JPH0380772B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明はペニシラミンを含有する免疫不全症の
治療剤に関する。 従来の技術 ペニシラミンは、非生理学的アミノ酸、つまり
システインのジメチル誘導体である。ペニシラミ
ンは２種の鏡像異性体の形で存在することができ
る。一つの鏡像異性体の形、つまりＤ−ペニシラ
ミンは天然のペニシリンから加水分解によつてま
たは全合成的に製造可能である。 全合成的Ｄ−ペニシラミンは、例えばＤ，Ｌ−
ペニシラミンを光学活性塩基例えばブルシン、ｄ
−プソイドエフエドリン又は１−エフエドリン
〔“ザ・ケミストリー・オブ・ペニシリン（The
Chemistry of Penicilline）”1949、プリンスト
ン大学出版部；英国特許第585413号、米国特許第
2450784号、ベルギー国特許第7385207号参照〕又
は１−ノルエフエドリン（西独国特許第2138122
号参照〕でラセミ分割することによつて製造する
ことができる。 他のSH化合物、他のシステイン誘導体に対す
るＤ−ペニシラミンの利点は、物質代謝における
相対的安定性であつて、これによつてＤ−ペニシ
ラミンの作用が十分に発現される。 Ｄ−ペニシラミンは、1960年頃から種々の疾病
の治療において使用されている、すなわち例えば
進行性慢性多発関節炎、重金属中毒、慢性侵襲的
肺炎、肝硬変、チスチン尿、チスチン石、強皮
症、ウイルソン病、ヴアルデンシユトレーム
（Waldenstro¨m）病、精神分裂性不全症、動脈硬
化性疾患、紅斑性狼瘡及び種々の由来の線維症の
場合に使用されている。 Ｄ−ペニシラミンの従来の長い適用時間の場合
には、同ペニシラミンの毒性および薬剤運動は周
知なので、高用量治療の場合にもこれに伴う副作
用及び非適合現象はコントロールすることができ
る。 ところで、Ｄ−およびＬ−ペニシラミンがＤ，
Ｌ−ラセミ体と同様に、免疫不全症侯群の特徴を
有する疾病の治療用にも使用されうることごとが
判明した。腫瘍および感染の進行を経て死に至る
進行性の重度免疫不全を伴なう疾病が後天性免疫
不全症侯群（Acquired Immune Deficiency
Syndrome＝AIDS）である。この疾病は1981年
に初めて知られたが、その後ウイルスにより発生
することが証明された。免疫不全症侯群の病因の
探究で免疫調節および免疫防禦の障害が見出され
た。T₄〔ヘルパー細胞（Helferzelle）〕／T₈〔サ
ツプレツサー細胞（Suppressorzelle）〕の比が阻
害される。1983年にはリムフアデノパテイー
（Lymphadenopathie）ウイルス（LAV−１）が
単離され、1984年にはヒトＴ細胞−ロイケミア
（leukemia）ウイルス、HTLV−ウイルス、レ
トロウイルス（Retroviren）群のウイルスが単
離されかつAlDSの原因として証明された。LAV
−ウイルスおよびHTLV−ウイルスは２つ
の異なる研究者群によつて発見されたが、実際に
は同一であると認められる。AIDSウイルスの目
標細胞は免疫系細胞である。このウイルスの感染
は、最終的な症状が出現するまで数ケ月乃至数年
不顕性である。同症状は先づ非特異的に出現する
が、これらの症状が結合して、長く継続すると、
しばしば生じるリンパ節症と相俟つて感染を明ら
かに示すものとなりうる。更に経過すると、細胞
免疫防禦の重い機能障害を惹起する可能性があ
る。その結果として適時の病原体の感染が起こり
かつ／または腫瘍、例えばカポシ（Kaposi）肉
腫および非ホジキン（Hodgkin）リンパ腫が発
生する。適時の病原体、寄生物の感染および／ま
たは腫瘍の発生がAIDSの発病の経過と終末を決
定する。この段階の患者は36ケ月以内にこれらの
合併症で80％以上が死亡する。 次の人々はAIDSに羅患する大きな危険を有す
る：しばしば代わる情交相手を有する男性同性愛
者、静脈内投与される嗜癖剤（Suchtmittel）の
依存者（フイクサー）、感染者及び罹患者の異性
情交相手、ハイチ、カリブまたは赤道アフリカ
（例えばザイール）からの移住者又は旅行者、凝
固因子（例えば因子）を保持している血友病患
者、AIDS感染母親の新生児、AIDSウイルス含
有血液の受血者。 ところで試験管内で、ペニシラミンがウイルス
の増殖を顕著に阻害し、さらに通常の細胞成長に
対する毒性も示さないことが発見された。この阻
害は、Ｄ−およびＬ−ペニシラミンならびにＤ，
Ｌ−ラセミ体に関して明らかになる。20μｇ／ml
の濃度の場合には、細胞培地でのHTLV−ウ
イルス（LAV−ウイルス）の増殖は、Ｌ−ペ
ニシラミンの場合には約95％、Ｄ−ペニシラミン
の場合には約80％阻害される。40μｇ／mlの濃度
の場合には、Ｌ−ペニシラミンおよびＤ−ペニシ
ラミンの阻害効果は試験管内でほぼ100％である。 Ｌ−ペニシラミンおよびＤ，Ｌ−ラセミ体が高
い毒性を有しているので、人間に対して適用する
場合にはＤ−鏡象異性体が適当であることは公知
である。もちろんこの薬剤を用いて臨床的な
AIDS症侯を有する患者のみが治療されうるわけ
ではない。また、すでに感染され、血液中に適当
な抗体が検出された患者も、すでに病型を示すこ
となく、同様に治療されうる。 ペニシラミンまたはこのものと他の製剤的有効
物質との混合物および場合により他の製剤的担持
剤を含有する薬剤は、腸内、非経口的、経口的、
局所的、舌経由的にまたスプレーの形で適用する
ことができる。 投与は、例えば錠剤、カプセル、丸薬、糖衣
丸、坐薬、軟膏、ゼリー、散薬、液体、またはエ
ーロゾルの形で行つてよい。液体としては例え
ば、油性または水性溶液または懸濁液、エマルジ
ヨン、注射可能の水性または油性溶液または懸濁
液が適当である。 特に例えば次の剤形が適当である： ａ 経口剤形：顆粒、錠剤、糖衣丸、カプセル等
および溶液、エマルジヨン、懸濁液等。この場
合にはＤ−ペニシラミンの用量は、例えば１回
量につき125mg、250mg、300mgまたは500mgであ
る。 ｂ 非経口剤形：例えば１回量につき50〜2000mg
の作用物質用量の、例えば静脈内または筋肉内
注射用。この場合には、例えばＤ−ペニシラミ
ンヒドロクロリドおよび／またはＤ−ペニシラ
ミンパラトルオールスルホネートの形で存在し
ていてもよい。 ｃ 直腸および膣適用用剤形。例えば１回量につ
き50〜1000mgの用量。 薬剤の製造は、公知常用の製剤的担持剤および
希釈剤、およびその他の常用助剤の使用下で行う
ことができる。このような担持剤および助剤は、
例えばウルマンス・エンチクロペデイー・デル・
テヒニツシエン・ヒエミー（Ullmanns
Encyklopadie der Technischen Chemie）、第
４巻（1953）、１〜39頁；ジヤーナル・オブ・フ
アールマシユーテイカル・サイエンシス
（Journal of Pharmaceutical Sciences）、第52
巻（1963）、918頁以下；H.V.シチエツチ−リン
デンヴアルト（Czetsch−Lindenwald）、ヒルフ
スシユトツフエ・フユール・フアルマツイー・ウ
ント・アングレンツエンデ・ゲビーテ
（Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie und angrenzende
Gebiete）；H.P.フイードラー（Fiedler）：レクシ
コーン・デル・ヒルフスシユトツフエ・フユー
ル・フアルマツイー，コスメーテク・ウント・ア
ングレンツエンデ・ゲビーテ（Lexikon der
Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie，Kosmetik und
angrenzende Gebiete）、エジチオ・カントール
（Editio Cantor）K.G.、アウレンドルフ
（Aulendorf）i.Wu¨rtt.，1971およびPharm.Ind.，
第２号（1961）、72頁以下に記載されている。 担持剤および助剤の例は、ゼラチン、粗糖、ペ
クチン、殿粉、メチル繊維素、滑石、石松子、珪
酸、乳糖、セルロース誘導体、ステアリン酸塩、
乳化剤、植物油、水、製剤的認容性１価又は多価
アルコールおよびポリグリコールならびにポリエ
チレングリコールおよびその誘導体、ジメチルス
ルホキシド、脂肪族飽和または不飽脂肪酸と、１
価または多価アルコールすなわちグリコール、グ
リセリン、ジエチレングリコール、ペンタエリト
リツト、ソルビツト、マンニツト等（これらは場
合によつてはエーテル化していてもよい）とのエ
ステル、ベンジルベンゾエート、ジオクソラン、
グリセリンホルマール、グリコールフルオール、
ジメチルアセトアミド、ラクタミド、ラクテー
ト、エチルカルボネート等。 溶液を製造する場合、所望のＤ−ペニシラミン
の濃度を得るためには有機溶剤を単独でまたは水
と混合して使用する必要がある。生理学的認容性
有機溶剤としては、例えば１価または多価アルコ
ール、すなわちエタノール、イソプロパノール、
ブタノール、エチレングリコール、プロピレング
リコール、グリセリン、ジグリセリン、トリグリ
セリン、ポリグリセリン（グリセリン単位４〜12
個から成る）、ポリグリコールすなわちポリエチ
レングリコール、ポリプロピレングリコール、こ
れらのグリコールと低級脂肪族アルコールとのエ
ーテルおよびこれらのグリコールと低級脂肪族カ
ルボン酸とのエステル、脂肪族カルボン酸アミド
（Ｃ原子１〜10個）、Ｎ−アルキル置換カルボン酸
アミド、すなわちジメチルホルムアミドまたはジ
メチルアセトアミド等を使用することができる。 さらに防腐剤、安定剤、緩衝剤、矯味料、酸化
防止剤および錯形成物〔例えばエチレンジアミノ
テトラ酢酸：U.オルトフ（Olthoff）およびR.ヒ
ユツテンラウフ（Hu¨ttenrauch）、ジ．フアルマ
ツイー（Die Pharmazie）26／４、217頁
（1971）参照〕等を加えることもできる。場合に
よつてはＤ−ペニシラミンの安定化のために、生
理学的認容性酸または緩衝剤を用いて約4.0〜4.5
のPH範囲に調節することもできる。 酸化防止剤としては、例えばピロ亜硫酸ナトリ
ウムが適当であり、防腐剤としては例えばソルビ
ン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル等が適当
である。カルボニル化合物の添加は一般に有利で
はない。 本発明による化合物の薬理学的およびガーレン
式処理は、常用の標準方法〔例えばハーゲルス・
ハンドブーフ・デル・フアルマツオイテイツシエ
ン・プラクシス（Hagers Handbuch der
Pharmazeutischen Praxis）、第４版、第巻、
Ａ部：アルツナイフオルメン（Arzneiformen）〕
により行われる。 特にＤ−ペニシラミンに対して不活性の他の薬
剤作用物質、就中鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、消炎
剤、鎮痙剤、老人病剤、肝治療剤、ビタミン、微
量元素およびステロイドの添加も可能であり、な
いしは有利である。 添加物質は好ましくは固有の光学活性を有しな
いことが望まれる、それというのもこれによつて
Ｄ−ペニシラミンの旋光度の調節が容易になるか
らである。 製剤的調合剤は一般にＤ−ペニシラミン0.5〜
100重量％を含有する。 例えば活性物質〔市販製剤トロロボール
（Trolovol）、Bayer／Degussa Pharma
Gruppe〕125〜500mg、好ましくは300mgを含有す
る錠剤１〜６個、好ましくは２〜４個を１日４回
推奨することができる。用量決定は治療当初には
徐々に行い、約２週間後には医学的要求に応じて
高めるのが望ましい。静脈内注射の場合には、１
日１〜２回物質1000mgを含有する容量10mlのアン
プルの投与が推奨される。諸研究から、Ｄ−ペニ
シラミンが血漿蛋白質（主としてアルブミン）に
結合されることは公知である。遊離の、つまり蛋
白質結合Ｄ−ペニシラミンの濃度は、用量の増大
とともに明らかに増大するので、治療上の実施の
ためには、低くなり過ぎない用量が要求される。
該薬剤は経口投与後に２〜３時間以内にほぼ60％
吸収される。該薬剤は他のアミノ酸と同様に全身
に比較的迅速に分配され、排泄されない部分は75
乃至90時間の半減期を有する。排泄は主として腎
臓により、大部分は二亜硫酸塩として、10％は不
変の形で行われる。 マウスに対するＤ−ペニシラミンの急性毒性
〔LD50mg／Kgによつて表わす；ミラー（Miller）
およびテインター（Tainter）の方法：Proc.Soc.
Exper.Biol.a.Med57（1944）、261頁〕は、例え
ば経口投与の場合には7000〜10500mg／Kgである。 またＤ−ペニシラミン塩基の代りに、常法で得
られる塩も使用することができる。この塩の酸成
分としては薬理学的に使用可能の常用の酸、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸、コハク
酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、パラトルオー
ルスルホン酸等が挙げられる。 特に例えば次の酸の陰イオンが適当である：
HBr、HCl、HJ、HNO₃、H₂SO₄（SO^- ₄ ^-）、
H₃PO₄（HPO^- ₃ ^-）；シヨウノウスルホン酸、脂肪
族または芳香族スルホン酸、例えばC₁〜C₆のア
ルキルスルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エ
タン−、プロパン−またはヘキサンスルホン酸）、
場合によりメチル基１個または２個によつて置換
されているベンゾール−またはナフタリンスルホ
ン酸（トルオールスルホン酸、特にｏ−またはｐ
−トルオールスルホン酸）；場合によりハロゲン
原子（特にCl、Ｆ）１個、２個又は３個によつて
置換されている脂肪族C₂〜C₄モノカルボン酸
（例えば酢酸、プロピオン酸、クロル酢酸、ジク
ロル酢酸、トリフルオル酢酸、トリクロル酢
酸）；場合により２重結合を有する脂肪族C₂〜C₁₁
ジカルボン酸（例えばシユウ酸、マロン酸、２位
でC₁〜C₄アルキル基１または２個によつて置換
されたマロン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク
酸）；炭素原子２〜６個、特に２〜３個を有する
脂肪族モノヒドロキシ−およびジヒドロロキシ−
モノカルボン酸、好ましくはα−モノヒドロキシ
カルボン酸、乳酸、グリセリン酸またはグリコー
ル酸；炭素原子３〜８個、特に３〜６個を有する
脂肪族モノヒドロキシ−およびジヒドロキシ−ジ
−およびトリカルボン酸、例えばタルトロン酸、
リンゴ酸、酒石酸、中位のＣ原子でヒドロキシ基
および場合によりC₁〜C₄アルキル基によつて置
換されたマロン酸、イソクエン酸またはクエン
酸；場合により（特に４位で）カルボキシ基によ
つて置換されたフタル酸；グルコン酸；グルクロ
ン酸；１，１−シクロブタンジカルボン酸；オル
ガノ燐酸すなわちアルドース−またはケトース燐
酸（例えば相当のモノおよび燐酸）、例えばアル
ドース−６−燐酸、すなわちＤ−またはＬ−グル
コース−６−燐酸、α−Ｄ−グルコース−１−燐
酸、Ｄ−フルクトース−６−燐酸、Ｄ−ガラクト
ース−６−燐酸、Ｄ−リボース−５−燐酸、Ｄ−
フルクトース−１，６−二燐酸；グリセリン−燐
酸（この場合には燐酸基が末端位のグリセリン酸
素原子の１個または中間位のグリセリン酸素原子
に結合されている）、例えばα−Ｄ，Ｌ−グリセ
リン燐酸、β−グリセリン燐酸；Ｎ−ホスホノ−
アセチル−アスパラギン酸（例えばＬ−アスパラ
ギン酸）。 Ｄ−ペニシラミン治療の開始前に血液像−およ
び尿検査が推奨される。治療中には、周知のよう
に相当の医学的対照試験を行わねばならない。治
療効果は、臨床的症侯の改善の他に、特に免疫学
的パラメータ（T₄ヘルパー細胞／T₈サツプレツ
サー細胞の比）の把握につて認識することができ
る。 全身的Ｄ−ペニシラミンを含有する製剤的調合
剤は、英国特許第1424432号明細書に記載されて
いる。 実験の実施： H9細胞〔米国メリーランド州ベテスダ
（Bethesda）在国立癌研究所（National Cancer
Institute）から得た白血病患者のＴ細胞系〕の
HTLV−ウイルスの感染：H9細胞を37℃でポ
リブレン（Polybrene）（2μｇ／ml）で30分処理
し、次にポリブレンを洗浄し、同細胞にH9細胞
４×10⁵当り２×10⁸個のHTLV−ウイルス粒子
を感染させる。感染前に該ウイルス37℃で種々の
濃度の物質と共に45分間恒温保持する。対照のた
めには、同ウイルスを同じ実験条件下で、但し物
質を添加することなく恒温保持する。細胞培地を
感染後４日で次のように分析する： 免疫螢光分析： H9細胞におけるHTLV−ウイルスの増殖に
対するＤ−およびＬ−ペニシラミンの効果は、
HTLV−から単離された蛋白質p15およびp24
（分子量はそれぞれ15000、24000）の測定によつ
て特定される。免疫螢光分析はメタノール：アセ
トン（１：１）中で、細胞について行い、この際
HTLV−p15およびp14に対するモノクロン
（monoklonal）抗体（米国国立癌研究所）を取
る。ペニシラミンで処理した感染細胞またはペニ
シラミンなしに処理した感染細胞をトキソプラズ
マ用スライドガラス上に固着させる。室温でメタ
ノール−アセトン（１：１）で30分処理した後同
スライドガラスを−20℃の密閉プラスチツク容器
に使用するまで保管する。細胞増殖のためにモノ
クロン抗体を加え、湿潤室で室温で１時間恒温保
持しかつ0.25％トリトンＸ−100を含有するPBS
緩衝液を用いて洗浄する。該細胞を次に、フルオ
レツセイン（FITC）の結合されたゴート−アン
チマウス（goat−antimouse）JgG（Capell
Labs.）に対して暴露しかつ0.25％トリトンＸ−
100を含有するPBS緩衝液で１晩中洗浄する。ス
ライドガラスに50％グリセロールを施し、細胞の
螢光をツアス（Zeiss）螢光顕微鏡で観察する。 H9細胞におけるHTLV−の増殖に対するＤ
−およびＬ−ペニシラミンの効果は、物質濃度の
関係によつて決まり、この際ウイルス蛋白質p15
（第１図）およびp24（第２図）の形成は、モノク
ロン抗体を用いる免疫螢光分析で測定される。 第１図は、Ｌ−ペニシラミン（黒点）およびＤ
−ペニシラミン（白点）によるp15−ウイルス蛋
白質の形成阻害が濃度に依存することを示す。低
濃度の場合にはＬ−ペニシラミンはＤ−ペニシラ
ミンよりも効果的である。98.5％〜99.4％の不活
性化を達成するためには、両異性体に関して40μ
ｇ／mlの物質濃度が必要である。 第２図は、ウイルス蛋白質p24に対するモノク
ロン抗体を用いる免疫螢光分析によつて得た、Ｄ
−およびＬ−ペニシラミンによるHTLV−の
不活性化を示す。両物質はウイルスp15と同様に
してp24の形成を阻害する。ウイルス増殖の十分
な不活性化を達成するためには、両異性体は40μ
ｇ／mlの濃度が必要である。 HTLV−ウイルスの増殖に対する効果の選
択性を示すためには、H9細胞の増殖に対するＤ
−およびＬ−ペニシラミンの効果を検べればよ
い。感染細胞および未感染細胞に対する両物質の
効果を表１に示す。

【表】 定する。
Ｄ−ペニシラミンは、100μｇ／mlを越える濃
度から初めて未感染細胞の増殖を阻害する。
500μｇ／mlの濃度の場合には、Ｄ−ペニシラミ
ンは32％（1.24−0.84＝0.4、0.4／1.24×100％＝3.2 ％）の細胞成長の不活性化を示し、Ｌ−ペニシラ
ミンは同一濃度でほぼ24％（1.24−0.94＝0.3、
0.3／1.24×100％＝24％）の細胞増殖の不活性化を示 す。500μｇ／mlを越える物質濃度は未感染細胞
増殖を著しく阻害する。 感染細胞の増殖に対するＤ−およびＬ−ペニシ
ラミンの効果は、表１については次のことを示
す： HTLV−ウイルス感染４日後に、H9細胞の
数は1.24×10⁶から0.18×10⁶に減少する。Ｄ−お
よびＬ−ペニシラミンの存在では濃度の増大する
につれて細胞密度の著しい増大が起こる。これ
は、両物質がＴ細胞に対する保護効果を有するこ
とを意味する。 一般にペニシラミン量は患者の血液中にあるこ
とが要求される：10〜400μｇ／ml（血液）、好ま
しくは30〜300ないしは40〜200μｇ／ml、特に40
〜100ないしは40〜50μｇ／ml。ヒトの場合この
血清濃度を得るためには、経口適用ならば次の用
量が推奨される： 大人の場合、１日当り0.5〜３ｇ、特に0.9〜2.1
ｇ、好ましい1.5〜２ｇのＤ−ペニシラミン。こ
の際約１週間の期間に亘つてのみ１日当り３ｇの
用量、12ケ月の期間の間は１日当り２ｇの用量を
投与してもよい。大人での静脈内適用の場合に
は、１日当り１〜２ｇの作用物質用量が推奨さ
れ、Ｄ−ペニシラミン0.5〜1.5ｇ、好ましくは１
ｇの用量が適当な溶液で投与される。前記用量は
小児の患者の場合には適宜減少させることができ
る。また投与は個々には１日当りもつと小用量で
行つてもよく、例えば経口投与の場合には１日１
〜６回、好ましくは１日２〜４回Ｄ−ペニシラミ
ン250mg〜500mgが投与される。比較的長い期間に
亘るＤ−ペニシラミン約４ｇの過剰用量は避ける
べきである。 本明細書中のすべての量の数値はペニシラミン
塩基に関するものである。ペニシラミン塩を使用
する場合には、当該量はその都度相応に増大させ
なければならない。 実施例 例 １ 錠剤 Ｄ−ペニシラミン300ｇを、エチレンジアミン
テトラ酢酸−ジナトリウム塩0.25ｇ、とうもろこ
し澱粉30ｇおよび篩分けた高分散性珪酸5.25ｇを
適当なミキサーで混合し、ルビスコール
（Luviskol）VA64 12ｇ、イソプロパノール102
ｇおよび鉱物除去水６ｇから成る溶液120ｇと共
にに湿式顆粒化する。次に湿潤物質を適当な造粒
機中を通過させて乾燥する。篩分けた乾燥顆粒
に、次に とうもろこし殿粉 90ｇ セルロース 50ｇ 高分散性珪酸 10ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.5ｇ から成る外部相を加えて、均質に混合する。次に
この混合物を成形して重量500mgの錠剤にする。 例 ２ 被覆錠剤 例１により製造した錠剤を、水分および空気酸
素の作用に対する保護およびＤ−ペニシラミンの
不愉快な味および臭気を隠すために胃溶解性保護
膜で被覆する。この保護膜は糖衣製造がままたは
適当な流動床装置で該錠剤上に施すことができ
る。 錠剤500ｇ＝1000個上に次のような組成の懸濁
液87.5mlを施す： ％Ｗ／Ｗ エチルセルロース＊） ２％ ヒドロキシプロピルセルロース＊） １％ ポリエチレングリコール５／6000 2.5％ グリセリン 0.5％ ２酸化チタン 3.5％ タルク 1.5％ イソプロパノール 44.5％ １，１，１−トリクロルエタン 44.5％ 100.0％ ＊） 皮膜形成物質としては種々のエチル−およ
びヒドロキシプロピルセルロースが適当であ
り、このようなセルロースは例えばエトセル
（Ethocel）およびクルセル（Klucel）の商
品名でドウ（Dow）、ハークユルス
（Hercules）およびシンタナ（Synthana）社
によつて入手することができる。 例 ３ Ｄ−ペニシラミン（Hcl）を含有するゼラチン
結込カプセルの製造 Ｄ−ペニシラミン（HCl） 185ｇ 高分散性珪酸 ３ｇ トリ−カルシウム燐酸塩 ９ｇ を混合しかつヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス５％、エタノール75％Ｗ／Ｖおよび鉱物除去水
20％から成る溶液60ｇと一緒に公知法で顆粒化す
る。乾燥顆粒を単一量200mgでゼラチン詰込カプ
セル中に充填する。１カプセルはＤ−ペニシラミ
ン（HCl）185mgを含有する。 例 ４ Ｄ−ペニシラミンの乾燥アンプルの製造 Ｄ−ペニシラミン・Hcl123ｇ（Ｄ−ペニシラ
ミン100ｇに相当）を、水浴上での弱い加熱下に
蒸留水と共に溶解させて全溶積500mgにする。こ
の溶液を減菌フイルタ中を通過させ、５mlの分量
で差込アンプルに詰める。水性アンプル内容物を
一般に公知の方法、例えば回転凍結法により凍結
し、次いて凍結乾燥する。凍結乾燥終了後に差込
アンプルを無菌手段下にゴム栓およびアルミニウ
ムキヤツププで閉じる。 乾燥アンプルからすぐ注射できる溶液を調製す
るためには、凍結乾燥物を無菌溶剤10ml中に溶か
す。前記溶剤は、トリス−（ヒドロキシメチル）−
アミノメタン〔トロメタモール（Trometamol）〕
または他の適当な有機塩基の水性溶液から成り、
この際塩基は、すぐ注射できる溶液がPH値4.0〜
4.5を有するような量で使用しなければならない。 乾燥アンプル１個はＤ−ペニシラミン．
HCl1.23ｇ（Ｄ−ペニシラミン1.0ｇに相当する）
を含有する。 例 ５ Ｄ−ペニシラミン坐薬の製造 Ｄ−ペニシラミン300ｇを、溶融した坐薬物質
（例えば硬質脂肪DAB7）1700ｇ中に混入し、公
知法で坐薬2.0ｇ用型で注型する。 坐薬１個はＤ−ペニシラミン300ｇを含有する。 例 ６ Ｄ−ペニシラミン軟膏の製造 Ｄ−ペニシラミン50ｇを鉱物除去水660ｇ中に
溶かす。この溶液を連続的撹拌下に、エムルザン
（Emulsan）MD¹）125ｇ、ラネツテ（Lanette）
E²）14ｇおよびセチオール（Cetiol）V³）15ｇ
から成る溶融液中に導入する。撹拌を、作用物質
が均質に分配されている軟膏の生じるまで続け
る。軟膏100ｇ中には、Ｄ−フエニシラミン５ｇ
が純粋に溶解している。 １） パルミチン酸およびステアリン酸のモノお
よびジグリセリドの混合物 ２） ナトリウムセチルステアリルスルフエート ３） オレイン酸デシルエステル 例 ７ 吸入溶液の製造 Ｄ−ペニシラミン100ｇを、予め窒素ガス下に
エチレンジアミンテトラ酢酸−二ナトリウム塩
0.5ｇおよびピロ亜硫酸ナトリリウム0.5ｇがその
中に溶解された蒸留水と共に、水溶上の弱い加熱
下に溶かす。この溶液を減菌フイルター中を通過
させ、窒素ガス下に50mlの瓶に詰める。 吸入溶液１mlはＤ−ペニシラミン50mgを含有す
る。 例 ８ Ｄ−ペニシラミンおよびサリチルアミドを含む
ゼラチン差込カプセルの製造 Ｄ−ペニシラミン．HCl 185ｇ マンニツト 7.5ｇ サリチルアミド 500ｇ を混合し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
５％、エタノール75％Ｗ／Ｖおよび鉱物除去水20
％から成る溶液150ｇと一緒に公知法で顆粒化す
る。乾燥顆粒を700mgの単一量でゼラチン差込カ
プセルに詰める。カプセル１個はＤ−ペニシラミ
ン，HCl185mgおよびサルチルアミミド500mgを含
有する。

【図面の簡単な説明】

第１図はＤ−（白点）およびＬ−ペニシラミン
（黒点）濃度とHTLV−の不活性化p15−ウイ
ルス蛋白質の形成阻害）との関係を示すグラス、
第２図はＤ−およびＬ−ペニシラミン濃度と
HTLV−の不活性化（p24−ウイルス蛋白質の
形成阻害）との関係を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ペニシラミンを含有することを特徴とする後
   天的免疫不全症の治療剤。 ２ Ｄ−ペニシラミンを含有する特許請求の範囲
   第１項記載の治療剤。