JPS5921666A - Ｎ−置換α，ω−アミノ−及びイミノ−スルホン酸塩並びにその塩を有効成分として含有する陽イオン欠乏症治療剤 - Google Patents
Ｎ−置換α，ω−アミノ−及びイミノ−スルホン酸塩並びにその塩を有効成分として含有する陽イオン欠乏症治療剤Info
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- JPS5921666A JPS5921666A JP58122258A JP12225883A JPS5921666A JP S5921666 A JPS5921666 A JP S5921666A JP 58122258 A JP58122258 A JP 58122258A JP 12225883 A JP12225883 A JP 12225883A JP S5921666 A JPS5921666 A JP S5921666A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
タウリン（２−アミノエタンスルホン酸）及びホモタウ
リン（３−アミノプロノξンスルホン酸）は医薬におい
て経口投与ではほとんど活性を示さないα、ω−アミノ
スルホン酸の２つの例である。
リン（３−アミノプロノξンスルホン酸）は医薬におい
て経口投与ではほとんど活性を示さないα、ω−アミノ
スルホン酸の２つの例である。
Ｎ−１＃換によって極性を変えたこれらの両性化合物の
種々の誘導体を製造することによって、経口投与でα、
ω−アミノスルホン酸に対するより大きな活性を得るこ
とができると考えられてきた。
種々の誘導体を製造することによって、経口投与でα、
ω−アミノスルホン酸に対するより大きな活性を得るこ
とができると考えられてきた。
これらの生成物の製法はスルホン酸の製造を許容しない
が、しかし逆にスルホン酸塩の製造を許容するものであ
る。非常に驚くべきことに、ピリドキシルによってＮ−
置換されたアミノ酸のアルカリ金属及びアルカリ土類金
属塩の特別の性質がイミン中間体に関してその合成中に
見い出された。
が、しかし逆にスルホン酸塩の製造を許容するものであ
る。非常に驚くべきことに、ピリドキシルによってＮ−
置換されたアミノ酸のアルカリ金属及びアルカリ土類金
属塩の特別の性質がイミン中間体に関してその合成中に
見い出された。
アミノ酸の性質を変える試みにおいて、製造される塩の
カチオンが本発明の諌題と関連して特に高い浸透という
予期しない性質を有することが見い出された。この性質
は、治療学的に実際上有用な形のカチオンが例えばマグ
ネシウム塩についての場合のように低い活性しか有しな
いために、特に望ましいものである。
カチオンが本発明の諌題と関連して特に高い浸透という
予期しない性質を有することが見い出された。この性質
は、治療学的に実際上有用な形のカチオンが例えばマグ
ネシウム塩についての場合のように低い活性しか有しな
いために、特に望ましいものである。
α、ω−アミノ−（又はイミノ−）エタン（及びプロノ
ξン）−スルホン酸の塩のＮ−ピリド９キシル置換紡導
体に関して与えられた性質は特有のものである。なぜな
ら′この性質は数多くの種々のＮ二置換誘導体中に見い
出されないからである。本発明の化合物の基に共通であ
ると同時に、それはそれらのカチオンのベクターとして
それらの使用を許容し、そして本発明による種々の化合
物はさらに、それらの構造に依り、特に飽和されている
か否かにより、且つそれらのカチオンの性質により各々
の所望の特性を有するのそある。
ξン）−スルホン酸の塩のＮ−ピリド９キシル置換紡導
体に関して与えられた性質は特有のものである。なぜな
ら′この性質は数多くの種々のＮ二置換誘導体中に見い
出されないからである。本発明の化合物の基に共通であ
ると同時に、それはそれらのカチオンのベクターとして
それらの使用を許容し、そして本発明による種々の化合
物はさらに、それらの構造に依り、特に飽和されている
か否かにより、且つそれらのカチオンの性質により各々
の所望の特性を有するのそある。
本発明はその目的として式
で示されるＮ−ピリドキシリデン−イミノ−アルカン−
スルホン酸の塩、及び式 で示されるＮ−ピリド９キシル−アミノ−アルカン−ス
ルホン酸の塩（上記２つの式中、ルは２又は６、ＭはＨ
ａ、 Ｋ、 Ｌｉ、Ｒｈ、 Ｏｓから選ばれるアルカリ
金属、又はＣα、 Ｍｙ、 Ｂα、 Ｓｒ 等から
選ばれるアルカリ土類金属である。）、及びそれらの薬
剤としての用途を有する。
スルホン酸の塩、及び式 で示されるＮ−ピリド９キシル−アミノ−アルカン−ス
ルホン酸の塩（上記２つの式中、ルは２又は６、ＭはＨ
ａ、 Ｋ、 Ｌｉ、Ｒｈ、 Ｏｓから選ばれるアルカリ
金属、又はＣα、 Ｍｙ、 Ｂα、 Ｓｒ 等から
選ばれるアルカリ土類金属である。）、及びそれらの薬
剤としての用途を有する。
例として、Ｎ−ピリドキシリデン及びＮ−ピリドキシル
置換基を有する２−アミノエタン−及び６−アミノプロ
パンスルホン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム及
びマグネシウム塩の製造を記載する。
置換基を有する２−アミノエタン−及び６−アミノプロ
パンスルホン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム及
びマグネシウム塩の製造を記載する。
本発明のイミノ化合物のアルカリ金属塩、又はシック塩
基はアルコール媒体中で塩基の存在下にピリド９キサル
塩基をα、ω−アミノスルホン酸の塩と反応させること
によって製造してもよい。該イミノ誘導体は次いでアル
カリ金属ボロハイドライドを用いて相当するアミン化合
物に還元される。
基はアルコール媒体中で塩基の存在下にピリド９キサル
塩基をα、ω−アミノスルホン酸の塩と反応させること
によって製造してもよい。該イミノ誘導体は次いでアル
カリ金属ボロハイドライドを用いて相当するアミン化合
物に還元される。
例１
β−（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ｙ
’チル−４−ヒリジルメチレンイミノ）エタンスルホン
酸ナトリウム 水２０ｍ３とタウリフ２５１０．２モル）をソーダ８．
！ｉ’（０，２モル）に攪拌しながら添加する。次イテ
、得られた溶液に無水エタノール６ｏｏｃｗＬ３を添加
する゛。混合物を６０℃に加熱し、細かく粉砕したピリ
ド９キサル塩基３３．４ 、Ｆ （０，２モル）を添加
する。混合物を６０℃で６ｏ分間加熱し、次いで温度を
２０″ＯＫする。黄色沈殿を乾燥し、無水エタノール２
ｏｏｃＩＩＬ３で洗浄し、６０℃の通風オープン中で乾
燥し、生成物５５Ｉを得る。収率９６％。
’チル−４−ヒリジルメチレンイミノ）エタンスルホン
酸ナトリウム 水２０ｍ３とタウリフ２５１０．２モル）をソーダ８．
！ｉ’（０，２モル）に攪拌しながら添加する。次イテ
、得られた溶液に無水エタノール６ｏｏｃｗＬ３を添加
する゛。混合物を６０℃に加熱し、細かく粉砕したピリ
ド９キサル塩基３３．４ 、Ｆ （０，２モル）を添加
する。混合物を６０℃で６ｏ分間加熱し、次いで温度を
２０″ＯＫする。黄色沈殿を乾燥し、無水エタノール２
ｏｏｃＩＩＬ３で洗浄し、６０℃の通風オープン中で乾
燥し、生成物５５Ｉを得る。収率９６％。
分析
融点 ＞ ２５０ ℃
水に可溶
アセトン及びアルコールに不溶
理論値［Ｃ−４０，５測定値［Ｃ−４０，７Ｈ＝４．３
８ Ｈ＝４．４Ｎ ＝ ９．４５
Ｎ ＝ ９．３８８−１０．８ ８−
１０．８例２ β−（６−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−４−ピリジルメチルアミノ）エタンスルホン酸ナ
トリウム 例１の細かく粉砕した生成物２９．６．９（０，１モル
）をメタノール１５ｏｃｒＩＬ３に添加する。温度を２
０℃に維持しながら、ナトリウムボロハイドライド１．
８ｇ（０，０５モル）を少しずつ攪拌しながら添加する
。ボロハイドライドを入れた後、混合物を２０℃で１時
間攪拌し、不溶物質をｆ去し、Ｐ液を乾燥まで濃縮する
。生成物約３０．９が得られ、これを２容禁のメタノー
ル中で丙結晶する。濾過後、白色結晶２５，１８４％）
が得られる。
８ Ｈ＝４．４Ｎ ＝ ９．４５
Ｎ ＝ ９．３８８−１０．８ ８−
１０．８例２ β−（６−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−４−ピリジルメチルアミノ）エタンスルホン酸ナ
トリウム 例１の細かく粉砕した生成物２９．６．９（０，１モル
）をメタノール１５ｏｃｒＩＬ３に添加する。温度を２
０℃に維持しながら、ナトリウムボロハイドライド１．
８ｇ（０，０５モル）を少しずつ攪拌しながら添加する
。ボロハイドライドを入れた後、混合物を２０℃で１時
間攪拌し、不溶物質をｆ去し、Ｐ液を乾燥まで濃縮する
。生成物約３０．９が得られ、これを２容禁のメタノー
ル中で丙結晶する。濾過後、白色結晶２５，１８４％）
が得られる。
分析
融点〉２５０℃
水に可溶
メタノールにわずかに可溶
アセトンに不溶
理論値ｅｅ Ｇ＝４０．２４ 測定値ＦｆＪ Ｃ
−４１Ｈ＝５．０３ Ｈ−４，９５Ｎ
＝ ９．３９ Ｎ ＝ ９．４１３
＝１０．７３ ８−１０．８例６ β−（６−ヒドロキシ−５−ヒビロキシメチル−２−メ
チル−４−ピリジルメチレンイミノ）エタンスルホン酸
カリウム 水１０α３及びタウリン１２．５．ｌＯ，１モル）を力
ＩＪ ５．６．９ （０，１モル）に攪拌しながら添加
する。
−４１Ｈ＝５．０３ Ｈ−４，９５Ｎ
＝ ９．３９ Ｎ ＝ ９．４１３
＝１０．７３ ８−１０．８例６ β−（６−ヒドロキシ−５−ヒビロキシメチル−２−メ
チル−４−ピリジルメチレンイミノ）エタンスルホン酸
カリウム 水１０α３及びタウリン１２．５．ｌＯ，１モル）を力
ＩＪ ５．６．９ （０，１モル）に攪拌しながら添加
する。
次いで、得られた溶液に無水エタノール１５ｏｃＩｎ３
を添加する。混合物を６０℃に加熱し、細かく粉砕した
ピリドキサル塩基１６．７ｇ（０，１モル）を添加する
。混合物を６０℃で６０分間加熱し、次いで温度を２０
℃に下げる。黄色沈殿を乾燥し、無水エタノール１００
ｃｒｒＬ で洗浄し、６０℃の通風オープン中で乾燥し
、生成物２７．７ ｇを得る。収率８９％。
を添加する。混合物を６０℃に加熱し、細かく粉砕した
ピリドキサル塩基１６．７ｇ（０，１モル）を添加する
。混合物を６０℃で６０分間加熱し、次いで温度を２０
℃に下げる。黄色沈殿を乾燥し、無水エタノール１００
ｃｒｒＬ で洗浄し、６０℃の通風オープン中で乾燥し
、生成物２７．７ ｇを得る。収率８９％。
分析
融点 〉２５０℃
水に可溶
アセトンに不溶
埋ｉｍ値ｅｎ Ｇ ＝ ３８．４６ 測定値ａｅ
Ｇ ＝ ３８．’ＩＨ＝４．１６ Ｈ＝
４．２Ｎ＝８．９７ Ｎ＝１Ｏ８−１０
，２５８＝１０．１６ 例４ β−（３−ヒト９０キシ−５−ヒドロキシメチル−２−
メチル−４−ピリジルメチルアミノ）エタンスルホン酸
カリウム 例６の細かく粉砕した生成物３２ｇ（０，１モル）をメ
タノール１５０α３ＶＣ，添加する。温度を２０℃に保
ちながら、カリウムボロハイド９ライド２．７ｇ（０，
０５モル）を少しずつ添加する。ボロハイドライビを入
れ終った後、混合物を２０℃で１時間撹拌し、不溶物質
をｐ去し、ｒ液を乾燥まで濃縮する。生成物的３１．９
が得られ、これを２容量のメタノールから再結晶する。
Ｇ ＝ ３８．’ＩＨ＝４．１６ Ｈ＝
４．２Ｎ＝８．９７ Ｎ＝１Ｏ８−１０
，２５８＝１０．１６ 例４ β−（３−ヒト９０キシ−５−ヒドロキシメチル−２−
メチル−４−ピリジルメチルアミノ）エタンスルホン酸
カリウム 例６の細かく粉砕した生成物３２ｇ（０，１モル）をメ
タノール１５０α３ＶＣ，添加する。温度を２０℃に保
ちながら、カリウムボロハイド９ライド２．７ｇ（０，
０５モル）を少しずつ添加する。ボロハイドライビを入
れ終った後、混合物を２０℃で１時間撹拌し、不溶物質
をｐ去し、ｒ液を乾燥まで濃縮する。生成物的３１．９
が得られ、これを２容量のメタノールから再結晶する。
濾過後、白色結晶２７９（８６％）が得られる。
２皿
融点〉２５０℃
水に可溶
アセトンに不溶
Ｑ論値ｅ＝ｌ Ｇ ＝ ３８．２ ？ｆｌｌｌ定
値ｅ７Ｊ Ｃ＝ ３８．７Ｈ＝４．７７
Ｈ＝５．ＩＮ＝８．９１ Ｎ＝９
８＝１０．１９ ８−１０．３例５ γ−（６−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−４−ピリジルメチレンイミノ）プロパンスルホン
酸ナトリウム ホモタウリン１３．９ｇ（０，１モル）を水１ｏｃＩｒ
Ｌ３中ＮａＯＨ４９（０，１モル）の溶液に添加する。
値ｅ７Ｊ Ｃ＝ ３８．７Ｈ＝４．７７
Ｈ＝５．ＩＮ＝８．９１ Ｎ＝９
８＝１０．１９ ８−１０．３例５ γ−（６−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−４−ピリジルメチレンイミノ）プロパンスルホン
酸ナトリウム ホモタウリン１３．９ｇ（０，１モル）を水１ｏｃＩｒ
Ｌ３中ＮａＯＨ４９（０，１モル）の溶液に添加する。
完全に溶解するまで攪拌を続け、無水エタノール１５０
ｃＩｒＬ を添加し、混合物を６０℃に加熱して溶解を
生じさせ、細かく粉砕したビリドキサル塩基１６．７ｇ
（０，１モル）を一度に添加する。溶解のあとで沈殿が
ある。混合物を６０℃でさらに６０分間攪拌し、２０℃
に冷却し、５℃に乾燥する。
ｃＩｒＬ を添加し、混合物を６０℃に加熱して溶解を
生じさせ、細かく粉砕したビリドキサル塩基１６．７ｇ
（０，１モル）を一度に添加する。溶解のあとで沈殿が
ある。混合物を６０℃でさらに６０分間攪拌し、２０℃
に冷却し、５℃に乾燥する。
生成物を無水エタノール中で再びスラリー化し、乾燥し
、次いで６０℃で減圧下にオーブン乾燥する。黄色結晶
２５．５ｇ（収率８２％）が得られる。
、次いで６０℃で減圧下にオーブン乾燥する。黄色結晶
２５．５ｇ（収率８２％）が得られる。
分析
水に可溶
アセトン及びエタノールに不溶
理論値（至）Ｃ＝４２．５５ 測定値（至）Ｇ ＝
４３． ＩＨ＝４．８３ ’ Ｈ＝４．
９７Ｎ ＝ ９．０２ Ｎ ＝ ９．
ｌ５−１０．３１ ３＝１０．４例６ γ−（６−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−４−ピリジルメチルアミノ）プロパンスルホン酸
ナトリウム 例５の細かく粉砕した生成物３１ｇ（０，１モル）ヲメ
タノール１５０ｃＩＩＬ３に添加する。温度を２０℃に
保持しながら、ナトリウムボロノ１イト９ライド１．８
．！１ｌ（０，０５モル）を少しずつ攪拌しながら添加
する。ボロハイド１ライドを入れ終った後、混合物を２
０℃で１時間横押し、不溶物質を１去し、ｆ液を乾燥ま
で濃縮する。生成物約３１９が得られ、これを２容量の
メタノールから再結晶する。濾過後、白色結晶２８ｇ（
９１％）が得られる。
４３． ＩＨ＝４．８３ ’ Ｈ＝４．
９７Ｎ ＝ ９．０２ Ｎ ＝ ９．
ｌ５−１０．３１ ３＝１０．４例６ γ−（６−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−４−ピリジルメチルアミノ）プロパンスルホン酸
ナトリウム 例５の細かく粉砕した生成物３１ｇ（０，１モル）ヲメ
タノール１５０ｃＩＩＬ３に添加する。温度を２０℃に
保持しながら、ナトリウムボロノ１イト９ライド１．８
．！１ｌ（０，０５モル）を少しずつ攪拌しながら添加
する。ボロハイド１ライドを入れ終った後、混合物を２
０℃で１時間横押し、不溶物質を１去し、ｆ液を乾燥ま
で濃縮する。生成物約３１９が得られ、これを２容量の
メタノールから再結晶する。濾過後、白色結晶２８ｇ（
９１％）が得られる。
分析
水に可溶
アセトンに不溶
理論値（３） Ｇ＝４２．２ 測定値（至）Ｃ＝
４３． ＩＨ＝４．７９ Ｈ＝５．０１
Ｎ＝８．９５ Ｎ＝９．１８＝１０．
２３ ３＝１０．４４例７ γ−（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−４−ピリジルメチレンイミノ）プロパンスルホン
酸カリウム ホモタウリン１３．９ ｇ（０，１モル）を水１０Ｃｒ
ｎ３中力ＩＪ ６．１６９ （０，１１モル）に攪拌し
ながら添加する。次いで無水エタノール１５０ｃｍ３を
添加すると溶解は完全になる。泪８合物を６０℃に加熱
し、細かく粉砕したピリド１キサル塩基１６．７ｇ（０
，１モル）を一度に添加する。それは溶解する。混合物
を６０℃に６０分間保つ。スフラッチング（ｓｃｒａｔ
ｃｈｉｎｇ）又はシーディング（ｓｅｅｄ、ｉｎｇ）
により結晶が生じる。生成物を５°Ｃで乾燥し、無水
エタノールで再びスラリー化し、６０℃で減圧下にオー
プン乾燥する。吸湿性の黄色結晶２７．３９（収率８ろ
、７％）が得られる。
４３． ＩＨ＝４．７９ Ｈ＝５．０１
Ｎ＝８．９５ Ｎ＝９．１８＝１０．
２３ ３＝１０．４４例７ γ−（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−４−ピリジルメチレンイミノ）プロパンスルホン
酸カリウム ホモタウリン１３．９ ｇ（０，１モル）を水１０Ｃｒ
ｎ３中力ＩＪ ６．１６９ （０，１１モル）に攪拌し
ながら添加する。次いで無水エタノール１５０ｃｍ３を
添加すると溶解は完全になる。泪８合物を６０℃に加熱
し、細かく粉砕したピリド１キサル塩基１６．７ｇ（０
，１モル）を一度に添加する。それは溶解する。混合物
を６０℃に６０分間保つ。スフラッチング（ｓｃｒａｔ
ｃｈｉｎｇ）又はシーディング（ｓｅｅｄ、ｉｎｇ）
により結晶が生じる。生成物を５°Ｃで乾燥し、無水
エタノールで再びスラリー化し、６０℃で減圧下にオー
プン乾燥する。吸湿性の黄色結晶２７．３９（収率８ろ
、７％）が得られる。
分析
水に可溶
アセトンに不溶
理論値（至）Ｃ−４０，４７測定値（至）Ｃ＝６９９８
）Ｉ＝４．５９ Ｈ＝４．３８Ｎ＝８．
５８ Ｎ−８，５２８−９，０１８＝
９．９１ 例８ γ−（６−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−４−ピリジルメチルアミノ）プロパンスルホン酸
カリウム 例７の細かく粉砕した生成物３２．６．９ （０，１モ
ル）をメタノール１５０ｍ３に添加する。温度を２０’
ＣＩＣ保ちながら、カリウムボロハイド３ライド２．７
１０．０５モル）を少しずつ攪拌しながら添加する。ボ
ロハイＰライドを入れ終った後、混合物を２０℃で１時
間攪拌し、不溶物質を１去し、乾燥まで濃縮する。生成
物約６３ｇが得られ、これを２容量のメタノールから再
結晶する。ｎ１過後。
）Ｉ＝４．５９ Ｈ＝４．３８Ｎ＝８．
５８ Ｎ−８，５２８−９，０１８＝
９．９１ 例８ γ−（６−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−４−ピリジルメチルアミノ）プロパンスルホン酸
カリウム 例７の細かく粉砕した生成物３２．６．９ （０，１モ
ル）をメタノール１５０ｍ３に添加する。温度を２０’
ＣＩＣ保ちながら、カリウムボロハイド３ライド２．７
１０．０５モル）を少しずつ攪拌しながら添加する。ボ
ロハイＰライドを入れ終った後、混合物を２０℃で１時
間攪拌し、不溶物質を１去し、乾燥まで濃縮する。生成
物約６３ｇが得られ、これを２容量のメタノールから再
結晶する。ｎ１過後。
白色結晶２９．５．！ｉ’（９０％）が得られる。
分析
水に可溶
アセトンに不溶
理論値（至） Ｃ＝４０．２２ 測定値（至） Ｃ＝
３９．８）１＝５．１８ Ｈ＝４．８
９Ｎ＝８．５３ Ｎ＝８．３２８ ＝
９．７５ ８ ＝ ９．３６ナトリウム及
びカリウム塩について記載した方法と同様の方法により
、 Ｌｉ、 Ｒｈ、 Ｃ，？のような他のアルカリ金属
の塩を製造することができる。
３９．８）１＝５．１８ Ｈ＝４．８
９Ｎ＝８．５３ Ｎ＝８．３２８ ＝
９．７５ ８ ＝ ９．３６ナトリウム及
びカリウム塩について記載した方法と同様の方法により
、 Ｌｉ、 Ｒｈ、 Ｃ，？のような他のアルカリ金属
の塩を製造することができる。
例９
β−（３−ヒドロキシ−５−ヒト９０キンメチル−２−
メチル−４−ピリジルメチレンイミノ）エタンスルホン
酸リチウム タウリン１２．５ ｇ（０，１モル）を水１０ｃｍ３中
ＬｉＯＨ４，２ｇ（０，１モル）に添加する。混合物を
６０℃に加熱して溶解を生じさせ、無水エタノール１５
０ｃｒＩＬ３を添加する。混合物を６０℃に保ち、細か
く粉砕したピリドキサル塩基１６．７ｇ（０，１モル）
を添加する。６０℃で６０分間加熱した後、混合物を２
０℃に冷却し１次いで０℃に冷却する。
メチル−４−ピリジルメチレンイミノ）エタンスルホン
酸リチウム タウリン１２．５ ｇ（０，１モル）を水１０ｃｍ３中
ＬｉＯＨ４，２ｇ（０，１モル）に添加する。混合物を
６０℃に加熱して溶解を生じさせ、無水エタノール１５
０ｃｒＩＬ３を添加する。混合物を６０℃に保ち、細か
く粉砕したピリドキサル塩基１６．７ｇ（０，１モル）
を添加する。６０℃で６０分間加熱した後、混合物を２
０℃に冷却し１次いで０℃に冷却する。
黄色沈殿を素早く乾燥し、エタノール１００ｃｒＩＬ３
で洗浄する。次いで、これを６０°Ｃでオーツ／乾燥す
る。２３．８．９が得られる（収率８５％）。
で洗浄する。次いで、これを６０°Ｃでオーツ／乾燥す
る。２３．８．９が得られる（収率８５％）。
分析
融点〉２５０℃
水に可溶
アセトンに不溶
理論値（至） Ｃ＝４２．８ 測定値（至）Ｃ＝４
２．０４８＝４．６４ Ｎ＝４．５
２Ｎ＝１０ Ｎ＝９．９０−２
８．５ ０＝２８．４２３＝１１．４２
８＝１１．４３ＬＺ ＝２．５
Ｌｔ ＝２．４８同様の方法により、
２５０℃より高い融点を有するγ−（ろ−ヒト９０キシ
ー５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジルメ
チレンイミノ）プロパンスルホン酸リチウムが得られる
。これは水に１溶でアセトンに不溶である。
２．０４８＝４．６４ Ｎ＝４．５
２Ｎ＝１０ Ｎ＝９．９０−２
８．５ ０＝２８．４２３＝１１．４２
８＝１１．４３ＬＺ ＝２．５
Ｌｔ ＝２．４８同様の方法により、
２５０℃より高い融点を有するγ−（ろ−ヒト９０キシ
ー５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジルメ
チレンイミノ）プロパンスルホン酸リチウムが得られる
。これは水に１溶でアセトンに不溶である。
例１０
β−（チーヒト９０キシ−５−ヒドロキシメチル−２−
メチル−４−ピリジルメチルアミノ）エタンスルホン酸
リチウム 例９の細かく粉砕した生成物２８．ｌＯ，１モル）をメ
タノール１５０σ に添加する。温度を２０℃に維持し
ながら、リチウムボロハイドライド９１．１ｇ（０，０
５モル）を少しずつ攪拌しながら添加する。不溶物質を
沢去し、Ｐ液を乾燥まで濃縮する。生成物的２８ｇが得
られ、これを２容量のメタノールから再結晶する。ｆ通
抜、白色結晶２７ｙ（９６％）が得られる。
メチル−４−ピリジルメチルアミノ）エタンスルホン酸
リチウム 例９の細かく粉砕した生成物２８．ｌＯ，１モル）をメ
タノール１５０σ に添加する。温度を２０℃に維持し
ながら、リチウムボロハイドライド９１．１ｇ（０，０
５モル）を少しずつ攪拌しながら添加する。不溶物質を
沢去し、Ｐ液を乾燥まで濃縮する。生成物的２８ｇが得
られ、これを２容量のメタノールから再結晶する。ｆ通
抜、白色結晶２７ｙ（９６％）が得られる。
分析
水に可溶
アセトンに不溶
理論値開 Ｃ＝４２．５ 測定値（至） Ｇ＝４２
．３８Ｈ＝５．３５ Ｎ＝５．２９Ｎ＝
９．９２ Ｎ＝１００＝２８．３（Ｓ
０＝２８．６２８＝１１．３４
３＝１１．３８ＬＬ＝２．４８ Ｌｉ＝
２．４６同様の方法により、γ−（３−ヒドロキシ−５
−ヒド９０キシメチル−２−メチル−４−ピリジルメチ
ルアミノ）プロパンスルホン酸リチウムカ得られる。こ
れは水に可溶で、アセトンに不溶である。
．３８Ｈ＝５．３５ Ｎ＝５．２９Ｎ＝
９．９２ Ｎ＝１００＝２８．３（Ｓ
０＝２８．６２８＝１１．３４
３＝１１．３８ＬＬ＝２．４８ Ｌｉ＝
２．４６同様の方法により、γ−（３−ヒドロキシ−５
−ヒド９０キシメチル−２−メチル−４−ピリジルメチ
ルアミノ）プロパンスルホン酸リチウムカ得られる。こ
れは水に可溶で、アセトンに不溶である。
上で製造したイミノ化合物のアルカリ金属塩、例えばナ
トリウム塩と、アルカリ土類金属塩、例えばアルカリ土
類金属塩化物との間の交換によりまずイミノ化合物のア
ルカリ土類金属塩を形成させる。次いで、そのイミノ化
合物を相当するアミン化合物に還元する。
トリウム塩と、アルカリ土類金属塩、例えばアルカリ土
類金属塩化物との間の交換によりまずイミノ化合物のア
ルカリ土類金属塩を形成させる。次いで、そのイミノ化
合物を相当するアミン化合物に還元する。
例１１
β−（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−４−ピリジルメチレンイミノ）エタンスルホン酸
カルシウム 例１の化合物２６ｇ（０，０８７８モル）を水５０ｃｎ
１３に溶かす。水３０儂３中無水塩化カルシウム６．５
ｇ（０，０４３９モル）の溶液を全部−緒に添加する。
チル−４−ピリジルメチレンイミノ）エタンスルホン酸
カルシウム 例１の化合物２６ｇ（０，０８７８モル）を水５０ｃｎ
１３に溶かす。水３０儂３中無水塩化カルシウム６．５
ｇ（０，０４３９モル）の溶液を全部−緒に添加する。
混合物を３０分間攪拌し、１紙で１過する。
ｅ液を乾燥するまで固綿する。赤色固体が得られ、これ
をメタノール１００６ＩＩＬ Ｋｉかす。塩化ナトリウ
ムを１去し、ｆ液を乾燥まで濃縮し、次いで減圧下でオ
ーブン乾燥する。オレンジ色の生成物２５．１９７％）
が得られる。
をメタノール１００６ＩＩＬ Ｋｉかす。塩化ナトリウ
ムを１去し、ｆ液を乾燥まで濃縮し、次いで減圧下でオ
ーブン乾燥する。オレンジ色の生成物２５．１９７％）
が得られる。
分析
融点 〉２５０℃
オレンジ色の無定形結晶
水に可溶
アセトンに不溶
ｍ論値ｍ Ｃ＝４０．９５ 測定値ｖｅ Ｃ＝４
１．２Ｈ＝４．４３ Ｎ＝４．５Ｎ
＝ ９．５５ Ｎ ＝ ９．６Ｓ＝１
０．９２ ８＝１１０ ＝ ２７．３ Ｃα＝６．８２ Ｃα＝６．７８例１
２ γ−（３−ヒト９０キシ−５−ヒドロキシメチル−２−
メチル−４−ピリジルメチルアミノ）プロパンスルホン
酸カルシウム 水２０ｃｒＩＬ３中無水塩化カルシウム３．７ Ｎ （
０，０２５モル）の溶液を水ろ０ｃｒｒＬ３中例５のナ
トリウム塩１５．５．！？（０，０５モル）の溶液に添
加する。混合物を１５分間攪拌し、わずかな濁りをｆ去
する。Ｐ液を乾燥するまで濃縮し、次いで沸騰している
メタノール１００ｃＩｒＬ３中に導入する。塩化ナトリ
ウムをＰ去し、ｆ液を乾燥するまで濃縮する。オレンジ
色の塩１５．３．ｌ収率１００％）が得られる。
１．２Ｈ＝４．４３ Ｎ＝４．５Ｎ
＝ ９．５５ Ｎ ＝ ９．６Ｓ＝１
０．９２ ８＝１１０ ＝ ２７．３ Ｃα＝６．８２ Ｃα＝６．７８例１
２ γ−（３−ヒト９０キシ−５−ヒドロキシメチル−２−
メチル−４−ピリジルメチルアミノ）プロパンスルホン
酸カルシウム 水２０ｃｒＩＬ３中無水塩化カルシウム３．７ Ｎ （
０，０２５モル）の溶液を水ろ０ｃｒｒＬ３中例５のナ
トリウム塩１５．５．！？（０，０５モル）の溶液に添
加する。混合物を１５分間攪拌し、わずかな濁りをｆ去
する。Ｐ液を乾燥するまで濃縮し、次いで沸騰している
メタノール１００ｃＩｒＬ３中に導入する。塩化ナトリ
ウムをＰ去し、ｆ液を乾燥するまで濃縮する。オレンジ
色の塩１５．３．ｌ収率１００％）が得られる。
分析
水に可溶
アセトンに不溶
メタノールに可溶
Ｃ２゜Ｈ３ｏＮ４Ｓ２０１ｏＣｔＬ−６１４，６２理論
値（至）Ｃ＝４２．９７ １１＋＋定値（至）Ｇ＝４
３．０１Ｈ−４，８８Ｈ−４，９１ Ｎ＝９．１１ Ｎ−９，０８８＝１０
．４１ ８−１０．３８Ｃα＝６．５１
Ｃａ−６，４９残留水含量＝６．７％ 例１ろ β−（６−ヒド９０キシ−５−ヒドロキシメチル−２−
メチル−４−２リジルメチレンイミノ）エタンスルホン
酸マグネシウム 例１のす） ＩＪウム［２９，６ｇ（０，１モル）をメ
タノール１８０ｃｒｎ３に懸濁する。次いでメタノール
２０ｃｒｒＬ３中水和塩化マグネシウム１０．２１０．
０５モル）の溶液を添加する。はとんど完全に溶解し、
次いで塩化ナトリウムが沈殿する。混合物を６０分間攪
拌し、濾過する。Ｐ液を乾燥まで濃縮し、減圧下で乾燥
する。固体を沸騰しているメタノール１００ｃｆｒＬ３
Ｖｃ導入し、加熱乾燥する。次いで減圧下８０℃でオー
ブン乾燥する。オレンジ色の無定形生成物２７１９５％
）が得られる。
値（至）Ｃ＝４２．９７ １１＋＋定値（至）Ｇ＝４
３．０１Ｈ−４，８８Ｈ−４，９１ Ｎ＝９．１１ Ｎ−９，０８８＝１０
．４１ ８−１０．３８Ｃα＝６．５１
Ｃａ−６，４９残留水含量＝６．７％ 例１ろ β−（６−ヒド９０キシ−５−ヒドロキシメチル−２−
メチル−４−２リジルメチレンイミノ）エタンスルホン
酸マグネシウム 例１のす） ＩＪウム［２９，６ｇ（０，１モル）をメ
タノール１８０ｃｒｎ３に懸濁する。次いでメタノール
２０ｃｒｒＬ３中水和塩化マグネシウム１０．２１０．
０５モル）の溶液を添加する。はとんど完全に溶解し、
次いで塩化ナトリウムが沈殿する。混合物を６０分間攪
拌し、濾過する。Ｐ液を乾燥まで濃縮し、減圧下で乾燥
する。固体を沸騰しているメタノール１００ｃｆｒＬ３
Ｖｃ導入し、加熱乾燥する。次いで減圧下８０℃でオー
ブン乾燥する。オレンジ色の無定形生成物２７１９５％
）が得られる。
分析
水に可溶
メタノール及びアセトンに不溶
理論値（至）Ｃ＝４２ 測定値（至）Ｃ−４１，４Ｈ
−４，５６Ｈ−５，０２ ０＝ ２８ ０ ＝ ２７．８Ｎ −９，
８Ｎ ＝ ９．８ Ｍｙ＝４．２６ Ｍダ−４，０２水
含針 〈２％ 例１４ γ−（６−ヒドロキシ−５−ヒト９０キシメチル−２−
メチル−４−ピリジルメチレンイミノ）プロパンスルホ
ン酸マグネシウム 例５のナトリウム塩３１９（０，１モル）ｔｆ：メタノ
ール１８０ｃｒＩＬ３に懸濁する。次いでメタノール２
０ｃＩｒＬ３中塩化マグネシウム水和物１０．２．！ｉ
’（０，０５モル）の溶液を添加する。はとんど完全に
溶解し、塩化す） ＩＪウムが沈殿する。混合物を３０
分間撹拌し、ｆ遇する。Ｐ液を乾燥まで濃縮し、減圧下
で乾燥する。固体を沸騰しているメタノール１００ｃ＋
＋＋ 中に導入し、加熱により乾燥する。次いで減圧
下８０℃でオープン乾燥する。オレンジ色の無定形生成
物２９１９７％）が得られる。
−４，５６Ｈ−５，０２ ０＝ ２８ ０ ＝ ２７．８Ｎ −９，
８Ｎ ＝ ９．８ Ｍｙ＝４．２６ Ｍダ−４，０２水
含針 〈２％ 例１４ γ−（６−ヒドロキシ−５−ヒト９０キシメチル−２−
メチル−４−ピリジルメチレンイミノ）プロパンスルホ
ン酸マグネシウム 例５のナトリウム塩３１９（０，１モル）ｔｆ：メタノ
ール１８０ｃｒＩＬ３に懸濁する。次いでメタノール２
０ｃＩｒＬ３中塩化マグネシウム水和物１０．２．！ｉ
’（０，０５モル）の溶液を添加する。はとんど完全に
溶解し、塩化す） ＩＪウムが沈殿する。混合物を３０
分間撹拌し、ｆ遇する。Ｐ液を乾燥まで濃縮し、減圧下
で乾燥する。固体を沸騰しているメタノール１００ｃ＋
＋＋ 中に導入し、加熱により乾燥する。次いで減圧
下８０℃でオープン乾燥する。オレンジ色の無定形生成
物２９１９７％）が得られる。
分析
水に可溶
メタノール及びアセトンに不溶
理論イ１＾報 Ｇ ＝ ４４．１ 測定値（至）
Ｃ＝４３．９Ｈ＝５ Ｈ＝４．８
５Ｎ ＝ ９．３５ Ｎ ＝ ９．４
８０＝２６．７ ０＝２７Ｍｙ＝４．０
６ Ｍ！１−３．７２水含埜 〈２％ Ｃａ及びＭｇ塩について記載された方法と同様の方法に
より、Ｓｒ、 Ｂα等のような他のアルカリ土類金属
の塩を製造することができる。
Ｃ＝４３．９Ｈ＝５ Ｈ＝４．８
５Ｎ ＝ ９．３５ Ｎ ＝ ９．４
８０＝２６．７ ０＝２７Ｍｙ＝４．０
６ Ｍ！１−３．７２水含埜 〈２％ Ｃａ及びＭｇ塩について記載された方法と同様の方法に
より、Ｓｒ、 Ｂα等のような他のアルカリ土類金属
の塩を製造することができる。
カチオンはフタ−特性の立証
この調査は、驚くべきことに各カチオンについての後記
Ｂ／Ｐ比が明らかに好ましい、すなわち相半する参照塩
についてのＢ／Ｐ比よりも著しく低いことを示すために
、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の経口毒性（背
伸管法によるＬＤ５゜−Ｂ）と腸管外毒性（腹腔内ＬＤ
５ｏ＝Ｐ）との比（Ｂ／Ｐ）を参照塩（相当するアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属塩化物）のＢ／Ｐ比と比較
するものである。
Ｂ／Ｐ比が明らかに好ましい、すなわち相半する参照塩
についてのＢ／Ｐ比よりも著しく低いことを示すために
、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の経口毒性（背
伸管法によるＬＤ５゜−Ｂ）と腸管外毒性（腹腔内ＬＤ
５ｏ＝Ｐ）との比（Ｂ／Ｐ）を参照塩（相当するアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属塩化物）のＢ／Ｐ比と比較
するものである。
マグネシウム塩
この調査はスイスＩ、 Ｏ，Ｐ、 Ｓ、マウスを用いて
雌雄２０匹の群で行われる。ｍ ｍ ｏ Ｚ／に９で表
わされる参照塩Ｍ９ＣＩ！２ ＫついてのＢ／Ｐ比は１
９２／９．４＝２．０４である。本発明のＭ９塩、すな
わち例１６及び１４のＪ＋塩については、Ｂ／Ｐ比は参
照塩に関してかなり、そして相半顕著に減少する（Ｐ〈
０．０１分析により可変）、すなわちそれぞれ３．３／
２．８−１．１７及び４．１ ／ ３．６＝１゜２４で
ある。対照してみると、これらの結果は互いに著しく異
なっている訳ではない。
雌雄２０匹の群で行われる。ｍ ｍ ｏ Ｚ／に９で表
わされる参照塩Ｍ９ＣＩ！２ ＫついてのＢ／Ｐ比は１
９２／９．４＝２．０４である。本発明のＭ９塩、すな
わち例１６及び１４のＪ＋塩については、Ｂ／Ｐ比は参
照塩に関してかなり、そして相半顕著に減少する（Ｐ〈
０．０１分析により可変）、すなわちそれぞれ３．３／
２．８−１．１７及び４．１ ／ ３．６＝１゜２４で
ある。対照してみると、これらの結果は互いに著しく異
なっている訳ではない。
本発明のＭｇ塩はしたがって、この試験により経口及び
腸管外投与の両方で有効であり、このことはマグネシウ
ム塩については全く例外的なことである。
腸管外投与の両方で有効であり、このことはマグネシウ
ム塩については全く例外的なことである。
スプレイグービウリ−（Ｓｐｒａｇｕｇ−ＤａｗＬ ａ
ｙ）１、 Ｏ，Ｐ、 Ｓ、ラットに対して、塩化マグ
ネシウムについてのＢ／Ｐ比が３９．３／４．４−８．
８９より太きいとい５同様の観察を行うことによって、
このよ′うな知見は特定の動作には適合しないことが確
認された。例１３及び１４のそれぞれの化合物について
、その比は著しく（７）＜Ｏ，［１０１） ３．３／
２．２＝１．５及び４．２／２．４＝１．６６に減少す
る。
ｙ）１、 Ｏ，Ｐ、 Ｓ、ラットに対して、塩化マグ
ネシウムについてのＢ／Ｐ比が３９．３／４．４−８．
８９より太きいとい５同様の観察を行うことによって、
このよ′うな知見は特定の動作には適合しないことが確
認された。例１３及び１４のそれぞれの化合物について
、その比は著しく（７）＜Ｏ，［１０１） ３．３／
２．２＝１．５及び４．２／２．４＝１．６６に減少す
る。
このことは再び、この試験により、本発明のＭ、９塩の
例外的な有効性を立証しており、他方２つの化合物（イ
ミノ及びアミン）についての比は前記２種類の動物にお
いて互いに著しく異なるものではない。
例外的な有効性を立証しており、他方２つの化合物（イ
ミノ及びアミン）についての比は前記２種類の動物にお
いて互いに著しく異なるものではない。
カルシウム塩
同様の知見がカリウム塩について得られた。スイスＩ、
Ｏ，Ｐ、 Ｓ マウスにおいて、塩化カリウム（参
照塩）についての比は１０７．３／１４．８−７．２５
よりも大きい。この比は例３及び７のイミノ化合物につ
いてはそれぞれ７．０ ／ ３．９−１．７９及び７．
０／４．０＝１．７５に減少し、例４及び８の化合物に
ついてはその比はそれぞれ１５．７ ／ １３．０＝
１．２０及び１７．０／１４．２＝１．１９に減少する
。
Ｏ，Ｐ、 Ｓ マウスにおいて、塩化カリウム（参
照塩）についての比は１０７．３／１４．８−７．２５
よりも大きい。この比は例３及び７のイミノ化合物につ
いてはそれぞれ７．０ ／ ３．９−１．７９及び７．
０／４．０＝１．７５に減少し、例４及び８の化合物に
ついてはその比はそれぞれ１５．７ ／ １３．０＝
１．２０及び１７．０／１４．２＝１．１９に減少する
。
再び、Ｂ／Ｐ比のかｔ【り著しい減少（７）＜０．００
１）であり、このことは該化合物の有効性を立証してい
る。さらに、アミノ化合物は一イミノ化合物も同様に一
子期しないベクター特性を有することも注目すべきであ
る。上記例の４つの化合物、すなわちイミノ及びアミノ
化合物についての前記の比は互いに著しく異なっている
訳ではない。
１）であり、このことは該化合物の有効性を立証してい
る。さらに、アミノ化合物は一イミノ化合物も同様に一
子期しないベクター特性を有することも注目すべきであ
る。上記例の４つの化合物、すなわちイミノ及びアミノ
化合物についての前記の比は互いに著しく異なっている
訳ではない。
ナトリウム塩
参照塩、塩化ナトリウムについての比が２０５．４／
６１．２−３．３６より大きい一方、例１のイミノ化合
物についてはそれぞれ５７．０ ／３．０ ＝ ２．３
３及び６．７／４．４−１．５２であり、そして例２及
び６のアミノ化合物については正確に確かめられた訳で
はないが、しかし確かＶｃｌより大きく、それぞれ２０
．１ ／ ２０．１ ＝ １及び１９．２／１３−１．
４＋より太きい。杓び、イミノ及び相中するアミノ化合
物は同様のカチオンベクター特性を有している。
６１．２−３．３６より大きい一方、例１のイミノ化合
物についてはそれぞれ５７．０ ／３．０ ＝ ２．３
３及び６．７／４．４−１．５２であり、そして例２及
び６のアミノ化合物については正確に確かめられた訳で
はないが、しかし確かＶｃｌより大きく、それぞれ２０
．１ ／ ２０．１ ＝ １及び１９．２／１３−１．
４＋より太きい。杓び、イミノ及び相中するアミノ化合
物は同様のカチオンベクター特性を有している。
本発明の化合物の高度の細胞′Ｖ透はその有利なり／Ｐ
比からだけでは明らかではない。この特性は薬理学的活
性試験の結果から同様に明らかとなる。
比からだけでは明らかではない。この特性は薬理学的活
性試験の結果から同様に明らかとなる。
例として、該化合物は一方でマカラム（ＭａｃａＬｌｔ
ＬｒｒＬ等のＣａｒ、 Ｇｈｇｍ、ｐｒｏｃｅｓｓ
Ｉｎｄｕｚｔｒｉｔｓｒ２６ （１９４２） ５６
９記載の試験（これはウサギにおけろスルホンによるイ
ンシュリンの相乗作用を調べたものである。）により試
験され、他方で７アリ：ｃ ａ （ＦａｒｉｅＬＬｏ）
＠のＮａｔｂｒｏＬｏ！Ｉ’ｌ ３０（１９８０）
３８６ （この中で著者はホモタウリンがラットに体
系的に投与されたカイニン酸の神経毒又はけいれん活性
に拮抗することを示して〜する。）記載の方法により試
験される。
ＬｒｒＬ等のＣａｒ、 Ｇｈｇｍ、ｐｒｏｃｅｓｓ
Ｉｎｄｕｚｔｒｉｔｓｒ２６ （１９４２） ５６
９記載の試験（これはウサギにおけろスルホンによるイ
ンシュリンの相乗作用を調べたものである。）により試
験され、他方で７アリ：ｃ ａ （ＦａｒｉｅＬＬｏ）
＠のＮａｔｂｒｏＬｏ！Ｉ’ｌ ３０（１９８０）
３８６ （この中で著者はホモタウリンがラットに体
系的に投与されたカイニン酸の神経毒又はけいれん活性
に拮抗することを示して〜する。）記載の方法により試
験される。
第１の試験により、タウリン及びホモタウリン（これは
静脈内投与では有効である。）が経口投与では有効では
ないけれども、経口的に投与された本発明の化合物はイ
ンシュリンの静脈内、非けいれん用量の低血糖活性を強
化することが判った。
静脈内投与では有効である。）が経口投与では有効では
ないけれども、経口的に投与された本発明の化合物はイ
ンシュリンの静脈内、非けいれん用量の低血糖活性を強
化することが判った。
第２の試験において、経口的に投与されたタウリン及び
ホモタウリンはカイニ／酸の神経毒効果を著しく減少さ
せることはない（ぬれた犬が震えるような症状が観察さ
れる。）か、経口的に投与された本発明の化合物は活性
をはっきりと示す。
ホモタウリンはカイニ／酸の神経毒効果を著しく減少さ
せることはない（ぬれた犬が震えるような症状が観察さ
れる。）か、経口的に投与された本発明の化合物は活性
をはっきりと示す。
） これらの試験、すなわち１つは代謝的、他は神
経学的な試験の後、本発明の化合物は経口的に著しく有
効であることが判り、他方タウリン、ホモタウリン、ビ
タミンＢ６及び本発明の塩に相当するカチオン参照塩は
経口的には不活性であることが判る。
経学的な試験の後、本発明の化合物は経口的に著しく有
効であることが判り、他方タウリン、ホモタウリン、ビ
タミンＢ６及び本発明の塩に相当するカチオン参照塩は
経口的には不活性であることが判る。
本発明の範囲のイミノ及びアミノ両方の化合物。
マグネシウム、カルシウム、リチウム、カリウム及びす
） ＩＪウムの塩はすべて頬側に例外的な有効性を示し
、最良の場合における腸管外経由によるものとほぼ同等
であり、且つ良好な中の最小の場合における腸管外経由
によるものの１／３の有効性を示す。それにもかかわら
ず、この有効性はすべての場合において相当する参照カ
チオンの塩、すなわち相当する塩化物の有効性よりも著
しく大きい。
） ＩＪウムの塩はすべて頬側に例外的な有効性を示し
、最良の場合における腸管外経由によるものとほぼ同等
であり、且つ良好な中の最小の場合における腸管外経由
によるものの１／３の有効性を示す。それにもかかわら
ず、この有効性はすべての場合において相当する参照カ
チオンの塩、すなわち相当する塩化物の有効性よりも著
しく大きい。
治療学的な適用法
カチオンベクター特性は、通常の治療では治りに（い、
イオンの損失があるすべての場合において、それぞれの
カチオンの浸透を起こさせるために使用することができ
る。本発明のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ
ウム及びマグネシウム塩は１通常の治療では治りにくい
場合に、相当するカチオンの損失を軽減するために使用
することができる。ｌｈ、にマグネシウムの損失はしば
しばマグネソセラピイ（ｍａｇｎｇｓｏｔｈｅｒａｐｙ
） に反応しない。従来の治療ではマグネシウム塩は
わずかじか吸収されず、かつ細胞壁をわずかしか浸透し
ない。細胞内損失の証拠として用いられる赤血球中のマ
グネシウムの損失はしばしばマグネシウムの再チャージ
に抵抗するのである。
イオンの損失があるすべての場合において、それぞれの
カチオンの浸透を起こさせるために使用することができ
る。本発明のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ
ウム及びマグネシウム塩は１通常の治療では治りにくい
場合に、相当するカチオンの損失を軽減するために使用
することができる。ｌｈ、にマグネシウムの損失はしば
しばマグネソセラピイ（ｍａｇｎｇｓｏｔｈｅｒａｐｙ
） に反応しない。従来の治療ではマグネシウム塩は
わずかじか吸収されず、かつ細胞壁をわずかしか浸透し
ない。細胞内損失の証拠として用いられる赤血球中のマ
グネシウムの損失はしばしばマグネシウムの再チャージ
に抵抗するのである。
そこで、マグネシウム欠乏においては、スプレィグード
ウレイ（Ｓｐｒａｇｗｔ−ＤａＷＺｇｙ） １． Ｏ，
Ｐ、 Ｓ。
ウレイ（Ｓｐｒａｇｗｔ−ＤａＷＺｇｙ） １． Ｏ，
Ｐ、 Ｓ。
ラットにおけるわずか２５ ｐｐｍ のマグネシウム
の治療法に関して、経口投与によるマグネシウムの再チ
ャージの実施における例１６及び１４の塩の有効性がこ
れらの２つの塩について種々の方法で示された。例えば
、マウスに関する欠乏ラットの減少しだ攻撃性（殺マウ
ス活性の減少）を示すことができるが、しかし予測でき
ないことに、種々の投薬量（強＝４０■マグネシウム／
に２／日。
の治療法に関して、経口投与によるマグネシウムの再チ
ャージの実施における例１６及び１４の塩の有効性がこ
れらの２つの塩について種々の方法で示された。例えば
、マウスに関する欠乏ラットの減少しだ攻撃性（殺マウ
ス活性の減少）を示すことができるが、しかし予測でき
ないことに、種々の投薬量（強＝４０■マグネシウム／
に２／日。
中程度：２０Ｗ＆２マグネシウＡ／に＃／日、弱：５９
マグネシウム／に２７日）を用いて、プラズママグネシ
ウムの鯖少に対して赤血球マグネシウムの減少を調整な
いしは補正する基本的な効果を示すことができる。この
ことは赤い小球膜を横切る本発明のマグネシウム塩の選
択的な浸透によっては説明することができない。上記の
補正は最初の日に観察することができ、過度の補正は第
６日に観察することができる（それぞれ例１６の化合物
については７９．２〜及び例１４の化合物については７
５．８ｍｐ）。欠乏動物は４０ｒｎｇのレベル、対間動
物は６０ＷＱのレベルを有する。
マグネシウム／に２７日）を用いて、プラズママグネシ
ウムの鯖少に対して赤血球マグネシウムの減少を調整な
いしは補正する基本的な効果を示すことができる。この
ことは赤い小球膜を横切る本発明のマグネシウム塩の選
択的な浸透によっては説明することができない。上記の
補正は最初の日に観察することができ、過度の補正は第
６日に観察することができる（それぞれ例１６の化合物
については７９．２〜及び例１４の化合物については７
５．８ｍｐ）。欠乏動物は４０ｒｎｇのレベル、対間動
物は６０ＷＱのレベルを有する。
対照として、先に試験した用筆では、実験的に亜急性の
欠乏症におけるプラズママグネシウムの減少は該化合物
の投与の第６日以前には決して生じない。これらの遅延
は参照マグネシウム塩（塩化マグネシウム）について観
察された遅延よりも常に短い。
欠乏症におけるプラズママグネシウムの減少は該化合物
の投与の第６日以前には決して生じない。これらの遅延
は参照マグネシウム塩（塩化マグネシウム）について観
察された遅延よりも常に短い。
他の特性
本発明の化合物の体系的なカチオンベクター特性はこれ
らの化合物の他の特別の治療用途を排除するものではな
い。ある種の特性はアニオンの構造、特に飽和されてい
るか否かによって９月つカチオンの性質によってかなり
変動し得る。
らの化合物の他の特別の治療用途を排除するものではな
い。ある種の特性はアニオンの構造、特に飽和されてい
るか否かによって９月つカチオンの性質によってかなり
変動し得る。
例えば、本発明の化合物の範囲の中で唯１つだけ、すな
わち例８の化合物がタウリンの活性と同様の活性を有す
るが、しかしかなりの和事作用。
わち例８の化合物がタウリンの活性と同様の活性を有す
るが、しかしかなりの和事作用。
すガわちフランシズ（Ｆｒａｎｃｅｓ） 等のＰｒｏ
ｇａＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、 １
（１９７７） ２２７−’２３０記載の試験におい
て１７倍以上の活性を有することケ見い出すことができ
る。その結果を次表に示す。
ｇａＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、 １
（１９７７） ２２７−’２３０記載の試験におい
て１７倍以上の活性を有することケ見い出すことができ
る。その結果を次表に示す。
化合物 ＥＤ 回転 ＥＤ、。震え
□５０ タウリｙ ４．６７ ｍｍｏ１７に９ ４．”
、４ｍｍｏＬパ９例８の化合物 ０．２７ｍｍｏＬ／
に９ ０．２７ｍｍ’ｌ／に９ガレン（！１ａＬｅｒＬ
ＬＣ）形 本発明の化合物の水溶性が皮下、筋肉及び静脈内経由の
ために作られたアンプルの形で腸管外投与を許容すると
しても、好ましい投与形態は経口投与であり、いずれの
ガレン形、すなわち圧縮錠剤、被覆された丸剤、顆粒、
溶液、シロップ等を使用することができる。坐剤、及′
Ｃメ７６い細胞浸透を有するこれらの生成物の局所投与
のための形状。
□５０ タウリｙ ４．６７ ｍｍｏ１７に９ ４．”
、４ｍｍｏＬパ９例８の化合物 ０．２７ｍｍｏＬ／
に９ ０．２７ｍｍ’ｌ／に９ガレン（！１ａＬｅｒＬ
ＬＣ）形 本発明の化合物の水溶性が皮下、筋肉及び静脈内経由の
ために作られたアンプルの形で腸管外投与を許容すると
しても、好ましい投与形態は経口投与であり、いずれの
ガレン形、すなわち圧縮錠剤、被覆された丸剤、顆粒、
溶液、シロップ等を使用することができる。坐剤、及′
Ｃメ７６い細胞浸透を有するこれらの生成物の局所投与
のための形状。
例えば点眼薬、鼻又は耳の滴剤（ｄｒｏｐｓ）、軟膏等
も排除されない。
も排除されない。
ガレン製剤の例によって、例１３の化合物２５０■を含
有するゼラチン被罹丸剤１例１２の化合物２００■を含
有する５ｔｎｌの飲めるアンプル、及び例８の化合物の
１０％水溶液を作るために、通常のゲラン方法を使用し
てもよい。これらの脚々の組成物の単位用量は１０〜１
０００〜であってよ〜１゜ 治療への使用例 マダムクラウデ（ａｔαｍｄｇ）はマグネシウム欠乏に
より潜伏テタニーに襲われた。彼女は種々の形のマグネ
ソセラピイ、す１【わち４６〜４６ｍＧ／／１の赤血球
マグネシウムレイルを継続して補正することなしに、乳
酸マグネシウム５／ｉ７日、又はピログルタミン酸マグ
ネシウムの飲めるアンプル（アンプル当り１２７＃Ｍｇ
２＋に標準化）３個／日によって２年間治療された。例
１３の化合物のゼラナン被梼丸剤６個の処方箋によって
、化学的な症状（頭痛、無力、けいれん）は後退し、赤
血球マグネシウムレベルは第１の月の経過後４８■／ｌ
に、そして第２の月の経過後５３１ｒＩＱ／ｌに増加し
た。結局、それにもかかわらず、毎月の化学的及び生物
学的コントロールにおいて該生成物の投与の各中断に続
いて、再発（総体的症状及び赤血球マグネジ９ムレばル
の約４５１Ｗ）／ｌへの減少）が引き起こされた。要約
すると、例１３の化合物７５０即の形のマグネシウムイ
オン３２ダ／日の摂取は、１０倍以上の用量での通常の
マグネシウム塩の処方箋でも治りにくいマグネシウム欠
乏症において、より有効であることを示すものである。
有するゼラチン被罹丸剤１例１２の化合物２００■を含
有する５ｔｎｌの飲めるアンプル、及び例８の化合物の
１０％水溶液を作るために、通常のゲラン方法を使用し
てもよい。これらの脚々の組成物の単位用量は１０〜１
０００〜であってよ〜１゜ 治療への使用例 マダムクラウデ（ａｔαｍｄｇ）はマグネシウム欠乏に
より潜伏テタニーに襲われた。彼女は種々の形のマグネ
ソセラピイ、す１【わち４６〜４６ｍＧ／／１の赤血球
マグネシウムレイルを継続して補正することなしに、乳
酸マグネシウム５／ｉ７日、又はピログルタミン酸マグ
ネシウムの飲めるアンプル（アンプル当り１２７＃Ｍｇ
２＋に標準化）３個／日によって２年間治療された。例
１３の化合物のゼラナン被梼丸剤６個の処方箋によって
、化学的な症状（頭痛、無力、けいれん）は後退し、赤
血球マグネシウムレベルは第１の月の経過後４８■／ｌ
に、そして第２の月の経過後５３１ｒＩＱ／ｌに増加し
た。結局、それにもかかわらず、毎月の化学的及び生物
学的コントロールにおいて該生成物の投与の各中断に続
いて、再発（総体的症状及び赤血球マグネジ９ムレばル
の約４５１Ｗ）／ｌへの減少）が引き起こされた。要約
すると、例１３の化合物７５０即の形のマグネシウムイ
オン３２ダ／日の摂取は、１０倍以上の用量での通常の
マグネシウム塩の処方箋でも治りにくいマグネシウム欠
乏症において、より有効であることを示すものである。
手続補正書（カ氏）
昭和５８年８月８日
昭和５８年特許願第 １２２２５８ 弓２、発明の名
称 事件との関係：持ｊ出願人
称 事件との関係：持ｊ出願人
Claims (5)
- （１）式Ｉ又は式■ （式中、ルは２又は３、Ｍはアルカリ金属又はアルカリ
土類金属である。） で示される塩。 - （２）式ｌ（式中、ルは２、ＭハＮａ、 Ｋ、 Ｔ−ｉ
、 Ｃａ。 Ｍ！Ｉから選択される。）で示される前項（１）記載の
地。 - （３）式Ｉ（式中、ルは６、ＭｋＬＮａ、 Ｋ、 Ｌｉ
、 Ｃａ。 Ｍｇから選択される。）で示される前項ｆｉ＋記載の塩
。 - （４）式■（式中、ルは２、ＭはＮα、 Ｋ、 ７．ｉ
から選択される。）で示される前項（１）記載の塩。 - （５）前記（１）記載の化合物の有効量及び担体から本
質的に成る、経口、局所又は腸管外（非経口）投与のだ
めの製薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8211768 | 1982-07-05 | ||
| FR8211768A FR2529546A1 (fr) | 1982-07-05 | 1982-07-05 | Nouveaux sels d'amino-(et imino-)acides a, o-sulfoniques n-substitues, vecteurs cationiques de haute penetration cellulaire |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5921666A true JPS5921666A (ja) | 1984-02-03 |
| JPS6055067B2 JPS6055067B2 (ja) | 1985-12-03 |
Family
ID=9275686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58122258A Expired JPS6055067B2 (ja) | 1982-07-05 | 1983-07-05 | Ｎ−置換α，ω−アミノ−及びイミノ−スルホン酸塩並びにその塩を有効成分として含有する陽イオン欠乏症治療剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4563470A (ja) |
| EP (1) | EP0099799B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6055067B2 (ja) |
| AT (1) | ATE18552T1 (ja) |
| DE (1) | DE3362536D1 (ja) |
| ES (1) | ES523839A0 (ja) |
| FR (1) | FR2529546A1 (ja) |
| PT (1) | PT76970B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010514674A (ja) * | 2006-10-12 | 2010-05-06 | ベラス ヘルス （インターナショナル） リミテッド | ３−アミノ−１−プロパンスルホン酸を送達するための方法、化合物、組成物および媒体 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60042896D1 (de) * | 1999-04-28 | 2009-10-15 | Bellus Health Int Ltd | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von amyloidosis mit sulphonatderivaten |
| US6562836B1 (en) | 1999-05-24 | 2003-05-13 | Queen's University Of Kingston | Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits |
| US20070010573A1 (en) * | 2003-06-23 | 2007-01-11 | Xianqi Kong | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US7414076B2 (en) * | 2003-06-23 | 2008-08-19 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US7244764B2 (en) * | 2003-06-23 | 2007-07-17 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US20060183800A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-08-17 | Xianqi Kong | Methods and fluorinated compositions for treating amyloid-related diseases |
| US20060167057A1 (en) * | 2004-11-16 | 2006-07-27 | Xianqi Kong | Compounds for the treatment of CNS and amyloid associated diseases |
| CA2592320C (en) * | 2004-12-22 | 2015-11-24 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
-
1982
- 1982-07-05 FR FR8211768A patent/FR2529546A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-06-30 PT PT76970A patent/PT76970B/pt unknown
- 1983-07-01 US US06/510,347 patent/US4563470A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-04 DE DE8383401373T patent/DE3362536D1/de not_active Expired
- 1983-07-04 AT AT83401373T patent/ATE18552T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-04 EP EP83401373A patent/EP0099799B1/fr not_active Expired
- 1983-07-04 ES ES523839A patent/ES523839A0/es active Granted
- 1983-07-05 JP JP58122258A patent/JPS6055067B2/ja not_active Expired
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010514674A (ja) * | 2006-10-12 | 2010-05-06 | ベラス ヘルス （インターナショナル） リミテッド | ３−アミノ−１−プロパンスルホン酸を送達するための方法、化合物、組成物および媒体 |
| US8748656B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-06-10 | Bhi Limited Partnership | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
| JP2015007047A (ja) * | 2006-10-12 | 2015-01-15 | ビーエイチアイ リミテッド パートナーシップ | ３−アミノ−１−プロパンスルホン酸を送達するための方法、化合物、組成物および媒体 |
| US10238611B2 (en) | 2006-10-12 | 2019-03-26 | Bellus Health Inc. | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
| US10857109B2 (en) | 2006-10-12 | 2020-12-08 | Bellus Health, Inc. | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
| US11020360B2 (en) | 2006-10-12 | 2021-06-01 | Bellus Health Inc. | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2529546A1 (fr) | 1984-01-06 |
| EP0099799A1 (fr) | 1984-02-01 |
| JPS6055067B2 (ja) | 1985-12-03 |
| PT76970B (fr) | 1986-01-24 |
| ATE18552T1 (de) | 1986-03-15 |
| EP0099799B1 (fr) | 1986-03-12 |
| ES8403873A1 (es) | 1984-04-01 |
| US4563470A (en) | 1986-01-07 |
| PT76970A (fr) | 1983-07-01 |
| ES523839A0 (es) | 1984-04-01 |
| DE3362536D1 (en) | 1986-04-17 |
| FR2529546B1 (ja) | 1985-02-08 |
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