JPS6043078B2 - シチジンジリン酸コリンの製法 - Google Patents
シチジンジリン酸コリンの製法Info
- Publication number
- JPS6043078B2 JPS6043078B2 JP15202680A JP15202680A JPS6043078B2 JP S6043078 B2 JPS6043078 B2 JP S6043078B2 JP 15202680 A JP15202680 A JP 15202680A JP 15202680 A JP15202680 A JP 15202680A JP S6043078 B2 JPS6043078 B2 JP S6043078B2
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- phosphorylcholine
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はシチジンジリン酸コリンの工業的に有利な製
造方法に関する。
造方法に関する。
シチジンジリン酸コリン（以下ＣＤＰ−コリンと略す）
は、意識障害治療薬等として使用されている有用な化合
物である。 従来ＣＤＰコリンの製造法に関しては種々
知られており、例えば、シチジンー５’ −リン酸（以
下５’−ＣＭＰと略す）の活性化誘導体例えば５’−Ｃ
ＭＰアミデートとホスホリルコリンとを反応させる方法
（特公昭４２−１３８４、特公昭４６−２１０１等）、
５’−ＣＭＰとホスホリルコリンの活性化誘導体、例え
ばホスホリルコリンアミデートあるいはホスホリルコリ
ンクロリデートと反応させる方法（特公昭４５−４７４
７、特公昭５２−１６１ル等）等が知られている。しか
しながらこれらの方法においては、吸湿性が高くかつ不
安定であるアミデートあるいはクロリデートを原料とし
て用いることから、反応操作が煩雑でありまた目的物の
収率も低 くなるという欠点を有している。さらに、５
’−ＣＭＰアミデートは５’−ＣＭＰより、ホスホリル
コ リンアミデートは通常塩化ホスホリルコリンカル
シウム塩より調整されるものであり、多数の工程を必要
とし、工業的に有利な方法とは言いがたい。一方、５’
−ＣＭＰとホスホリルコリンとを縮合する方法としては
、５’−ＣＭＰとホスホリルコ リンとをトリクロロア
セトニトリル中で反応する方法（特公昭４５−４５０時
）、５’−ＣＭＰとホスホリルコリンとを縮合剤存在下
反応する方法（特公昭３５−１３０２４、特公昭４６−
３７５９４、特公昭４６−１８９９０等）、５’−ＣＭ
Ｐとハロゲン化ホスホリルコリン金属塩をシンクロヘキ
シルカルポジイミド存在下反応させる方法（特公昭５０
−３７６７２、特公昭５１一２８６３時）等が知られて
いる。しかしながら前二者についてはホスホリルコリン
あるいは塩化ホス ホリルコリンは非晶質の固体で吸湿
性が著しく不安定であるため、これらの方法では操作も
煩雑であり目的物の収率も低い。後者の方法は前記欠点
ｊは若干改良されているが、高価な縮合剤を用い収率も
充分でなく、また後処理において生成するシンクロヘキ
シル尿素を分離する必要がある等、操作が繁雑であり、
工業的な製造法としては有利で はない。； 本発明者
らは、これらの欠点を有しない工業的に有利な製造法を
開発すべく鋭意研究の結果、５″−ＣＭＰとハロゲン化
ホスホリルコリン金属塩とを直接縮合せしめる事により
、ＣＤＰ−コリンが好収率で生成されることを見い出し
、本発明を完成するに至つた。
は、意識障害治療薬等として使用されている有用な化合
物である。 従来ＣＤＰコリンの製造法に関しては種々
知られており、例えば、シチジンー５’ −リン酸（以
下５’−ＣＭＰと略す）の活性化誘導体例えば５’−Ｃ
ＭＰアミデートとホスホリルコリンとを反応させる方法
（特公昭４２−１３８４、特公昭４６−２１０１等）、
５’−ＣＭＰとホスホリルコリンの活性化誘導体、例え
ばホスホリルコリンアミデートあるいはホスホリルコリ
ンクロリデートと反応させる方法（特公昭４５−４７４
７、特公昭５２−１６１ル等）等が知られている。しか
しながらこれらの方法においては、吸湿性が高くかつ不
安定であるアミデートあるいはクロリデートを原料とし
て用いることから、反応操作が煩雑でありまた目的物の
収率も低 くなるという欠点を有している。さらに、５
’−ＣＭＰアミデートは５’−ＣＭＰより、ホスホリル
コ リンアミデートは通常塩化ホスホリルコリンカル
シウム塩より調整されるものであり、多数の工程を必要
とし、工業的に有利な方法とは言いがたい。一方、５’
−ＣＭＰとホスホリルコリンとを縮合する方法としては
、５’−ＣＭＰとホスホリルコ リンとをトリクロロア
セトニトリル中で反応する方法（特公昭４５−４５０時
）、５’−ＣＭＰとホスホリルコリンとを縮合剤存在下
反応する方法（特公昭３５−１３０２４、特公昭４６−
３７５９４、特公昭４６−１８９９０等）、５’−ＣＭ
Ｐとハロゲン化ホスホリルコリン金属塩をシンクロヘキ
シルカルポジイミド存在下反応させる方法（特公昭５０
−３７６７２、特公昭５１一２８６３時）等が知られて
いる。しかしながら前二者についてはホスホリルコリン
あるいは塩化ホス ホリルコリンは非晶質の固体で吸湿
性が著しく不安定であるため、これらの方法では操作も
煩雑であり目的物の収率も低い。後者の方法は前記欠点
ｊは若干改良されているが、高価な縮合剤を用い収率も
充分でなく、また後処理において生成するシンクロヘキ
シル尿素を分離する必要がある等、操作が繁雑であり、
工業的な製造法としては有利で はない。； 本発明者
らは、これらの欠点を有しない工業的に有利な製造法を
開発すべく鋭意研究の結果、５″−ＣＭＰとハロゲン化
ホスホリルコリン金属塩とを直接縮合せしめる事により
、ＣＤＰ−コリンが好収率で生成されることを見い出し
、本発明を完成するに至つた。
すなわち、本発明の方法は、ハロゲン化ホスホリルコリ
ン金属塩に対し、過剰モルのオキシ塩化リン（もしくは
これに水を加えたもの）、ピロホスホリルテトラクロリ
ド、三塩化リンのうち一種もしくは二種以上を用いて、
５″−ＣＭＰとハロゲン化ホスホリルコリン金属塩を直
接縮合せしめる方法である。
ン金属塩に対し、過剰モルのオキシ塩化リン（もしくは
これに水を加えたもの）、ピロホスホリルテトラクロリ
ド、三塩化リンのうち一種もしくは二種以上を用いて、
５″−ＣＭＰとハロゲン化ホスホリルコリン金属塩を直
接縮合せしめる方法である。
本発明の方法は高価な試薬を用いる必要がなく、原料を
予め準備する必要もなく、反応工程が短かく、生成物の
分画操作も通常の方法で行うことが出来、従来知られて
いる方法に比較して格段にすぐれた方法である。
予め準備する必要もなく、反応工程が短かく、生成物の
分画操作も通常の方法で行うことが出来、従来知られて
いる方法に比較して格段にすぐれた方法である。
本発明において用いられる、ハロゲン化ホスホリルコリ
ン金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩等が
あげられ、これらは、５―ＣＭＰの量に比し、数モル過
剰に用いた方が反応が有利に行われるが、等モル用いて
もよい。
ン金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩等が
あげられ、これらは、５―ＣＭＰの量に比し、数モル過
剰に用いた方が反応が有利に行われるが、等モル用いて
もよい。
一方オキシ塩化リン（もしくはこれに水を加えたもの）
、ピロホスホリルテトラクロリド、三塩化リンの一種も
しくは二種以上は、ハロゲン化ホスホリルコリン金属塩
に対し過剰モルであればよいが、好ましくは２〜４倍モ
ルでよい。本発明において用いられる溶媒は、反応をさ
またげない溶媒なら何を用いてもよいが、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、など
．の有機溶媒を用いる事により有利に実施される。反応
温度は２０〜５０℃，反応時間は１時間程度で充分であ
る。反応生成物の取得は、通常の方法、例えば反応液に
水を加えて縮合剤を分解したのち、アニオン交換カラム
クロマトグラフィーを行うこ一とにより、好収率でＣＤ
Ｐ−コリンを得ることができる。次に本発明を実施例に
よりさらに詳細に説明する。
、ピロホスホリルテトラクロリド、三塩化リンの一種も
しくは二種以上は、ハロゲン化ホスホリルコリン金属塩
に対し過剰モルであればよいが、好ましくは２〜４倍モ
ルでよい。本発明において用いられる溶媒は、反応をさ
またげない溶媒なら何を用いてもよいが、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、など
．の有機溶媒を用いる事により有利に実施される。反応
温度は２０〜５０℃，反応時間は１時間程度で充分であ
る。反応生成物の取得は、通常の方法、例えば反応液に
水を加えて縮合剤を分解したのち、アニオン交換カラム
クロマトグラフィーを行うこ一とにより、好収率でＣＤ
Ｐ−コリンを得ることができる。次に本発明を実施例に
よりさらに詳細に説明する。
実施例１ ク塩化ホ
スホリルコリンカルシウム２．６ｇをジメチルホルムア
ミド２０ｍｔに懸濁し次にオキシ塩化リン４．５９ｇ，
５″−ＣＭＰｌｇを加え室温で１時間攪拌する。
スホリルコリンカルシウム２．６ｇをジメチルホルムア
ミド２０ｍｔに懸濁し次にオキシ塩化リン４．５９ｇ，
５″−ＣＭＰｌｇを加え室温で１時間攪拌する。
反応終了後氷冷下水５０ＴＬｔを加えたのち、濃アンモ
ニア水でＰＨ９．５としダウケミカル社製アニオン交換
樹脂ダウエツクス１×２（ギ酸型）カラムにかけ、０．
０１Ｍギ酸で溶出し、ＣＤＰ−コリン部分を濃縮後エタ
ノールを加えて、ＣＤＰ−コリン（６３０ｍｇ）を得た
。本品は洒紙クロマトグラフィー及び■紙電気泳動にお
いて標品のＣＤＰ−コリンと同じ位置に紫外線吸収像を
与えた。本品の赤外線吸収スペクトル、紫外線吸収スペ
クトル、核磁気共鳴スペクトル、旋光度は標品のＣＤＰ
−コリ２ンと完全に一致した。実施例２ 塩化ホスホリルコリンカルシウム２．６ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍ１に懸濁し、次にオキシ塩化リン１．
５３ｇを加え溶解し次にオキシ塩化リン３。
ニア水でＰＨ９．５としダウケミカル社製アニオン交換
樹脂ダウエツクス１×２（ギ酸型）カラムにかけ、０．
０１Ｍギ酸で溶出し、ＣＤＰ−コリン部分を濃縮後エタ
ノールを加えて、ＣＤＰ−コリン（６３０ｍｇ）を得た
。本品は洒紙クロマトグラフィー及び■紙電気泳動にお
いて標品のＣＤＰ−コリンと同じ位置に紫外線吸収像を
与えた。本品の赤外線吸収スペクトル、紫外線吸収スペ
クトル、核磁気共鳴スペクトル、旋光度は標品のＣＤＰ
−コリ２ンと完全に一致した。実施例２ 塩化ホスホリルコリンカルシウム２．６ｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍ１に懸濁し、次にオキシ塩化リン１．
５３ｇを加え溶解し次にオキシ塩化リン３。
０６ｇ及７び水０．１８ｍ１を氷冷下にて加え、攪拌下
５″−ＣＭＰｌｇを加えて４０゜Ｃ１時間反応せしめた
。
５″−ＣＭＰｌｇを加えて４０゜Ｃ１時間反応せしめた
。
以下実施例１と同様に処理しＣＤＰ−コリン（８２０Ｔ
ｎｇ）を得た。実施例３塩化ホスホリルコリンカルシウ
ム２．６ｇをジメチノルホルムアミド２０ｍ１に懸濁し
次に三塩化リン０．８６ｒｎｔを加え溶解し次に三塩化
リン１．７２ｍｔ１５″−ＣＭＰｌｇを加え室温にて１
時間反応せしめた。
ｎｇ）を得た。実施例３塩化ホスホリルコリンカルシウ
ム２．６ｇをジメチノルホルムアミド２０ｍ１に懸濁し
次に三塩化リン０．８６ｒｎｔを加え溶解し次に三塩化
リン１．７２ｍｔ１５″−ＣＭＰｌｇを加え室温にて１
時間反応せしめた。
以下実施例１と同様に処理し、ＣＤＰ−コリン（５５０
ｍ１）を得た。実施例４ 塩化ホスホリルコリンカルシウム２．６ｇをジメチルア
セトアミド２０ｍ１に懸濁し次にオキシ塩化リン４．６
ｇ１５″−Ｃｒ！４ｐ１ｇを加え４０℃で１時間反応せ
しめた。
ｍ１）を得た。実施例４ 塩化ホスホリルコリンカルシウム２．６ｇをジメチルア
セトアミド２０ｍ１に懸濁し次にオキシ塩化リン４．６
ｇ１５″−Ｃｒ！４ｐ１ｇを加え４０℃で１時間反応せ
しめた。
以下実施例１と同様に処理し、ＣＤＰ−コリン（４８０
Ｔｎ９）を得た。実施例５ 塩化ホスホリルコリンカルシウム２．６ｇをジメチルホ
ルムアミド２０ＴｆＬＬに懸濁し次に、三塩化リン０．
８６ｍ１を加え溶解し次にオキシ塩化リン１．８ｍ１を
氷冷下にて加えよく攪拌したのち、室温にて５″−ＣＭ
Ｐｌｇを加え１時間反応せしめた。
Ｔｎ９）を得た。実施例５ 塩化ホスホリルコリンカルシウム２．６ｇをジメチルホ
ルムアミド２０ＴｆＬＬに懸濁し次に、三塩化リン０．
８６ｍ１を加え溶解し次にオキシ塩化リン１．８ｍ１を
氷冷下にて加えよく攪拌したのち、室温にて５″−ＣＭ
Ｐｌｇを加え１時間反応せしめた。
以下実施例１と同様に処理しＣＤＰ−コリン（４７２ｍ
９）を得た。実施例６ 塩化ホスホリルコリンナトリウム２．４３ｇをジメチル
ホルムアミド１５ｍ１に懸濁し次にオキシ塩化リン０．
９ｍ１を加えて溶解し次にオキシ塩化リン１．８ｍ１を
氷冷下にて加え室温にもどし５″−ＣＭＰｌｇを加えて
１時間反応せしめた。
９）を得た。実施例６ 塩化ホスホリルコリンナトリウム２．４３ｇをジメチル
ホルムアミド１５ｍ１に懸濁し次にオキシ塩化リン０．
９ｍ１を加えて溶解し次にオキシ塩化リン１．８ｍ１を
氷冷下にて加え室温にもどし５″−ＣＭＰｌｇを加えて
１時間反応せしめた。
以下実施例１と同様に処理しＣＤＰ−コリン（６６０ｍ
ｇ）を得た。実施例７塩化ホスホリルコリンカルシウム
２。
ｇ）を得た。実施例７塩化ホスホリルコリンカルシウム
２。
６ｇをジメチルホルムアミド１５ｍ１に懸濁し次に三塩
化リン０．８６ｍ１を加え溶解し次に氷冷下にて、三塩
化リン１。
化リン０．８６ｍ１を加え溶解し次に氷冷下にて、三塩
化リン１。
７２ｍｔ１及び水０．１８ｍｔを加え、室温にもどし５
″−ＣＭＰｌｇをを加え４０′Ｃ１時間反応せしめた。
″−ＣＭＰｌｇをを加え４０′Ｃ１時間反応せしめた。
Claims (1)
- １ シチジン−５′−リン酸とハロゲン化ホスホリルコ
リン金属塩とを、ハロゲン化ホスホリルコリン金属塩に
対し２〜４倍モル量のオキシ塩化リン（もしくはこれに
水を加えたもの）、ピロホスホリルテトラクロリド、三
塩化リンから選ばれる一種もしくは二以上種を用い反応
させる事を特徴とするシチジンジリン酸コリンの製造法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15202680A JPS6043078B2 (ja) | 1980-10-31 | 1980-10-31 | シチジンジリン酸コリンの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15202680A JPS6043078B2 (ja) | 1980-10-31 | 1980-10-31 | シチジンジリン酸コリンの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5775999A JPS5775999A (en) | 1982-05-12 |
| JPS6043078B2 true JPS6043078B2 (ja) | 1985-09-26 |
Family
ID=15531429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15202680A Expired JPS6043078B2 (ja) | 1980-10-31 | 1980-10-31 | シチジンジリン酸コリンの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6043078B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1188178B (it) * | 1985-07-05 | 1988-01-07 | Bioresearch Spa | Sali della citidin-difospocolina particolarmente idonei per uso orale |
| WO1990004400A1 (en) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Massachusetts Institute Of Technology | PROCESS FOR INCREASING PHOSPHATIDYLCHOLINE $i(IN VIVO) |
| US5872108A (en) * | 1995-03-06 | 1999-02-16 | Interneuron Pharmaceuticals, Inc. | Reduction of infarct volume using citicoline |
-
1980
- 1980-10-31 JP JP15202680A patent/JPS6043078B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5775999A (en) | 1982-05-12 |
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