JP2950840B2 - クエン酸鉄−ミセル錯体、その製法および鉄欠乏性貧血の治療剤 - Google Patents

クエン酸鉄−ミセル錯体、その製法および鉄欠乏性貧血の治療剤

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JP2950840B2 JP63507048A JP50704888A JP2950840B2 JP 2950840 B2 JP2950840 B2 JP 2950840B2 JP 63507048 A JP63507048 A JP 63507048A JP 50704888 A JP50704888 A JP 50704888A JP 2950840 B2 JP2950840 B2 JP 2950840B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規クエン酸鉄錯体、その製法およびその薬
学的使用に関する。
鉄欠乏性貧血の治療のために以前から二−および三価
の鉄を有する鉄化合物ならびに低いまたはより高い分子
量を有する鉄キレートが使用されている。たいていのこ
れらの鉄調剤は、より長い投与の際胃腸合併症に導くか
またはある種の毒性を有する。フエリチンはこれに対し
一般のように局所認容性の剤であることが証明されてい
る。しかしフエリチンの欠点は、馬脾臓の他にフエリチ
ンの重要な原料源がないために、限られた量でしか使用
できないことである。
本発明の課題は従つて、そのミセル構造がフエリチン
核のミセル構造と非常に似ており、その際フエリチンの
有利な薬学および毒物学作用が失われない、鉄化合物を
製造することであつた。
特公昭36−18798号公報から、クエン酸アルカリおよ
び炭酸鉄から水溶性鉄−錯体を製造する方法は公知であ
る。FeCl3・6H2O 1モルおよび重炭酸ナトリウム1.5モル
から13℃より下の温度で形成された炭酸鉄をクエン酸ナ
トリウムと反応させて、約60％鉄から成る鉄錯塩にす
る。
驚異的にも、FeCl3・6H2O、NaHCO3およびクエン酸三
ナトリウムから、褐色のクエン酸鉄−ミセル錯体が生じ
ることが見出され、これは次の特性により特徴づけられ
る： ａ） 組成：炭素10.6％、水素2.62％、酸素50.2％、鉄
32％、ナトリウム4.6％； ｂ） 分子量約33000（HPLC−LALLS測定）； ｃ） 実験式（C31H92O110Fe20Na7）ｎ（ｎ＝９〜1
0）； ｄ） 水、グリセリン−水−混合物に可溶、通常の有機
溶剤に実際に不溶； ｅ） 水中での紫外線吸収：λmax.（470nm） ▲Ｅ1% 1cm▼＝23〜26.5; ｆ） 抵抗（１％溶液）600〜750Ωcm ｇ） 混濁−pH（１％溶液）2.6〜2.8。
この新規クエン酸鉄錯体はまた低いpH−範囲で安定で
ある。これはそれにより、作用物質として分解せずに胃
を通過するという利点を有する。新規錯体の組成は元素
分析に常用の範囲内で変動する。記載された組成は従つ
て平均値を表わし、新規錯体はこれに限定されるべきで
はない。
本発明によるクエン酸鉄錯体は際立つた安定性により
すぐれている。そこで室温で貯蔵された新規錯体の溶液
は水／グリセリン−混合物（40:60）中で３年後もなお
安定であることが示された。本発明によるクエン酸鉄−
錯体は、約3:1のFa:Na−比を有し、特開昭58−172343号
に記載のFa:Na:クエン酸塩−比1:4:2のクエン酸鉄−錯
体とは異なるものである。これはどんな分解の徴候も示
さず、即ちたとえば沈降反応を生じない。
新規錯体は全ての試験でさらに単一のポリマー化合物
であることが示される。そこで酢酸セルロースシート
上、緩衝液中のこの錯体の溶液の電気泳動図で、常に単
一の帯のみが検出される。
錯体の他の分析は、約28％の結合されたクエン酸の含
量を生じた。
本発明はまた上記の特性を有するクエン酸鉄−ミセル
錯体の製法に関し、これはFeCl3・6H2Oの水溶液に固形N
aHCO3を添加し、遊離されたCO2を溶液から不活性ガスま
たは真空脱気により除去し、固形クエン酸三ナトリウム
を添加しかつ得られた溶液からより長い均衡化後室温で
方法生成物をメタノールで沈殿させることを特徴とす
る。
メタノール沈殿の代わりに、方法生成物は透析または
ゲル濾過および引続く凍結乾燥によつても得られる。し
かしメタノール沈殿が有利である。
本発明はその他に本発明によるクエン酸鉄−ミセル錯
体および非毒性の、薬学的に懸念のない希釈剤および助
剤を含有する薬剤に関する。この希釈剤および助剤には
全ての、当業者にこの領域でよく知られている物質およ
び化合物が含まれる。新規錯体は葉酸との組合せでも投
与できる。新規の剤は鉄欠乏を伴つて現われる疾患の治
療のためにも好適である。小児、婦人、回復期の患者、
運動競技選手での鉄欠乏の治療のために使用されるクエ
ン酸鉄錯体は溶液、カプセル、糖衣錠および錠剤の形で
投与される。
新規クエン酸鉄錯体はフエリチンと比較してより良い
薬学および毒物学特性を有する。
雄のウイスター・ラツト（体重150〜170g）での種々
の鉄調剤の投与の際、新規錯体の投与で、フエリチンま
たはFeSO4の投与の際よりも血中鉄値がより強く高めら
れる（処理の６時間後血清−鉄として測定）。
新規錯体はそれ自体＞800mg/kgの高い配量で毒性でな
い。ラツト試験で１、３および７日後も胃粘膜変化は何
も観察されなかつた。
例 １ FeCl3−水溶液（FeCl3・6H2Oから、水中への溶解によ
り製造）0.3モルに撹拌しながらNaHCO3 2.5当量を添加
する。引続き暗褐色に着色された溶液から不活性ガス
（窒素またはアルゴン）の導入によるかまたは真空脱気
によりCO2を除去する。CO2の大部分を除去するやいな
や、振とうしながら鉄に化学量論的量の固形クエン酸三
ナトリウムを加え、溶液をその後室温で20時間放置させ
る。このようにして得られた溶液は澄明で、強く着色さ
れており、ほぼ中性のpH−値を有する。
その後全ての低い分子量を有する成分を除去するため
に、溶液を水またはリン酸塩緩衝液（pH7、0.1〜0.01モ
ル）に対して透析する。透析の進行の基準として透析物
の導電性を使用し、これは濃縮されていない溶液の使用
の際約700Ω・cmの値を有すべきである。脱塩のこの方
法工程は2.5％クエン酸塩−緩衝液中セフアデツクス（s
ephadex）G25（pharmacia）を有するカラムを介しての
ゲル濾過を用いても行うことができる。溶液を約２％の
含水量まで凍結乾燥した。使用された塩化鉄（III）に
対する鉄ミセルの収率は31％である。
鉄に対する収率（修正された理論的収率）66％。
元素分析:C10.65％;H2.66％;Na4.5％;Fe32.76％。
吸光度（470nmで0.1％溶液）:1.06。
pH（１％溶液）:7.8。
吸光係数（１％鉄含量に対し）:23.9。
混濁が生じる際のpH（１％溶液）:2.9。
含水量（K.Fischerによる；％）:2.1。
例 ２ 脱イオン水95ml中のFeCl3・6H2O 8.1g（0.03モル）の
溶液を提示する。10分間内に固形の炭酸水素ナトリウム
6.3g（0.075モル）を撹拌しながら添加した。その際強
いガス発生（CO2）が生じ、pHが2.5に高まる。
二酸化炭素の除去のために約１時間窒素を溶液を通し
て吹き込む。その後クエン酸三ナトリウム・2H2O 8.8g
（0.03モル）の添加を１回で撹拌しながら行う。生じる
沈殿は約５分後再び溶解し、その際pHは5.7に上昇す
る。30分間の撹拌時間後6.4のpH−価を測定する。溶液
を撹拌せずに約15時間放置させる。この時間の間にpHは
約7.9に高まる。
得られた溶液（110ml）に撹拌しながらメタノール88m
lを加える。沈殿を30分間後撹拌し、その後吸引ロート
を介して吸引濾過する。濾滓をタービン撹拌機で水／メ
タノール混合物（１＋２）55mlに懸濁し、新たに吸引濾
過しかつメタノール15mlで洗浄する。引続き残渣を50℃
で乾燥させる。
収量は3.60gである（使用される鉄の85％）。
元素分析:C10.56％;H2.60％;Na4.8％;Fe30.98％。
吸光度（470nmで0.1％溶液）:0.912。
pH（１％溶液）:7.9。
抵抗（１％溶液）:607.5Ω・cm。
吸光係数（１％鉄含量に対し）:25.55。
混濁が生じる際のpH（１％溶液）:2.66。
含水量（K.Fischer;％）:6.15。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特公 昭36−18798（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭33−1399（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07F 15/02 C07C 59/265 C07C 51/41 A61K 31/295

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】FeCl3・6H2Oの水溶液に固形NaHCO3を添加
    し、遊離されたCO2を溶液から不活性ガスを用いてまた
    真空脱気により除去し、固形のクエン酸三ナトリウムを
    添加し、得られた溶液から室温で長時間の放置後、メタ
    ノールを用いて方法生成物を沈殿させることにより得ら
    れる、 次の特性： ａ） 組成：炭素10.6％、水素2.62％、酸素50.2％、鉄
    32％、ナトリウム4.6％； ｂ） 分子量 約33000（HPLC−LALLS測定） ｃ） 実験式（C31H92O110Fe20Na7）ｎ（ｎ＝９〜1
    0）； ｄ） 水、グリセリン−水−混合物に可溶、通常の有機
    溶剤に実際に不溶； ｅ） 水中での紫外線吸収：λmax.470nm; ▲Ｅ1% 1cm▼＝23〜26.5; ｆ） 抵抗（１％溶液）600〜750Ω・cm ｇ） 混濁−pH（１％溶液）2.6〜2.8 を有する褐色の固形物である、クエン酸鉄−ミセル錯
    体。
  2. 【請求項２】メタノール沈殿の代わりに透析またはゲル
    濾過および凍結乾燥を実施する、請求項１記載のクエン
    酸鉄−ミセル錯体。
  3. 【請求項３】請求項１又は２記載のクエン酸鉄−ミセル
    錯体および非毒性の、薬学的に懸念のない希釈剤および
    助剤を含有する、鉄欠乏性貧血の治療剤。
JP63507048A 1987-09-14 1988-09-09 クエン酸鉄−ミセル錯体、その製法および鉄欠乏性貧血の治療剤 Expired - Lifetime JP2950840B2 (ja)

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