JPH0217559B2 - - Google Patents
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- JPH0217559B2 JPH0217559B2 JP61156325A JP15632586A JPH0217559B2 JP H0217559 B2 JPH0217559 B2 JP H0217559B2 JP 61156325 A JP61156325 A JP 61156325A JP 15632586 A JP15632586 A JP 15632586A JP H0217559 B2 JPH0217559 B2 JP H0217559B2
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、一般式
（式中Ｒは炭素原子８〜18個を含む線上又は分
枝状アルキル基）の長鎖アルキルスルホン酸残基
を含有するシチジンジホスホコリン（CDPコリ
ン）塩に関する。 本発明は上記塩の製造方法におよび活性成分と
して単独あるいは製薬学で通常使用される賦形剤
および助剤と共に上記塩を含む剤形にも関する。 〔従来の技術〕 CDPコリンは燐脂質の生合成の先駆物質であ
る。これはヒトの臨床上の分野で広く使用され、
またもつぱら非経口的に注射によつて投与量100
〜1000mg／日で投与される。 特に、CDPコリンの治療法上の適応は頭蓋の
障害あるいは脳出血、脳血栓、脳動脈硬化症、パ
ーキンソン氏病およびパーキンソン状症候群から
発する意識障害によつて代表される。 〔発明が解決しようとする課題〕 これまで説明したように、CDPコリンの臨床
的使用非経口的投与へ限定される。この点におい
て、経口投与に関する吸収性不良のために、経口
投与法に使用可能な医薬用の製剤が市販されず、
またこのため治療への使用に対して、特に長期の
治療において明らかに重大な限定がある。 〔課題を解決するための手段〕 この欠陥は、本発明によるCDPコリン塩によ
つて除去され、この塩が通常治療で使用される塩
基性CDPコリンあるいはそのナトリウム塩の経
口投与での生体有効性よりもかなり高い生体有効
性を示す。従つてこの塩は経口処方で使用するこ
とも可能にする。 本発明による長鎖アルキルスルホン酸残基含有
シチジンホスホコリン（CDPコリン）の製造方
法は塩基性CDPコリン水溶液を調製し、スルホ
ン酸水溶液を調製し、この両溶液を反応させて所
要塩を得て、次に高純度でこの塩を回収すること
を特徴とする。 本発明による方法、得られる生成物および関連
する薬剤処方のこれらおよび別の特徴は本発明の
好ましい実施例および投与試験の以下に行なわれ
る詳細な説明から十分明瞭になるだろう。 塩基性CDPコリン水溶液は市販のCDPコリン
ナトリウム塩を蒸留水濃度５％〜20％ｗ／ｖに溶
解することによつて調製、次にこの溶液をCDP
コリンの１モル当り樹脂１〜10、好ましくは
CDPコリンの１モル当り２の量のH+型強酸性
カチオン交換体を含むカラムに通過させてナトリ
ウムイオンを除去する。 好ましく使用される樹脂は下記である。 ・ アムバーライト（Amberlite） IR120 ・ ダウエツクス（Dowex） 50W−X8 ・ デユオライト（Duolite） C20 この処理によつて塩基性CDPコリンは可変濃
度３％〜20％ｗ／ｖ、好ましくは15％ｗ／ｖで得
ることができる。 スルホン酸水溶液は水に対する溶解性に従つて
20℃と80℃との間の温度で濃度５〜30％ｗ／ｖと
の間において所要スルホン酸ナトリウム塩を蒸留
水に溶解してつくられるのが好ましく、またスル
ホン酸１モル当り樹脂１〜10の量、好ましくは
スルホン酸１モル当り樹脂２の量でH+型の強
酸性カチオン交換体を含むカラムを通過させてナ
トリウムイオンを除去する。 好ましく使用される樹脂は、下記である。 ・ アンバーライト IR120 ・ ダウエツクス 50W−X8 ・ デユオライト C20 この処理によつて、所要スルホン酸は濃度３％
〜25％ｗ／ｖ、好ましくは２％ｗ／ｖにおいて得
ることができる。 式Ｒ−SO3Naのスルホン酸ナトリウム塩（式
中Ｒは炭素原子８〜18個を含む線状又は分枝状の
アルキル基である）は下記の式に従つて亜硫酸ナ
トリウムと対応する臭化物を反応させて容易につ
くられる。すなわち、 RBr＋Na2SO3→RSO3Na＋NaBr （式中Ｒはこれまで規定される通りである） この製法の手順は本出願人の特許出願第
20940a／84号（イタリア）で既に説明されてい
る。 本発明による塩を得る為に、この反応は、塩基
性CDPコリンおよびスルホン酸が等モル量であ
るようにこれまで説明される通りにつくられる２
つの溶液を時間10〜30分の間環境温度で攪拌しな
がら一緒に混合させて行なわれる。 生成した本発明の塩（CDPコリンスルホネー
ト）は生じた溶液から凍結乾燥により、超低温高
真空下の昇華又は噴霧乾燥機で乾燥させることに
よつて回収され得る。 これまで説明したように、本発明によるCDP
コリン塩は体重174〜218ｇの雄ねずみで前の晩か
ら絶食させて行なわれた下記の試験の結果から理
解できるように、経口的に投与される場合には、
市販のナトリウム塩よりもかなり大きい生体有効
性を示している。 それらの動物はエーテル麻酔で手術された。ま
た生成物が十二指腸内で幽門から約６cmの位置へ
投与された。 それらの生成物は投与量１ｇ／Kgで、プロピレ
ングリコールの30％（ｖ／ｖ）水溶液として投与
された。また下記の記号へ対応された。すなわち − BR1280CDPコリンナトリウム塩 − BR 720CDPコリンオクタンスルホネート − BR 743CDPコリンデカンスルホネート − BR 744CDPコリンドデカンスルホネート − BR 745CDPコリンテトラデカンスルホネー
ト − BR 746CDPコリンヘキサデカンスルホネー
ト − BR 747CDPコリンオクタデカンスルホネー
ト それらの基本試料はプロピレングリコールの30
％（ｖ／ｖ）水溶液でそれらの動物を処理するこ
とによつて得られた。 注射された容量は5ml／Kgであつた。得られた
値は生成物当り５匹の動物の値の平均を示してい
る。 それらの動物はエーテル麻酔のもとに犠牲にさ
れ、また血液試料が投与後10分で門脈および腹の
大動脈から取り出された。 それらの血液試料は0.8M HClO4（１：１）で
脱蛋白されかつ12000回転／分で15分間ソーバル
で遠心分離された。 pH約４に調節した後、脱蛋白血液部分各200μ
をHPLC分析装置に注入した。それらの標準は
血液部分1mlに対し20−50−100μｇ／mlに対応す
るBR1280濃縮液を添加することによつてつくら
れた。 クロマトグラフイー条件 溶離剤：0.2M蟻酸アンモニウム、PH４ 処理量：1ml／分、ループ200μ カラム；パーチシル 10 scxホワツトマン 検出器：UV＝280nm、AUFS＝0.4 計算は生物体液に対しその物質を添加すること
によつてつくられる既に知のBR1280含量の血液
試料との比較によつて行なわれた。 第１表はCDPコリンナトリウム塩および本発
明によるCDPコリン塩１ｇ／Kgの十二指腸内投
与10分後における門脈および大動脈血液のCDP
コリンの濃度を示している。
枝状アルキル基）の長鎖アルキルスルホン酸残基
を含有するシチジンジホスホコリン（CDPコリ
ン）塩に関する。 本発明は上記塩の製造方法におよび活性成分と
して単独あるいは製薬学で通常使用される賦形剤
および助剤と共に上記塩を含む剤形にも関する。 〔従来の技術〕 CDPコリンは燐脂質の生合成の先駆物質であ
る。これはヒトの臨床上の分野で広く使用され、
またもつぱら非経口的に注射によつて投与量100
〜1000mg／日で投与される。 特に、CDPコリンの治療法上の適応は頭蓋の
障害あるいは脳出血、脳血栓、脳動脈硬化症、パ
ーキンソン氏病およびパーキンソン状症候群から
発する意識障害によつて代表される。 〔発明が解決しようとする課題〕 これまで説明したように、CDPコリンの臨床
的使用非経口的投与へ限定される。この点におい
て、経口投与に関する吸収性不良のために、経口
投与法に使用可能な医薬用の製剤が市販されず、
またこのため治療への使用に対して、特に長期の
治療において明らかに重大な限定がある。 〔課題を解決するための手段〕 この欠陥は、本発明によるCDPコリン塩によ
つて除去され、この塩が通常治療で使用される塩
基性CDPコリンあるいはそのナトリウム塩の経
口投与での生体有効性よりもかなり高い生体有効
性を示す。従つてこの塩は経口処方で使用するこ
とも可能にする。 本発明による長鎖アルキルスルホン酸残基含有
シチジンホスホコリン（CDPコリン）の製造方
法は塩基性CDPコリン水溶液を調製し、スルホ
ン酸水溶液を調製し、この両溶液を反応させて所
要塩を得て、次に高純度でこの塩を回収すること
を特徴とする。 本発明による方法、得られる生成物および関連
する薬剤処方のこれらおよび別の特徴は本発明の
好ましい実施例および投与試験の以下に行なわれ
る詳細な説明から十分明瞭になるだろう。 塩基性CDPコリン水溶液は市販のCDPコリン
ナトリウム塩を蒸留水濃度５％〜20％ｗ／ｖに溶
解することによつて調製、次にこの溶液をCDP
コリンの１モル当り樹脂１〜10、好ましくは
CDPコリンの１モル当り２の量のH+型強酸性
カチオン交換体を含むカラムに通過させてナトリ
ウムイオンを除去する。 好ましく使用される樹脂は下記である。 ・ アムバーライト（Amberlite） IR120 ・ ダウエツクス（Dowex） 50W−X8 ・ デユオライト（Duolite） C20 この処理によつて塩基性CDPコリンは可変濃
度３％〜20％ｗ／ｖ、好ましくは15％ｗ／ｖで得
ることができる。 スルホン酸水溶液は水に対する溶解性に従つて
20℃と80℃との間の温度で濃度５〜30％ｗ／ｖと
の間において所要スルホン酸ナトリウム塩を蒸留
水に溶解してつくられるのが好ましく、またスル
ホン酸１モル当り樹脂１〜10の量、好ましくは
スルホン酸１モル当り樹脂２の量でH+型の強
酸性カチオン交換体を含むカラムを通過させてナ
トリウムイオンを除去する。 好ましく使用される樹脂は、下記である。 ・ アンバーライト IR120 ・ ダウエツクス 50W−X8 ・ デユオライト C20 この処理によつて、所要スルホン酸は濃度３％
〜25％ｗ／ｖ、好ましくは２％ｗ／ｖにおいて得
ることができる。 式Ｒ−SO3Naのスルホン酸ナトリウム塩（式
中Ｒは炭素原子８〜18個を含む線状又は分枝状の
アルキル基である）は下記の式に従つて亜硫酸ナ
トリウムと対応する臭化物を反応させて容易につ
くられる。すなわち、 RBr＋Na2SO3→RSO3Na＋NaBr （式中Ｒはこれまで規定される通りである） この製法の手順は本出願人の特許出願第
20940a／84号（イタリア）で既に説明されてい
る。 本発明による塩を得る為に、この反応は、塩基
性CDPコリンおよびスルホン酸が等モル量であ
るようにこれまで説明される通りにつくられる２
つの溶液を時間10〜30分の間環境温度で攪拌しな
がら一緒に混合させて行なわれる。 生成した本発明の塩（CDPコリンスルホネー
ト）は生じた溶液から凍結乾燥により、超低温高
真空下の昇華又は噴霧乾燥機で乾燥させることに
よつて回収され得る。 これまで説明したように、本発明によるCDP
コリン塩は体重174〜218ｇの雄ねずみで前の晩か
ら絶食させて行なわれた下記の試験の結果から理
解できるように、経口的に投与される場合には、
市販のナトリウム塩よりもかなり大きい生体有効
性を示している。 それらの動物はエーテル麻酔で手術された。ま
た生成物が十二指腸内で幽門から約６cmの位置へ
投与された。 それらの生成物は投与量１ｇ／Kgで、プロピレ
ングリコールの30％（ｖ／ｖ）水溶液として投与
された。また下記の記号へ対応された。すなわち − BR1280CDPコリンナトリウム塩 − BR 720CDPコリンオクタンスルホネート − BR 743CDPコリンデカンスルホネート − BR 744CDPコリンドデカンスルホネート − BR 745CDPコリンテトラデカンスルホネー
ト − BR 746CDPコリンヘキサデカンスルホネー
ト − BR 747CDPコリンオクタデカンスルホネー
ト それらの基本試料はプロピレングリコールの30
％（ｖ／ｖ）水溶液でそれらの動物を処理するこ
とによつて得られた。 注射された容量は5ml／Kgであつた。得られた
値は生成物当り５匹の動物の値の平均を示してい
る。 それらの動物はエーテル麻酔のもとに犠牲にさ
れ、また血液試料が投与後10分で門脈および腹の
大動脈から取り出された。 それらの血液試料は0.8M HClO4（１：１）で
脱蛋白されかつ12000回転／分で15分間ソーバル
で遠心分離された。 pH約４に調節した後、脱蛋白血液部分各200μ
をHPLC分析装置に注入した。それらの標準は
血液部分1mlに対し20−50−100μｇ／mlに対応す
るBR1280濃縮液を添加することによつてつくら
れた。 クロマトグラフイー条件 溶離剤：0.2M蟻酸アンモニウム、PH４ 処理量：1ml／分、ループ200μ カラム；パーチシル 10 scxホワツトマン 検出器：UV＝280nm、AUFS＝0.4 計算は生物体液に対しその物質を添加すること
によつてつくられる既に知のBR1280含量の血液
試料との比較によつて行なわれた。 第１表はCDPコリンナトリウム塩および本発
明によるCDPコリン塩１ｇ／Kgの十二指腸内投
与10分後における門脈および大動脈血液のCDP
コリンの濃度を示している。
本発明によれば、CDPコリンを長鎖アルキル
スルホン酸の塩としたことによつて、経口投与も
可能となつた結果、長期の治療にも適用できる様
になつた。また、該塩は塩基性CDPコリン水溶
液とスルホン酸水溶液とを反応させることによつ
て、容易に製造できるばかりでなく、高純度で得
られる。
スルホン酸の塩としたことによつて、経口投与も
可能となつた結果、長期の治療にも適用できる様
になつた。また、該塩は塩基性CDPコリン水溶
液とスルホン酸水溶液とを反応させることによつ
て、容易に製造できるばかりでなく、高純度で得
られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (1) 一般式（）で表わされるシチジンホス
ホコリン（CDPコリン）の長鎖アルキルスル
ホン酸塩類： （式中、Ｒは炭素原子８〜18個を含む線状又
は分枝状アルキル基である）。 (2) 一般式（）で表わされるシチジンホスホコ
リン（CDPコリン）の長鎖アルキルスルホン
酸塩類の製造方法において、塩基性CDPコリ
ンの水溶液と上記スルホン酸の水溶液とを反応
させ、次いで生成した塩類を乾燥させて回収す
ることを特徴とする方法： （式中、Ｒは炭素原子８〜18個を含む線状又
は分枝状アルキル基である）。 (3) CDPナトリウム塩を蒸留水に溶解させ、得
られる水溶液をH+型の強酸性カチオン交換体
収容カラムに通じてナトリウムイオンを除去す
ることを特徴とする特許請求の範囲第２項に記
載の上記塩基性CDPコリン水溶液の調製方法。 (4) 上記スルホン酸ナトリウム塩を蒸留水に溶解
させ、この溶液をH+型の強酸性カチオン交換
体収容カラムに通じてナトリウムイオンを除去
することを特徴とする特許請求の範囲第２項に
記載の上記スルホン酸水溶液の製造方法。 (5) 上記塩基性CDPコリン水溶液と上記スルホ
ン酸水溶液との反応において、両試薬が互いに
等モル量になる様に含有する比率で両水溶液を
混合し、反応時間を10〜30分間、反応温度を室
温で、上記塩基性CDPコリン水溶液の濃度を
３〜20w／ｖ％、上記スルホン酸水溶液の濃度
を35〜25w／ｖ％とすることを特徴とする特許
請求の範囲第２項に記載の方法。 (6) 反応液から生成塩を回収する為の乾燥を急速
凍結、極低温高真空昇華又は噴霧乾燥によつて
行なうことを特徴とする特許請求の範囲第２項
に記載の方法。 (7) 活性成分として一般式（）で表わされるシ
チジンホスホコリン（CDPコリン）の長鎖ア
ルキルスルホン酸塩類から選ばれる薬剤を含有
する組成物であつて、頭蓋傷害又は脳出血、脳
血栓、脳動脈硬化症又はパーキンソン氏病もし
くはパーキンソン状症候群の様な病理状況から
生ずる意識障害を治療する為の経口投与用の治
療薬： （式中、Ｒは炭素原子８〜18個を含む線状又
は分枝状アルキル基である）。
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|---|---|---|---|
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| IT21447A/85 | 1985-07-05 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6212794A JPS6212794A (ja) | 1987-01-21 |
| JPH0217559B2 true JPH0217559B2 (ja) | 1990-04-20 |
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|---|---|---|---|
| JP61156325A Granted JPS6212794A (ja) | 1985-07-05 | 1986-07-04 | 特に経口使用に適する新シチジンジホスホコリン塩、その製造方法及びそれからなる治療薬 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0207436B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6212794A (ja) |
| AT (1) | ATE62250T1 (ja) |
| DE (1) | DE3678498D1 (ja) |
| IT (1) | IT1188178B (ja) |
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