JPS6212794A - 特に経口使用に適する新シチジンジホスホコリン塩、その製造方法及びそれからなる治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中ＲＩＩｉ、８〜１Ｂ炭素原子を含む線状あるいは
枝分れアルキルラジカル）の長アルキル鎖スルホン醗を
もつ新規のシチジンジホスホコリン（ＣＤＰプリン）塩
に関する。

本発明は、上記塩の製造方法および活性成分として単独
あるいは製薬学で通常使用される賦形剤および助剤と一
緒に上記塩を含む剤形にも関する。

ＣＤＰプリンは、燐脂質の生合成の先駆物質である。こ
れは、ヒトの臨床上の分野で広く使用されまたもりばら
非経口的注入によって投与量１ｏＯ〜１０００即７日で
投与される。

特に、ＣＤＰコリンの治療法上の適応は１頭蓋の傷害あ
るいは脳出血、脳血栓、脳動脈硬化症、ノ４−キンソン
氏病およびノ９−キンソン状症候群から発する意識障害
によって代表される。

これまで説明したように％ＣＤＰコリンの臨床上の使用
は、非経口的投与へ限定される。この点くおいて、経口
投与に関する不良吸収性のためＫ。

経口投与法を可能にする医薬上の製剤が市販されず、ま
たこのため治療上の使用に対し、特に長期の治療サイク
ルにおいて明らかに重大な限定がある。

この欠陥は、本発明によるＣＤＰコリン塩によっ□ て除去され、この塩が通常治療で使用される塩基　　　
□性ＣＤＰコリンあるいはそのナトリウム塩の経口投与
での生体有効性よシもかなシ高い生体有効性を示し、従
って経口処方で使用させること亀可能にする。

本発明による長アルキル鎖スルホン酸１４つシ　　　’
チジンホスホコリン（ＣＤＰコリン）の製造方法は、　
　　：塩基性ＣＤＰプリン水溶液をつくり、スルホン酸
水　　　゛溶液をつくシ、この両溶液を一緒に反応させ
て所　　　゛・要塩を得て、また高水準の純度でこの塩
を回収することを特徴とする。

本発明による方法、得られる生成物および関連　　　□
する薬剤処方のこれらおよび別の特徴は、本発明　　　
゛の好ましい実施例および投与試験の以下に行なわれる
詳細な説明から十分明瞭になるだろう。

塩基性ＣＤＰプリン水溶液は、蒸留水に市販のＣＤＰコ
リンナトリウム塩を濃度５チ〜２０　％　ｗ／マ　　　
　″に溶解することＫよりてつくられ、またＣＤＰコリ
ンモル当シ樹脂１〜１０１．好ましくはＣＤＰコリンモ
ル当Ｆ）２１の量のＨ＋形式の強酸性カチオン交換体を
含むカラムを通過させてナトリウムイオンを除去する。

好ましく使用される樹脂は、下記である。

−アンバーライト　　ｌＲ１２０ 一ドーペックス　　ｓｏｗ−ｘｓ −デュオライト　　Ｃ２０ この処理によって塩基性ＣＤＰコリンは、可変濃度３チ
〜２０チｗ／ｖ　、好ましくは１５チｖｒ／ｖで得るこ
とができる。

スルホン酸水溶液は、水での溶解性に従って２０℃と８
０℃との間の温度で濃度５チと３０　％　ｗ／ｖとの間
に対し蒸留水に所要スルホン酸す）　ＩＪウム塩を溶解
してつくられるのが好ましく、またスルホン酸モル当り
樹脂１と１０１との間の量、好ましくはスルホン酸モル
当り樹脂２１の童でＨ形式の強酸性カチオン交換体を含
むカラム全通過させてナトリウムイオンを除去する。

好ましく使用される樹脂は、下記である。

−アンバーライト　　ＩＲ１２０ −ドーペックス　　５０Ｗ−Ｘ８ 一デエオライト　　Ｃ２０ この処理によって所要スルホン酸は、変化する濃度３％
と２５チｗ／ｖとの間、好ましくは２　Ｔｏ　ｖ／マで
得ることができる。

スルホン酸ナトリウム塩の式Ｒ−８ＯｓＮａ　（式中Ｒ
は６〜１８炭素原子の線状あるいは枝分れアルキル鎖で
ある）は、下記の式に従って亜硫酸塩ナトリウムと対応
する臭化物を反応させて容易につくられる。すなわち、 ＲＢｒ＋Ｎａ２５ｏ５＋　Ｒ８０３Ｎａ＋ＮａＢｒ（式
中Ｒは、これまで規定される通りである）この製法に対
する手順は、当山願人の特許出願第２０９４０Ａ７８４
号（ンタリア）で既に説明されている。

本発明による塩を得るため、この反応は、塩基性ＣＤＰ
コリンおよびスルホン酸が等モル量であるようにこれま
で説明される通シにつくられる２つの溶ｇを、時間１０
〜３０分の間環境温度で攪拌しながら一緒に混合させて
行なわれる。

塩（ＣＤＰコリンスルホネート）は、生じる溶液から凍
結乾燥によりあるいは噴霧乾燥機で乾燥させることによ
って回収される。

これまで説明したように、本発明によるＣＤＰコリン塩
は、体重１７４〜２１８．９の雄ねずみで前の晩から絶
食させて行なわれた下記の試験の結果から理解できるよ
うに、経口的に投与される場合市販のす）　ＩＪウム塩
よりかなり大きい生体有効性を示している。

それらの動物は、エーテル麻酔で手術された、また生成
物が幽門から約６エ十二指腸へ投与された。

それらの生成物は、投与ｔｌ＃／）ｌで水に３０チプロ
ピレングリコール（Ｖ／Ｖ　）で投与された。また下記
の記号へ対応された。すなわち −Ｂ　Ｒ１２８０ＣＤＰコリンナトリウム塩−ＢＲ７２
０ＣＤＰコリンオクタンスルホネート−ＢＲ７４３ＣＤ
Ｐコリンデカ／スルホネート−ＢＲ７４４ＣＤＰコリン
ドデカンスルホネート−ＢＲ７４５ＣＤＰコリンテトラ
デカンスルホネート−ＢＲ７４６ＣＤＰコリンヘキサデ
カンスルホネート−ＢＲ’１４７　　　ＣＤＰコリンオ
クタデカンスルホネートそれらの基本試料は、水に３０
％プロピレングリコール（マ／マ）でそれらの動物を処
理することによって得られた。

注入された容量は５ｍｌ／―であった。得られた値は、
生成物当り５匹の動物の値の平均を示している。

それらの動物は、エーテル麻酔のもとに１牲にされ、ま
た血液試料が投与後１０分で門脈および腹の大動脈から
取り出された。

それらの血液試料は、０．８　Ｍ　ＨＣｌ０４（１：１
　）で脱蛋白されかつ１２，０００回転／分で１５分間
ソーパルで遠心分離された。

約ｐＨ４に対して調節した後、脱蛋白血液部分　　　　
］２００μｌがＨＰＬＣ分析に対して注入された。それ
　　　てらの標準は、血液部分１Ｍに対し２０−５０−
１００　　　　’μ、９／ｄに対応するＢＲ１２８０濃
度を添加することくよってつくられた。　　　　　　　
　　　　　　　　　−；゛ クロマトグラフィー条件 溶離剤：０．２Ｍ＠酸アンモニウム、ｐｉ−１４処理］
：１ｄ／分、ループ＝２００μｍカラム：ノや−チシル
　１０　　ｓＣｘ　ホワットマン検出器：　ＵＶ＝２８
０ｎｍ　、　ＡＵＦＳ　＝０．４計算は、生物体液に対
しその物質を添加することによってつくられる既知のＢ
ｒ　１２８０含量の血液試料との比較によって行なわれ
た。

第１表は、ＣＤＰコリンナ）　ＩＪウム塩および本発明
によるＣＤＰコリン塩１１／に９の十二指腸内投与１０
分後間脈および大動脈血液のＣＤＰコリンの績度を示し
ている。

第１表 生成物　　門脈血液（剖ｉ１／ｍ／　）　　大動脈血液
（μＩ／ｍ１）ＢＲ１２８０３，６０，０５５ ＢＲ７４２１０７１，６ ＢＲ７４３１６１２，８ ＢＲ７４４２０３４，２ ＢＲ７４５２１５４，８ ＢＲ７４６２０１４，Ｉ ＢＲ７４７１６２２，８ （これらの値が塩基性ＣＤＰコリンとして表わされる） これらのデータから理解できるように、かなり高い血液
濃度は、　ＣＤＰコリンナ）　ＩＪウム塩の場合におけ
るよりも新ＣＤＰコリン塩の十二指腸内投与後、時に門
脈血液で得られる。

第２試験は、生成物ＢＲ１２８０、ＢＲ７４３、ＢＲ７
４４。

ＢＲ７４５，ＢＲ７４６，ＢＲ７４７に対し生成物２０
０ゴ／ゆを投与しかつ１０分後間脈血ｇ＃度のみを評価
することによって行なわれた。

そのデータは第２表で示される。

第　　２　　表 生成物　　　　　　門脈血液（μｍ１／ｒｒｔｌ）ＢＲ
１２８００，６ ＢＲ７４３２９，５ ＢＲ７４４３６，３ ＢＲ７４５４０ ＢＲ７４６３５，２ ＢＲ７４７２７，１ これらの血ＩＭ決度は、再び本発明による塩に対してか
なり大きくなる。これらの塩は、注入処方で、提供でき
るが、しかし明確には錠剤、ビル、徐放性カプセル、徐
放性錠剤、腸溶性（胃で溶けない）錠剤、サセ、シロッ
プ、同時シロップ、徐放性シロップおよび製薬学で通常
使用される他の剤形で提供することができる。

以下に示される諸例は、新ＣＤＰコリン塩の製造方法を
例示し、これらの例が本発明を例示するため示されるが
、しかし本発明を限定するものではない。

第１例 カラムは、Ｈ＋形式のアムパーライト樹脂ｌＲ１２０２
０ｇを含んでつくられ、６　ＮＨＣｔで入念に活性化さ
れかつそれから溶出液が中性になるまで蒸留水で洗浄さ
れる。

独立して市販のＣＤＰコリンナトリウム塩５．１０　　
　　：ゆが蒸留水２５１Ｋ溶解されかっこの溶液は予じ
め用意されるカラムを通過させる。これは、ＣＤＰｏ”
′″”′″″ｌ　ｆｆ　ｄ−ＩＥ＞　？Ａ　＊″″″″
″″′″ｅａ＊−ａ″″″″″′″ｅａ＊−ａ員°、真
空下容量３５１までｍ　　　　。

縮される。

このようにして塩基性ＣＤＰ　４゜５ｌｉｔ含む溶ｇ　
　　　□３５Ｊが得られる。別々にＨ＋形式にしたアム
パー　　　　□ライトＩＲ１２０樹脂の第２カラムがつ
くられ、６　ＮＨＣｌで入念に活性化され、それから溶
出液が中性になるまで蒸留水で洗浄される。

オクタンスルホン酸ナトリウム２．１６５に９力４０℃
で蒸留水５０１１１Ｃｍ解され、またこのようにして得
られる溶液が予じめつくられるカラムを通過させられる
。

これは、オクタンスルホン酸１．９４５ｋｌｌ含む浴液
７ｏｌｔ得るよう蒸留水２０１で洗浄される。

この溶液は、沸騰させることによって５０１に対し濃縮
される。

塩基性ＣＤＰコリン溶液は、環境温度で２０分間攪拌し
ながらオクタンスルホン酸溶液と混合される。得られる
均質溶液が凍結乾燥される。このようにして白色粉末７
ｋｇが得られ、分析に基づいて下記の組成を示す。すな
わち ＣＤＰコリン　　　　　　　　６９，７チオクタンスル
ホン酸　　　　　　２７．８係Ｈ２０２，５係 この生成物は、水、メタノール、エタノールおよび２：
１メタノ一ルクロロホルム混合物に可溶性の白色粉末の
形成である。

ＨＰＬＣ分析（カラムノや−チシル１０　ＳＣＸ　、溶
離液０．　Ｉ　Ｍ蟻酸アンモニア、処理量１　ｍ　７分
）に基づきこの生成物は、市販のＣＤＰコリンナトリウ
ム塩の単独ピークに正確に対応する保持時間５５０秒を
もつ単独ピークを示す。

原素分析　　　Ｃ１４Ｈ２６Ｎ４０１１Ｐ２・Ｃ３Ｈ１
８０，Ｓ、　Ｈ２ＯＮ　　　　　ＣＨ 計算値幅　　　　　８．００　　３７．６９　　６．６
２実測値１　　　　７．９５　　３７．５８　　６．６
７この生成物の紫外線スペクトル（ｏ、　Ｉ　Ｎ　Ｈｃ
ｚテ）は、Ｅ、４　＝　１８３．４と２８０ｎｍで最大
吸収全示す。

第２例 第１例の手順は、４０℃で蒸留水６０１に溶解されるデ
カンスルホン酸ナトリウム２．４４５１ｇｔ使用するこ
とを除いて反復される。

白色粉末７３に９が得られ、分析に基づいた下記の組成
を示す。すなわち ＣＤＰコリン　　　　　６７．０憾 デカンスルホン酸　　　　３０．５％ Ｈ２０２，５４ この生成物は、水、メタノール、エタノールおよび２：
１メタノ一ルクロロホルム混合物に溶解可能な白色粉末
の形式である。

ＨＰＬＣ分析（カラムノＪ？−チシル１０　ＳＣＸ、溶
離液０、　Ｉ　Ｍ蟻酸アンモニウム、処理量１ゴ／分）
で生成物は、市販ＣＤＰコリンナトリウム塩の単独ピー
クと正確に対応する保持時間５５０秒をもつ単独ピーク
を示す。

原素分析　Ｃ４４Ｈ２６Ｎ４０１．Ｐ２、Ｃ１゜Ｈ２□
０３Ｓ、■１２ＯＮ　　　　ＣＨ 計杯値係　　　７．６９　　３９．５４　　６．９２実
測値チ　　　７．８１　　３９．４７　　６．９４生成
物の紫外線スペクトル（０，ＩＮＨＣ４で）は、Ｅ、１
　＝　１７６．２と２８０　ｎｍで最大吸収を示す。

第３例 第１例の手順は、４０℃で蒸留水６０１に溶解されるド
デカンスルホネー）２．７２５ｋｌｌ使用することを除
いて反復される。

白色粉末７．６　ｋｇが得られ、分析で下記の組成ｔ−
□示している。すなわち、 ＣＤＰコリン　　　　　　６４．５係　　　　　　　ｌ
、ヶヵ、Ｘヤオ７ｍ　　　３３．１％　　　　　　　’
Ｈ２０２，４係 生成物は、水、メタノール、エタノールおよび　　　１
２：１メタノ一ルクロロホルム混合物に可溶性の　　　
１８ｅ＠＊Ｏ＊Ｅｆ〜・　　　　　　　　　　　　　　
１ＨＰＬＣ分析（カラムノそ−チシル１０　ＳＣＸ、溶
離液　　ｉ「 ０、１　Ｍ蟻酸アンモニウム、処理量１　ｍ　ｌ　７分
）で、　　　ｉ：生成物は、市販ＧＤＰコリンナ）　Ｉ
Ｊウム塩の単独ピ　　　！−りと正確に対応する保持時
間５５０秒をもつ単　　　゛独ピークを示している。

原素分析　Ｃ１４Ｈ２６Ｎ４０２．Ｐ２、Ｃｌ２Ｈ２６
０３Ｓ、Ｈ２０′Ｎ　　　　ＣＲ 計算値幅　　　　７．４０　　４１．２５　　７．１９
実測値％　　　　７．４３　　４０．９５　　７．２５
生成物の紫外線スペクトル（０，１ＮＨＣｔで）は、　
　　□Ｅ４＝１６９と２８０ｎｍで最大吸収ダンす。

第４例 第１例の手順は、５０℃で蒸留水１２０１に溶解される
テトラデカンスルホン酸ナトリウム３ｋＩＩを使用する
ことを除いて反復され、カラムがこの温度で調節されて
いる。

凍結乾燥される代りに１最終溶液は、１６０℃の吸気で
操作しかつ乾燥生成物を連続的に抽出する噴霧乾燥機で
乾燥される。

白色粉末７．８ユが得られ、分析で下記の組成を示す。

すなわち、 ＣＤＰコリン　　　　　　　６２．２係テトラデカンス
ルホン酸　　　３５．５１１（２０２，３僑 生成物は、水、メタノール、玉タノールおよび２：１メ
タノ一ルクロロホルム混合物に溶解性の白色粉末の形式
である。

ＨＰＬＣ分析（カラムバーチシル１０　ＳＣＸ　、溶離
液Ｑ、Ｉ　Ｍ蟻酸アンモニウム、処理［１ｄ／分）で生
成物は、保持時間５５０秒をもつ単独ピークを示し、市
販ＣＤＰコリンナトリウム塩の単独ピークと正確に対応
する。

原素分析　Ｃ１４Ｈ２６Ｎ４０１１Ｐ２・Ｃ１４Ｈ３０
０３Ｓ−Ｈ２ＯＮ　　　　ＣＲ 計算値％　　　　７．１４　　４２．８３　７．４６実
測値係　　　７．２３　　４２．９２　７．４１生成物
のスＲクトル（０，ＩＮＨＣｔで）は、Ｅ１％＝１６３
．３と２８０ｎｍで最大吸収を示す。

第５例 ６５℃で蒸留水１５０１に溶解されるヘキサデカンスル
ホン酸ナトリウム３．２８５１１に一使用するととを除
いて第１例の手順で繰シ返され、カラムがこの温度で調
節される。

白色粉末８．１に９が得られ、分析で下記の組成を示す
。すなわち、 ： ６０．１４ ＣＤＰコリン　　　　　　　　　　　　　　　　　１ヘ
キサデカンスルホン酸　　　３７．７％Ｈ２Ｏ２，２係
　　　　　　　　： 号 生成物は、水、メタノール、エタノールおよ　　　ｌび
ｌ：１メタノ一ルクロロホルム混合物に可溶性の白色粉
末の形式である。

ＨＰＬＣ分析（カラＡ　ハｆ　シルｌ　ｏｓｃｘ、　ａ
ｒｌｌ液０．１Ｍ蟻酸アンモニウム、処理ｉ１ｍ／／分
）で生成物は、保持時間５５０秒をもつ単独ピークダン
し、市販ＣＤＰコリンナトリウム塩の単独ピークと正確
に対応する。

原素分析　　Ｃ１４Ｈ２６Ｎ４０１１Ｐ２・Ｃ，６Ｈ５
４０３Ｓ、　Ｈ２ＯＮ　　　　　　　　ＣＨ 計算値幅　　　６．８９　　４４．３３　　７．６９実
測値’１　　　６．７８　　４４．３８　　７．６１生
成物の紫外線スペクトル（０，１ＮＨＣｔで）は、Ｅ、
１　＝　１５７．４と２８０ｎｍで最大吸収を示す。

第６例 ＣＤＰコリンオクタデカンスルホネートの製法８０℃で
蒸留水１７５１に溶解されるオクタデカンスルホン酸ナ
トリウム３．５６５ｋ１７を使用することを除いて第１
例の手順が反復される。

白色粉末８．４ｋｌ？が得られ、分析で下記の組成、ｔ
−示す。すなわち、 ＣＤＰコリン　　　　　　　５８．ｌ憾　　　　　　　
Ｉオクタデカンスルホネー）　　　３９．８％　　　　
　　　　　１画 ２．１鳴 生成物は、水に比較的不良な可溶性の白色粉末　　　；
であるが、しかしメタノール、エタノールおよび　　　
ｉ封 １：１メタノ一ルクロロホルム混合物に極めて可　　　
［石 溶性である。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ＩＨＰＬＣ分析（カラムノ臂−チシルｌ０８ＣＸ、
浴離液　　　１し 蟻酸アンモニウム、処理量ｌＲｔ／分）で生成物は、　
　　　・保持時間５５０秒をもつ単独ピークを示し、市
販　　　“ＣＤＰコリンナトリウム塩の単独ピークに正
確に対　　　２応する。

原素分析　Ｃ１４Ｈ２６Ｎ４０１１Ｐ２・Ｃ，８Ｈ，８
０３Ｓ、　Ｈ２ＯＮ　　　　　ＣＲ 計算値係　　６．６６　　　４５．７１　　７．９１実
測値係　　６．５ｇ　　　　４５．８３　　７．８７生
成物の紫外線スペクトル（０，１ＮＨＣｔで）は、Ｅ％
＝１５２．１と２８０　ｎｍで最大吸収を示す。

第７例 ａ）２００１１１１７錠剤は下記を含む。すなわちＣＤ
Ｐコリンテトラデカンスルホネート３２２７ｆＣＤＰコ
リンに対する当量　　　　　　２００１１４架橋ナトリ
ウムカル？キシメチルセルロース　　　７０〜トリエタ
ノールアミン（中和剤）　　　　６５ダ微晶質セルロー
ス　　　　　　　６００Ｆｎ９寸でにするアセトフタル
酸セルロース　　　　　　　２ｏＩｎ９ノエチルフタル
酸塩　　　　　　　　　６．４■シリコーン樹脂　　　
　　　　　　　　　３．６ｍｇｂ）４００考錠剤は、下
記を営む。すなわちＣＤＰ　：ｒ　ＩＪンヘキサデカン
スルホネ−１６６６ｆｎ９ＣＤＰプリンに対する当量　
　　　　　４００１ｎｇ架橋ポリビニルピロリドン　　
　　　２００■塩化ナトリウム　　　　　　　　　　２
ｏｏｒｎ９ノエタノールアミン（中和剤）　　　　　９
０■微品質セルロース　　　　　　　　　１２００■ま
でにするアセトフタル塩セルロース　　　　　　４０１
１９ジエチルフタル酸塩　　　　　　　　１２．８１ｎ
ｇシリコーン樹脂　　　　　　　　　　　７．２ダｃ）
２００ｒｎ９錠剤は、下記金言む。すなわちＣＤＰコリ
／ドデカンスルホネート　　　　３１０■ＣＤＰコリン
に対する当量　　　　　　２００ｍｇ重炭酸ナトリウム
　　　　　　　　　１５０ｒｎ９クエン酸　　　　　　
　　　　　　　　７５■モノエタノールアミン（中和剤
）２８ｍｇアセトフタル酸セルロー、ｘ、　　　　　　
　２０ηジエチルフタル酸塩　　　　　　　　　６．４
■シリコーン樹脂　　　　　　　　　　　３．６ダ第８
例 カプセルの製法 ａ）２００１ｎＩｉカプセルは、下記を含む。すなわち
、 ＣＤＰコリンヘキサデカンスルボネー）　　　３３３４
ＣＤＰコリンに対する当量　　　　　　２００〜トリエ
タノールアミン（中和剤）　　　６５ηラクトース　　
　　　　　　　　　　２００〜ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　１２〜ｂ）２００〃ｙカツセルは、下記
を含む＠す々わちＣＤＰコリンオクタデカンスルホネー
ト３４５＃１９ＣＤＰコリンに対する当ｋ　　　　　　
２００”ｌマンニトール　　　　　　　　　　　　１０
０ＪＲ９トリエタノールアミン（中和剤）　　　　６５
ｄｉラクトース　　　　　　　　　　　　　ｌＯＯ＃７
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１２１９第９例

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは、８〜１８炭素原子を含む線状あるいは枝分
   れアルキルラジカルである）を特徴とする長アルキル鎖
   スルホン酸をもつ新シチジンジホスホコリン（ＣＤＰコ
   リン）塩類。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは、８〜１８炭素原子を含む線状あるいは枝分
   れアルキルラジカル）の長アルキル鎖スルホン酸をもつ
   新シチジンジホスホコリン（ＣＤＰコリン）の製造方法
   において、塩基性ＣＤＰコリンの水溶液をつくり、スル
   ホン酸水溶液をつくり、所要塩を得るためこれら２つの
   水溶液を一緒に反応させ、また乾燥させることによって
   上記塩を回収することを特徴とする方法。 ３、上記塩基性ＣＤＰコリン水溶液が蒸留水にＣＤＰナ
   トリウム塩を溶解させることによってつくられ、またＨ
   ＾＋形式の強酸性カチオン交換体を含むカラムを通過さ
   せてナトリウムイオンを除去することを特徴とする特許
   請求の範囲第２項記載の方法。 ４、上記スルホン酸水溶液が蒸留水にスルホン酸ナトリ
   ウム塩を溶解させることによってつくられ、またＨ＾＋
   形式の強酸性カチオン交換体を含むカラムを通過させて
   ナトリウムイオンを除去することを特徴とする特許請求
   の範囲第２項記載の方法。 ５、塩基性ＣＤＰコリンとスルホン酸水溶液との間の上
   記反応が両試薬の等モル量を含む両水溶液の容量を、時
   間１０と３０分との間、環境温度で一緒に混合させるこ
   とによって行なわれ、塩基性ＣＤＰコリン溶液が３％と
   ２０％ｗ／ｖとの間の濃度をもっており、またスルホン
   酸溶液が３５％と２５％ｗ／ｖとの間の濃度をもってい
   ることを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の方法。 ６、反応溶液から塩を回収する上記乾燥が親液性過程に
   よってあるいは噴霧乾燥機において行なわれることを特
   徴とする特許請求の範囲第２項記載の方法。 ７、頭蓋傷害あるいは脳出血、脳血栓、脳動脈硬化症、
   パーキンソン氏病およびパーキンソン状症候群のような
   病理状況から発する意識障害の治療における経口投与に
   特に適する薬剤組成物において、活性成分として一般式
   （１）の少なくとも１つの化合物から成る組成物。 ８、頭蓋傷害あるいは脳出血、脳血栓、脳動脈硬化症、
   パーキンソン氏病、パーキンソン状症候群のような病理
   状況から発する意識障害の治療に適する医薬生成物の製
   法の一般式（１）の化合物の使用。