er ikke velegnede til den foreliggende brug på grund af begrænset opløselighed, mangel på stabilitet og pH-intervaller, der afviger så meget fra fysiologisk pH (7,4), at vævsirritation bliver et problem.
Den følgende tabel viser opløselighed og pH-data for forskellige 10 salte af MJ 12175 ved stuetemperatur (ca. 25°C).
Tabel I
Salte af MJ 12175 H20 opløselighed (mg/ml)
15 Salt nr. Base in situ isoleret salt pH
1 dikalium* -- 8,9 11,22 2 N-methyl-D-glucamin >40 12 6,4 3 arginin >40 5 4,7 4 glycin ppt 20 5 imidazo ppt 6 ethanolamin ppt 7 ethyl endiamin ppt 8 tri s(hydroxymethyl)- aminomethan ppt 25 9 diethanolamin >40 <1 6,81 10 tri ethylamin >40 -- 4,55 2 11 tri ethanolamin >40 -- 6,42 12 N-(2-hydroxyethyl- morpholin >40 -- 6,29 30 13 N-methyldiethanolamin >40 -- 8,08 14 tetramethylammoniumhydroxid >40 -- .9,59
1. I nærværelse af stærk base kan protonen på ringnitrogenet i MJ
35 12175 også erstattes af en kation.
2. Salt nr. 11 kunne ikke renses og opløselighed af det isolerede materiale bestemtes ikke præcist; isolatet ville dog ikke give fuldstændig vandopløselighed.
DK 164059 B
3
De i tabel (I) viste aminsalte af MJ 12175 fremstilledes først in situ ved at sætte aminen til en suspension af MJ 12175 i en mængde vand, som er tilstrækkelig til at give en 4% vandig opløsning af det resulterende salt. Når et bundfald dannedes ved aminti Isætning (som tegn på 5 relativ uopløselighed), som i tilfælde af salte 4 til 8 i tabel (I), måltes pH-værdien ikke. Selv om opløsninger opnåedes med de andre in situ dannede salte, synes overmætning af disse opløsninger sandsynlig, da de fire salte (nr. 2, 3, 9 og 11), som isoleredes, var mindre end 4% opløselige ved genopløsning. Tre af disse isolerede salte havde tendens 10 til at være stabile krystallinske materialer, mens det fjerde (nr. 11) forblev som en non-krystallinsk tjære under forsøg på rensning. De tre krystallinske salte var de eneste eksempler, hvor et fast stof udfældede fra in situ opløsningerne ved henstand. Blandt de tre krystallinske, isolerede aminsalte af MJ 12175 opfylder giucaminsaltet bedst krite-15 rierne med hensyn til vandopløselighed og pH-værdi. Yderligere udviklingsarbejde med glucaminsaltet har påvist stabiliteten af dets vandige opløsninger ved længere tids opbevaring. Som en undersøgelse af tabel (I) viser, kan egnetheden af de forskellige aminsalte ikke forudsiges på basis af vandopløselighed og pH-værdi.
20 Fremstilling af glucaminsaltet af MJ 12175 omfatter suspendering af MJ 12175 i en alkohol og behandling af suspensionen med en varm alkoholisk opløsning af basen, N-methyl-D-glucamin. Fortsat omrøring og filtrering giver det rene saltprodukt indeholdende et syre til base forhold på 1:1.
25 Foruden den førnævnte ønskede opløselighed, fysiske egnethed og pH-egenskaberne, som udvises af det omhandlede salt, er dets øvrige fysiske egenskaber sådanne, at der ikke forekommer kompatibilitetsproblemer ved formulering af saltet til forpufrede opløsninger beregnet til topisk administrering.
30 En foretrukken opløsning til topisk administrering er en præserveret vandig opløsning, som er forpufret i pH-intervallet fra 5,0 til 8,0 og som indeholder en MJ 12175 giucaminsal tkoncentration på ca. 0,2% til ca. 1,2% vægt/volumen. Denne opløsning kan også indeholde præserverings-midler, såsom en methyl paraben, propylparaben, phenyl ethyl al kohol og 35 benzyl al kohol, puffere, såsom citrat, phosphat og acetat, cheleringsmid-ler, såsom ethylendiamin, tetraeddikesyresalte, bis-(2-hydroxyethyl)gly-cin og vinsyre, samt antioxidanter, såsom natriumbisulfit, ascorbinsyre og cysteinhydrochlorid. Disse farmaceutiske additiver anvendes hyppigt i 4
DK 164059 B
produkter af denne type.
N-methyl-D-glucanrinsaltet af MJ 12175 kan også administreres under anvendelse af andre dosisformer. Saltet kan opløses eller suspenderes i et halocarbon- eller carbonhydrid-uddrivningssystem og emballeres i en 5 aerosol beholder til afmålte doser. Co-opløsningsmidler, overfladeaktive midler og suspensionsmidler kan også tilsættes på denne dosisform.
Saltet kan også administreres som et pulver til insufflation bestående af en blanding af inerte bestanddele blandet med en passende mængde af giucaminsaltet af passende partikelstørrelse til administrering ved 10 hjælp af et pul ver-insufflationsorgan.
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling af MJ 12175 carboxylsyre 15 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothi eno[2,3-d]- _pyrimidin-2-carboxylsyre_
En opløsning af 37,6 g (0,01 mol) dikalium-3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carboxylathydrat i 1,1 liter vand ved 40°C behandledes med 5 g aktiveret trækul og filtreredes.
20 Filtratet sattes under omrøring over en 3 timers periode til en opløsning af 21 ml (0,25 mol) 37% saltsyre i 0,5 liter vand, som holdtes ved 35-38°C. Blandingen omrørtes i yderligere 2 timer, hvorefter det faste stof opsamledes på et filter, skylledes med vand og lufttørredes til dannelse af 26,5 g off-white produkt, smeltepunkt 140,5-141,5°C (dek.).
25 Produktet opslæmmedes med 250 ml methanol til fjernelse af en bleggul farve og filtreredes dernæst og lufttørredes. IR og NMR var i overensstemmelse med den tildelte struktur for MJ 12175.
Analyse beregnet for Cj4N2°3S-^2°: c> 50>69» H, 5,67; N> 9>85’ H20, 6,34. Fundet: C, 50,87; H, 5,65; N, 10,00; H20, 5,19.
30 Det i ovennævnte eksempel anvendte di kaliumsalt af MJ 12175 kan opnås i henhold til den procedure, som er anført i de ovennævnte patentskrifter i navnet Temple, specielt procedure 97 i US patentskrift nr. 4.159.377, der herved inkorporeres som reference.
35
DK 164059 B
5
Eksempel 2
Fremstilling af giucaminsaltet af MJ 12175 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]- _pyrimidin-2-carboxylsyre_ 5 N-methyl-D-glucaminsalt 48,2 g (0,18 mol) MJ 12175, produktet fra eksempel 1, omrørtes i 1,5 liter methanol ved 25°C. En opløsning af 35,3 g (0,18 mol) N-methyl-D-glucamfn i 300 ml kogende methanol tilsattes på én gang straks og under kraftig omrøring. Næsten alt det faste stof opløstes før et tykt 10 bundfald begyndte at dannes. Denne blanding omrørtes 2 timer og køledes dernæst til 10°C. Det faste stof opsamledes på et filter, skylledes med yderligere methanol og lufttørredes. Det hvide faste stof vejede 75,5 g (90,4% af det teoretiske), smeltepunkt 180,5-182°C (med bobling).
Analyse beregnet for ci2^14N2°3S*C7H17N05: C, 49,45; H, 6,77; N, 15 9,10; S, 6,95. Fundet: C, 49,47; H, 6,84; N, 9,06; S, 6,98.
NMR (DMSO-dg): Kemisk skifte (antal protoner, multiplicitet) - 0,94 (6,d); 1,85 (l,m); 2,40 (3,s); 2,60 (3,s); 2,64 (2,d); 3,10 (2,m); 3,52 (4,m); 3,71 (l,m); 3,97 (l,m); 6,00 (8,bs).
IR (KBr): 1080, 1370, 1470, 1570, 1635, 1670, 2900, 2930, 2960, 20 3260, 3370 og 3460 cm-1.
Eksempel 3
Opløsning til topisk nasal administrering Det omhandlede MJ 12175 glucaminsalt administreres fortrinsvis som 25 en præserveret, forpufret vandig opløsning. Sammensætningen af nogle typiske anvendelige opløsninger af MJ 12175 glucaminsalt er vist i tabel (II) nedenfor.
Tabel II
Sammensætninger af MJ 12175 giucaminsal topløsninger 30
Bestanddele _Procent (vægt/vol.)_ MJ 12175-glucaminsalt 1,00 0,50 0,25 0,0
Kaliumphosphat, dibasis 0,43 0,43 0,43 0,43
Propylenglycol 10,0 10,0 10,0 10,0 35 Saltsyre til reguleret pH-værdi 7,5 Renset vand, V.H.R., q.s. 100 100 100 100
Claims (1)
- DK 164059 B Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af et N-methyl-D-glucaminsalt 5 af 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothienyl[2,3-d]pyrimidin- 2-carboxylsyre, KENDETEGNET ved, AT 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl )-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carboxyl syre suspenderes i et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis en alkohol, og dernæst omsættes med N-methyl-D-glucamin, fortrinsvis med en varm alkoholisk opløsning af N-10 methyl-D-glucamin, idet mængderne af ko-reaktanterne er sådanne, at det således dannede salt indeholder et molekylært syre til base forhold på 1:1. 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29496281 | 1981-08-21 | ||
| US06/294,962 US4377583A (en) | 1981-08-21 | 1981-08-21 | N-Methyl-D-glucamine salt of with 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK372282A DK372282A (da) | 1983-02-22 |
| DK164059B true DK164059B (da) | 1992-05-04 |
| DK164059C DK164059C (da) | 1992-09-28 |
Family
ID=23135663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK372282A DK164059C (da) | 1981-08-21 | 1982-08-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et n-methyl-d-glucaminsalt af 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothienyloe2,3-daapyrimidin-2-carboxylsyre |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4377583A (da) |
| JP (1) | JPS5843976A (da) |
| KR (1) | KR870001240B1 (da) |
| AT (1) | AT381314B (da) |
| AU (1) | AU558004B2 (da) |
| BE (1) | BE894162A (da) |
| CA (1) | CA1224465A (da) |
| CH (1) | CH651569A5 (da) |
| DE (1) | DE3231103A1 (da) |
| DK (1) | DK164059C (da) |
| ES (1) | ES8401074A1 (da) |
| FI (1) | FI74965C (da) |
| FR (1) | FR2511680B1 (da) |
| GB (1) | GB2104521B (da) |
| GR (1) | GR76250B (da) |
| IE (1) | IE53804B1 (da) |
| IT (1) | IT1149064B (da) |
| LU (1) | LU84346A1 (da) |
| MY (1) | MY8800122A (da) |
| NL (1) | NL8203280A (da) |
| PT (1) | PT75446A (da) |
| SE (1) | SE453504B (da) |
| ZA (1) | ZA826019B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5753701A (en) * | 1996-10-25 | 1998-05-19 | University Of Kentucky | N-chloro-N-methyl glucamine and N-chloro-N-methyl glucamine esters as novel safe agents for water disinfection |
| JP2007529544A (ja) * | 2004-03-17 | 2007-10-25 | パナコス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ３−ｏ−（３’，３’−ジメチルスクシニル）ベツリン酸の製薬的な塩 |
| US11571431B2 (en) * | 2013-12-04 | 2023-02-07 | Galmed Research And Development Ltd | Aramchol salts |
| WO2019204298A1 (en) * | 2018-04-17 | 2019-10-24 | Cardurion Pharmaceuticals, Llc | Meglumine salts of thienopyrimidines |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4054656A (en) * | 1975-09-10 | 1977-10-18 | Mead Johnson & Company | Thieno[2,3-d]pyrimidine antiallergic agents |
-
1981
- 1981-08-21 US US06/294,962 patent/US4377583A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-08-12 GR GR69028A patent/GR76250B/el unknown
- 1982-08-18 JP JP57142228A patent/JPS5843976A/ja active Granted
- 1982-08-18 ZA ZA826019A patent/ZA826019B/xx unknown
- 1982-08-19 PT PT75446A patent/PT75446A/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 DK DK372282A patent/DK164059C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 CA CA000409740A patent/CA1224465A/en not_active Expired
- 1982-08-19 AU AU87430/82A patent/AU558004B2/en not_active Ceased
- 1982-08-19 IT IT49006/82A patent/IT1149064B/it active
- 1982-08-20 BE BE0/208853A patent/BE894162A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 NL NL8203280A patent/NL8203280A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-08-20 SE SE8204792A patent/SE453504B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 DE DE19823231103 patent/DE3231103A1/de active Granted
- 1982-08-20 ES ES515156A patent/ES8401074A1/es not_active Expired
- 1982-08-20 LU LU84346A patent/LU84346A1/fr unknown
- 1982-08-20 FI FI822907A patent/FI74965C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 GB GB08224025A patent/GB2104521B/en not_active Expired
- 1982-08-20 FR FR8214406A patent/FR2511680B1/fr not_active Expired
- 1982-08-20 IE IE2017/82A patent/IE53804B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 KR KR8203744A patent/KR870001240B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 AT AT0318382A patent/AT381314B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-23 CH CH5001/82A patent/CH651569A5/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-30 MY MY122/88A patent/MY8800122A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159264B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-(threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolforbindelser | |
| DK165666B (da) | Infusions- og injektionsoploesninger af quinoloncarboxylsyrer og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| EP0186252B1 (en) | use of thiophene compounds for the manufacture of a medicament against tumours | |
| JPS62145019A (ja) | 抗炎症剤 | |
| AU599034B2 (en) | Furosemide salts | |
| DK164059B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et n-methyl-d-glucaminsalt af 3,4-dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothienyloe2,3-daapyrimidin-2-carboxylsyre | |
| JPS58914A (ja) | 抗ウイルス作用を有する医薬組成物 | |
| EP0028336B1 (en) | Derivative of creatinol-o-phosphate having therapeutical action, process for the preparation thereof and related pharmaceutical compositions | |
| PL174197B1 (pl) | Dwuwodoroortofosforan tylidyny i sposób wytwarzania dwuwodoroortofosforanu tylidyny | |
| JPS5921666A (ja) | Ｎ−置換α，ω−アミノ−及びイミノ−スルホン酸塩並びにその塩を有効成分として含有する陽イオン欠乏症治療剤 | |
| HUT45039A (en) | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds | |
| IE51568B1 (en) | Vincamine saccharinate and pharmaceutical compositions containing same | |
| SU1122225A3 (ru) | Способ получени кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой,моноэтаноламиновой или диэтаноламиновой соли @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида | |
| JPS61180771A (ja) | 安定な抗バクテリア剤水溶液 | |
| EP0004740B1 (en) | A penicillin salt, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| US3073740A (en) | Method of reducing cholesterol levels with tri- (dialkylaminoalkyl) phosphates | |
| CA1276750C (en) | Process for preparing thiophene compounds | |
| JPS59508B2 (ja) | ノウケツカンカクチヨウザイ ２ ３− チカン −４− フクソカンジヨウアミノスルホニルベンゼンスルホンアミド ノ セイホウ | |
| PT79193B (en) | Salts of antimalarial phenanthrenemethanol compounds | |
| EP0221032B1 (en) | Sodium salt of etodolic acid and process for its preparation | |
| US3433789A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamines | |
| HU179947B (en) | Process for preparing substituted 4-hydroxy-benzonitrile salts | |
| Reegen | The Synthesis of 6-Methyl Lysine | |
| JPS635091A (ja) | 着色防止方法 | |
| Gupta | Synthetic Local Anaesthetics: Some New Cocaine Analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |