JPH0278699A - ベンゾイルウレア系化合物・アルブミン複合体 - Google Patents
ベンゾイルウレア系化合物・アルブミン複合体Info
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- JPH0278699A JPH0278699A JP63226553A JP22655388A JPH0278699A JP H0278699 A JPH0278699 A JP H0278699A JP 63226553 A JP63226553 A JP 63226553A JP 22655388 A JP22655388 A JP 22655388A JP H0278699 A JPH0278699 A JP H0278699A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
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- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（利用分野）
本発明はベンゾイルウレア系化合物・アルブミン複合体
に関する。
に関する。
一般式
（式中、Ｘはハロゲン原子またはニトロ基を、Ｙは水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチ
ル基を、Ｚｌはハロゲン原子またはトリフルオロメチル
基を、Ｚ２は水素原子またはハロゲン原子を、ＡはＣＨ
または窒素原子を示す）で表わされるベンゾイルウレア
系化合物 （Ｉ）は、抗癌作用に優れた化合物であるこ
とが知られている（特開昭５７−１０９７２１号、特開
昭６１−１６７０号および特開昭６１−９３１６３号）
。
原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチ
ル基を、Ｚｌはハロゲン原子またはトリフルオロメチル
基を、Ｚ２は水素原子またはハロゲン原子を、ＡはＣＨ
または窒素原子を示す）で表わされるベンゾイルウレア
系化合物 （Ｉ）は、抗癌作用に優れた化合物であるこ
とが知られている（特開昭５７−１０９７２１号、特開
昭６１−１６７０号および特開昭６１−９３１６３号）
。
このベンゾイルウレア系化合物は水にも有機溶媒にも溶
けにくい性質を有している。一般に難溶性薬物の製剤化
あるいは可溶化の手段としては、界面活性剤による乳化
、シクロデキストリン等による包接化、誘導体化、リポ
ソーム化、マイクロカプセル化などがある。ところが、
これらの手段を施しても、ベンゾイルウレア系化合物の
場合、薬効を充分発揮できる製剤を調製することは困難
であった（特開昭６１−２７９６５）。
けにくい性質を有している。一般に難溶性薬物の製剤化
あるいは可溶化の手段としては、界面活性剤による乳化
、シクロデキストリン等による包接化、誘導体化、リポ
ソーム化、マイクロカプセル化などがある。ところが、
これらの手段を施しても、ベンゾイルウレア系化合物の
場合、薬効を充分発揮できる製剤を調製することは困難
であった（特開昭６１−２７９６５）。
［発明が解決しようとする課題］
そこで本発明者らは、このベンゾイルウレア系化合物の
製剤化について種々検討を行ったところ、ベンゾイルウ
レア系化合物とアルブミンとの親和性を利用し、その複
合体を形成させればベンゾイルウレア系化合物の安定性
に優れ、医薬品として使用可能になり、静注投与が可能
であることを見出して本発明を完成した。
製剤化について種々検討を行ったところ、ベンゾイルウ
レア系化合物とアルブミンとの親和性を利用し、その複
合体を形成させればベンゾイルウレア系化合物の安定性
に優れ、医薬品として使用可能になり、静注投与が可能
であることを見出して本発明を完成した。
［課題を解決するための手段］
本発明で用いられるベンゾイルウレア系化合物（１）は
、−敏式 （式中、Ｘはハロゲン原子またはニトロ基を、Ｙは水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチ
ル基を、Ｚ、はハロゲン原子またはトリフルオロメチル
基を、Ｚ２は水素原子またはハロゲン原子を、ＡはＣＨ
または窒素原子を示す）で表わされる。
、−敏式 （式中、Ｘはハロゲン原子またはニトロ基を、Ｙは水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチ
ル基を、Ｚ、はハロゲン原子またはトリフルオロメチル
基を、Ｚ２は水素原子またはハロゲン原子を、ＡはＣＨ
または窒素原子を示す）で表わされる。
具体的には、例えば次式で示される化合物が例示される
。
。
（化合物ｂ）
ベンゾイルウレア系化合物（Ｉ）は一般に公知化合物で
あり、例えば特開昭５７−１０９７２１号明細書に記載
の方法またはこれに準する方法によって製造される。
あり、例えば特開昭５７−１０９７２１号明細書に記載
の方法またはこれに準する方法によって製造される。
本発明に使用されるアルブミンは抗原性の問題からヒト
由来のアルブミンであることが好ましく、それらは医療
用に精製されたものであれば特に制限はない。その純度
は、電気泳動で分析して８０％以上がアルブミンである
ものが好ましい。ヒト由来アルブミンを得る方法でして
は、エタノール分画法（特公昭４７−２８６９、特公昭
３５−５２９７）、有機酸の存在下で加熱する方法（特
公昭４３−１６０４、特公昭５１−４０１３２１）等が
例示される。特に好ましくはアルブミンを加熱処理（好
ましくは、６０℃、１０時間程度）して肝炎ウィルス等
不活化処理を行なったものが使用される。
由来のアルブミンであることが好ましく、それらは医療
用に精製されたものであれば特に制限はない。その純度
は、電気泳動で分析して８０％以上がアルブミンである
ものが好ましい。ヒト由来アルブミンを得る方法でして
は、エタノール分画法（特公昭４７−２８６９、特公昭
３５−５２９７）、有機酸の存在下で加熱する方法（特
公昭４３−１６０４、特公昭５１−４０１３２１）等が
例示される。特に好ましくはアルブミンを加熱処理（好
ましくは、６０℃、１０時間程度）して肝炎ウィルス等
不活化処理を行なったものが使用される。
本発明複合体の調製方法としては公知の手法に準じて行
えばよい。
えばよい。
例えば、ベンゾイルウレア系化合物を適当な有機溶媒（
例えば、ＤＭＳＯ、エタノールなど）に溶解して０．０
１〜ＩＷ／Ｖ％程度に調整したものと、アルブミンを水
系溶媒に溶解して０．１〜１０Ｗ／Ｖ％程度に調整した
ものを等量程度混和（０〜３０℃、１〜２４時間程度）
することにより行われる。従って、両者の混合比は、ア
ルブミン１モル当たりベンゾイルウレア系化合物１〜１
００モル程度となる。
例えば、ＤＭＳＯ、エタノールなど）に溶解して０．０
１〜ＩＷ／Ｖ％程度に調整したものと、アルブミンを水
系溶媒に溶解して０．１〜１０Ｗ／Ｖ％程度に調整した
ものを等量程度混和（０〜３０℃、１〜２４時間程度）
することにより行われる。従って、両者の混合比は、ア
ルブミン１モル当たりベンゾイルウレア系化合物１〜１
００モル程度となる。
こうして得られる本発明複合体は、アルブミン１分子当
たりベンゾイルウレア系化合物１〜５０分子程度からな
る。また、両者が化学的に結合することは必須ではなく
、むしろ、水素結合、分子間力等の作用により複合体化
している態様の方が好ましい。
たりベンゾイルウレア系化合物１〜５０分子程度からな
る。また、両者が化学的に結合することは必須ではなく
、むしろ、水素結合、分子間力等の作用により複合体化
している態様の方が好ましい。
本発明で得られる複合体の製剤化は、医薬品において広
く公知の方法に準ずればよい。さらに液状製剤を凍結乾
燥することにより乾燥製剤としても提供される。この場
合、各々の薬物あるいはリン脂質に応じて、適宜公知の
安定化剤を用いることはもちろん自由である。また、非
イオン系界面活性剤を添加しておくことは乾燥製剤の可
溶性を高めるのに有用である。かかる乾燥製剤は、生理
的に許容される水溶液、例えば生理食塩溶液によって溶
解または希釈して用いられるのが一般的であるが、製剤
上の常套手段によって錠剤化、カプセル化、腸溶剤化、
懸濁剤化、顆粒化、粉末化、注射剤化、半開化などを行
ってもよい。
く公知の方法に準ずればよい。さらに液状製剤を凍結乾
燥することにより乾燥製剤としても提供される。この場
合、各々の薬物あるいはリン脂質に応じて、適宜公知の
安定化剤を用いることはもちろん自由である。また、非
イオン系界面活性剤を添加しておくことは乾燥製剤の可
溶性を高めるのに有用である。かかる乾燥製剤は、生理
的に許容される水溶液、例えば生理食塩溶液によって溶
解または希釈して用いられるのが一般的であるが、製剤
上の常套手段によって錠剤化、カプセル化、腸溶剤化、
懸濁剤化、顆粒化、粉末化、注射剤化、半開化などを行
ってもよい。
［発明の効果コ
本発明により得られる複合体は、ベンゾイルウレア系化
合物自体に比べて水への溶解度が増し、可溶化に伴い数
倍から数十倍の活性の上昇が見られる。また、毒性も単
独投与に比べて低く抑えられるため、投与量の増加に伴
う効果の上昇が期待される。
合物自体に比べて水への溶解度が増し、可溶化に伴い数
倍から数十倍の活性の上昇が見られる。また、毒性も単
独投与に比べて低く抑えられるため、投与量の増加に伴
う効果の上昇が期待される。
また、注射剤化が可能になり、静脈内投与が可能となっ
て速効性あるいは局所親和性の向上が期待されるうえ、
経口投与時の薬物による腸管部への副作用を抑え、同時
に腸管吸収の増加による効果の上昇が期待される。
て速効性あるいは局所親和性の向上が期待されるうえ、
経口投与時の薬物による腸管部への副作用を抑え、同時
に腸管吸収の増加による効果の上昇が期待される。
かくして提供される本発明からなる複合体は、水難溶性
薬物の従来にない効果的な製剤化が可能なものであり、
医療産業上または臨床上においても新たな発展を可能に
するものである。
薬物の従来にない効果的な製剤化が可能なものであり、
医療産業上または臨床上においても新たな発展を可能に
するものである。
［実施例］
本発明をより詳細に説明するために、実施例および実験
例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。
例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。
実験例１
本発明複合体の急性毒性、投与量および投与方法につい
て検討した。
て検討した。
（急性毒性）
ＣＤＦ、マウス（１０匹）を用いての静脈内投与におい
て本発明複合体５００ｍｇ／ｋｇ投与しても死に到るマ
ウスは１匹もいなかったことから、急性毒性（ＬＤ、。
て本発明複合体５００ｍｇ／ｋｇ投与しても死に到るマ
ウスは１匹もいなかったことから、急性毒性（ＬＤ、。
）は本発明複合体５００ｍｇ／ｋｇ以上であることが確
認された。
認された。
（投与量）
投与量は症状、性別、体重、剤形等によって変わりうる
が、たとえばヒト悪性リンパ腫や肺癌に対して、本発明
の組成物を静脈内投与する場合、ベンゾイルウレア系化
合物（Ｉ）として、通常成人−日当たり５〜１００ｍｇ
／ｋｇ程度を、１週間に１〜３回程度投与される。
が、たとえばヒト悪性リンパ腫や肺癌に対して、本発明
の組成物を静脈内投与する場合、ベンゾイルウレア系化
合物（Ｉ）として、通常成人−日当たり５〜１００ｍｇ
／ｋｇ程度を、１週間に１〜３回程度投与される。
（投与方法）
本発明で得られる複合体は、先に述べたような製剤化の
手段を施すことにより、経口、静脈内、直腸内などの方
法で投与することができる。特に静脈内投与が好ましい
。
手段を施すことにより、経口、静脈内、直腸内などの方
法で投与することができる。特に静脈内投与が好ましい
。
実験例２ （溶解性）
化合物３を用いて、本発明複合体の注射用蒸留水に対す
る溶解性を調べた。結果を第１表に示す。
る溶解性を調べた。結果を第１表に示す。
第１表
実施例１
ベンゾイルウレア系化合物（化合物３）と人血清アルブ
ミンの複合体の調製。
ミンの複合体の調製。
人血清アルブミン１ｇをあらかじめ脱水芒硝で乾燥した
５％氷酢酸−イソオクタン溶液の１００ｍ１でおおい振
盪することなく０℃に６時間以上静置して抽出し、抽出
液を傾斜して除き、イソオクタン抽出の操作を更に２回
繰返す、引き続いて真空乾燥してイソオクタンと氷酢酸
を除去し、乾燥人血清アルブミンを精製水に溶解し、精
製水に対して１℃で３日間透析して後凍結乾燥によって
脂肪酸を含まない人血清アルブミンを得る。これをリン
酸塩緩衝液ｐＨ７，４、イオン強度０．１６に溶かし、
１％溶液にする。この溶液１０ｍｌに化合物３の１４．
７９ｍｇをＤＭＳＯ０，２ｍ１ｌに溶かしたものを加え
て混合する。この混合液を室温で２時間撹拌し、次いで
４℃で６時間以上放置する。このようにして得られた溶
液を１℃で２日間リン酸塩緩衝液ｐＨ７，４、イオン強
度０．１６に対して透析し、遊離の上記化合物３および
ＤＭＳＯを除去し、得られた複合体の溶液を０．５％塩
化ナトリウム−１％グリコース溶液に対し１℃で２日間
透析することにより安定化し得る。かくして得られた溶
液を凍結乾燥して目的の複合体を得る。複合体の構成比
は、アルブミン１分子当たりベンゾイルウレア系化合物
（化合物３）２０分子であった。
５％氷酢酸−イソオクタン溶液の１００ｍ１でおおい振
盪することなく０℃に６時間以上静置して抽出し、抽出
液を傾斜して除き、イソオクタン抽出の操作を更に２回
繰返す、引き続いて真空乾燥してイソオクタンと氷酢酸
を除去し、乾燥人血清アルブミンを精製水に溶解し、精
製水に対して１℃で３日間透析して後凍結乾燥によって
脂肪酸を含まない人血清アルブミンを得る。これをリン
酸塩緩衝液ｐＨ７，４、イオン強度０．１６に溶かし、
１％溶液にする。この溶液１０ｍｌに化合物３の１４．
７９ｍｇをＤＭＳＯ０，２ｍ１ｌに溶かしたものを加え
て混合する。この混合液を室温で２時間撹拌し、次いで
４℃で６時間以上放置する。このようにして得られた溶
液を１℃で２日間リン酸塩緩衝液ｐＨ７，４、イオン強
度０．１６に対して透析し、遊離の上記化合物３および
ＤＭＳＯを除去し、得られた複合体の溶液を０．５％塩
化ナトリウム−１％グリコース溶液に対し１℃で２日間
透析することにより安定化し得る。かくして得られた溶
液を凍結乾燥して目的の複合体を得る。複合体の構成比
は、アルブミン１分子当たりベンゾイルウレア系化合物
（化合物３）２０分子であった。
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子またはニトロ基を、Ｙは水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチ
ル基を、Ｚ＿１はハロゲン原子またはトリフルオロメチ
ル基を、Ｚ＿２は水素原子またはハロゲン原子を、Ａは
ＣＨまたは窒素原子を示す）で表わされるベンゾイルウ
レア系化合物とアルブミンからなるベンゾイルウレア系
化合物・アルブミン複合体。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63226553A JPH0278699A (ja) | 1988-09-12 | 1988-09-12 | ベンゾイルウレア系化合物・アルブミン複合体 |
| US07/400,941 US5116949A (en) | 1988-09-12 | 1989-08-31 | Benzoyl urea compound-albumin complex |
| EP89116659A EP0359148A1 (en) | 1988-09-12 | 1989-09-08 | Benzoyl urea compound-albumin complex |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63226553A JPH0278699A (ja) | 1988-09-12 | 1988-09-12 | ベンゾイルウレア系化合物・アルブミン複合体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0278699A true JPH0278699A (ja) | 1990-03-19 |
Family
ID=16846962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63226553A Pending JPH0278699A (ja) | 1988-09-12 | 1988-09-12 | ベンゾイルウレア系化合物・アルブミン複合体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5116949A (ja) |
| EP (1) | EP0359148A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0278699A (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5776912A (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-07 | Schering Corporation | Lipophilic oligosaccharide antibiotic compositions |
| US7517880B2 (en) | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
| US7329670B1 (en) | 1997-12-22 | 2008-02-12 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas |
| ES2384160T3 (es) | 1999-01-13 | 2012-07-02 | Bayer Healthcare Llc | Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38 |
| US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| EP1140840B1 (en) | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| ME00275B (me) | 1999-01-13 | 2011-02-10 | Bayer Corp | ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE |
| US7371763B2 (en) | 2001-04-20 | 2008-05-13 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
| EP1478358B1 (en) | 2002-02-11 | 2013-07-03 | Bayer HealthCare LLC | Sorafenib tosylate for the treatment of diseases characterized by abnormal angiogenesis |
| US8110587B2 (en) | 2002-02-11 | 2012-02-07 | Bayer Healthcare Llc | Aryl ureas as kinase inhibitors |
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